К механизму антиаритмического действия фабомотизола дигидрохлорида при алкогольной кардиомиопатии

Известно, что основной причиной летальности от хронического алкоголизма является алкогольная кардиомиопатия (АКМП). Для АКМП крайне высок риск развития злокачественных нарушений сердечного ритма, исходом которых приблизительно у 40 % такого рода больных является внезапная сердечная смерть. Материалы и методы. Эксперименты проводили на разработанной нами трансляционной модели АКМП, которая формируется у крыс к концу 24-й недели принудительного приёма 10 % раствора этанола. Для изучения механизмов, лежащих в основе антиаритмического действия фабомотизола дигидрохлорида, использовали комплекс морфогистологических, электрофизиологических и молекулярных исследований. Результаты. Показано, что на фоне систематической терапии фабомотизола дигидрохлоридом (15 мг/кг, в/б) ежедневно в течение 28 дней, начатой по окончании 24-й недели алкоголизации, по сравнению с алкоголизированным контролем значимо уменьшается жировая дистрофия миокарда и восстанавливается порог электрической фибрилляции желудочков сердца. Согласно результатам молекулярных исследований, фабомотизола дигидрохлорид значимо подавляет выявленную у контрольных алкоголизированных животных аномальную экспрессию мРНК генов ключевых рецепторов и белков, ответственных за поддержание в кардиомиоцитах гомеостаза ионов Са⁺⁺ и регуляцию их ритмической активности: регуляторных белков Ерас1 (p=0,021), Ерас2 (р = 0,018), СаМ (р = 0,00001), а также RyR2 (р = 0,031), IP3R2 (р = 0,006) рецепторов. Заключение. Полученные результаты позволяют высказать предположение о том, что антиаритмическое действие фабомотизола дигидрохлорида в условиях АКМП связано с его способностью подавлять аномальную активность регуляторных белков Ерас2 и RyR2, IP3R2 рецепторов.

1. Guzzo-Merello G, Cobo-Marcos M, Gallego-Delgado M, GarciaPavia P. Alcoholic cardiomyopathy. World J. Cardiol. 2014;6(8):771–781. DOI: 10.4330/wjc.v6.i8.771.

2. Семенова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000–2008 гг., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010;14(2):34–37. [Semenova VG, Antonova OI, Evdokushkina GN, Gavrilova NS. Losses of the population of Russia in 2000–2008 caused by alcohol: scales, structure, and tendencies. Social aspects of population health. 2010;14(2):34–37. (In Russ).].

3. Fang W, Luo R, Tang Y, Hua W et al. The Prognostic factors of alcoholic cardiomyopathy: A single-center cohort study. Medicine (Baltimore). 2018;97(31): e11744. DOI: 10.1097/MD.0000000000011744.

4. Sulaiman S, Yousef N, Benjamin MM, Sundararajan S et al. Burden of arrhythmia and electrophysiologic procedures in alcoholic cardiomyopathy hospitalizations. Int J Cardiol. 2020;304:61–68. DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.01.068.

5. Guzzo-Merello G, Dominguez F, González-López E, Cobo-Marcos M et al. Malignant ventricular arrhythmias in alcoholic cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2015;199:99–105. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.07.029.

6. Iacovoni A, De Maria R, Gavazzi A. Alcoholic cardiomyopathy. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2010;11(12):884–892. DOI: 10.2459/JCM.0b013e32833833a3.

7. Пермяков А.В., Пирогов А.С., Якимов И.А. Алкогольная кардиомиопатия по данным ГУЗ «БСМЭ» МЗ УР (г. Ижевска) за 3 года (2000-2002 гг.). Проблемы экспертизы в медицине. 2003;3(2):11–13. [Permyakova AV, Pirogov AC, Yakimov IA. Alcoholic cardiomyopathy on the data of Izhevskforensic-legal department for 3 years (2000–2003). Problems of expertise in medicine. 2003;3(2):11–13. (In Russ).].

8. Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В., Велеславова О.Е. и др. Внезапная сердечная смерть молодых людей. Вестник аритмологии. 2012;68:34–44. [Gordeeva MV, Mitrofanova LB, Pakhomov AV, Veleslavova OE et al. Sudden cardiac death adolescents and young adult. Vestnik aritmologii. 2012;68:34–44. (In Russ).].

9. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н. и др. К возможности использования афобазола для лечения алкогольной кардиомиопатии и профилактики сопутствующих ей осложнений. Молекулярная медицина. 2015;(4):35–42. [Kryzhanovskii SA, Tsorin IB, Kolik LG, Stolyaruk VN et al. About possibility of the use of afobazol for treatment of alcoholic cardiomyopathy and prevention of its concomitant complications. Molekulyarnaya meditsina. 2015;(4):35–42. (In Russ).]

10. Середенин С.Б., Цорин И.Б., Вититнова М.Б., Столярук В.Н., Чичканов Г.Г., Крыжановский С.А. К механизму противоишемического действия препарата «Афобазол». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;155(6):723–727. [Seredenin SB, Tsorin IB, Vititnova MB, Stolyaruk VN, Chichkanov GG, Kryzhanovskii SA. On the mechanism of anti-ischemic effects of afobazole. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013;155(6):723–727. (In Russ).]

11. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009;72(1):3-11. [Seredenin SB, Voronin MV. Neuroreceptor mechanisms involved in the action of afobazole. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(1):3–11. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0869-2092-2009-72-1-3-11

12. Le Heuzey JY, Copie X, Henry P, Halimi F et al. Mechanisms of atrial fibrillation: recent advances. Arch Mal Coeur Vaiss. 1994;87(Spec №3):41–45.

13. Haverkamp W, Rolf S, Osterziel KJ, Dietz R, Peters S. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Herz. 2005;30(6):565–570. DOI: 10.1007/s00059-005-2733-2.

14. Yang Z, Bowles NE, Scherer SE, Taylor MD et al. Desmosomal dysfunction due to mutations in desmoplakin causes arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circ Res. 2006;99(6):646–655. DOI: 10.1161/01.RES.0000241482.19382.c6.

15. Calore M, Lorenzon A, De Bortoli M, Poloni G, Rampazzo A. Arrhythmogenic cardiomyopathy: a disease of intercalated discs. Cell Tissue Res. 2015;360(3):491–500. DOI: 10.1007/s00441-014-2015-5.

16. Hohendanner F, McCulloch AD, Blatter LA, Michailova AP. Calcium and IP3 dynamics in cardiac myocytes: Experimental and computational perspectives and approaches. Front Pharmacol. 2014;5:35. DOI: 10.3389/fphar.2014.00035.

17. Oestreich EA, Wang H, Malik S et al. Epac-mediated activation of phospholipase C(epsilon) plays a critical role in beta-adrenergic receptordependent enhancement of Ca2+ mobilization in cardiac myocytes. J Biol Chem. 2007;282(8):5488–5495. DOI: 10.1074/jbc.M608495200.

18. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н. и др. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии. Молекулярная медицина. 2015;(3):40–47. [Kryzhanovskii SA, Tsorin IB, Kolik LG, Stolyaruk VN et al. Translation model of alcoholic cardiomyopathy. Molekulyarnaya meditsina. 2015;(3):40–47. (In Russ).].

19. Ulucan C, Wang X, Baljinnyam E et al. Developmental changes in gene expression of Epac and its upregulation in myocardial hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293(3):H1662–1672. DOI: 10.1152/ajpheart.00159.2007.

20. Métrich M, Lucas A, Gastineau M et al. Epac mediates beta-adrenergic receptor-induced cardiomyocyte hypertrophy. Circ Res. 2008;102(8):959–965. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.164947.

21. Nikolaienko R, Bovo E, Zima AV. Redox dependent modifications of ryanodine receptor: Basic mechanisms and implications in heart diseases. Front Physiol. 2018;9:1775. DOI: 10.3389/fphys.2018.01775.

22. Harzheim D, Movassagh M, Foo RS et al. Increased InsP3Rs in the junctional sarcoplasmic reticulum augment Ca2+ transients and arrhythmias associated with cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(27):11406–11411. DOI: 10.1073/pnas.0905485106.

23. Hothi SS, Gurung IS, Heathcote JC et al. Epac activation, altered calcium homeostasis and ventricular arrhythmogenesis in the murine heart. Pflugers Arch. 2008;457(2):253–270. DOI: 10.1007/s00424-008-0508-3.

24. Mammucari C, Patron M, Granatiero V, Rizzuto R. Molecules and roles of mitochondrial calcium signaling. Biofactors. 2011;37(3):219–227. DOI: 10.1002/biof.160.

25. Tagashira H, Bhuiyan MS, Fukunaga K. Diverse regulation of IP3 and ryanodine receptors by pentazocine through σ1-receptor in cardiomyocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305(8):H1201–212. DOI: 10.1152/ajpheart.00300.2013.