Оценка противоопухолевой активности 2-[3-(2-хлорэтил)- 3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) у мышей C57BL/6 с трансплантированной интракраниально меланомой B16

Актуальность. Арсенал средств противоопухолевой терапии метастазов меланомы в головной мозг ограничен. Актуальным остаётся поиск и изучение новых средств, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать терапевтический эффект в отношении интракраниальных опухолевых очагов. Цель. Оценить противоопухолевую активность отечественного производного нитрозоалкилмочевин хлонизола у мышей с трансплантированной интракраниально сингенной меланомой B16. Методы. Эксперимент был проведён на 18 инбредных мышах самках линии C57BL/6. После интракраниальной трансплантации опухоли, выполненной по модифицированной методике, животные были рандомизированы в две группы: I. Контроль (n = 10) – животным однократно внутрибрюшинно вводили 0,9 % раствор натрия хлорида в объёме 10 мл/кг; II. Хлонизол (n = 8) – животным однократно внутрибрюшинно вводили тестируемое соединение в дозе 15 мг/кг в 0,9 % раствора натрия хлорида. Введение 0,9 % раствора натрия хлорида и хлонизола выполняли через 24 часа после трансплантации опухоли. Конечной точкой исследования была оценка общей выживаемости (ОВ) животных. Результаты. По сравнению с контрольной группой введение хлонизола значимо увеличило медиану ОВ мышей с 13 до 18 дней (логранговый тест, p = 0,0005). В группе хлонизола установлено достоверное снижение риска смерти животных на 71 % по сравнению с контрольной группой (HR = 0,29; 95% CI 0,10–0,82). К 15-му дню после интракраниальной трансплантации меланомы В16 все 10 мышей контрольной группы погибли от внутримозговой опухоли (100 %), а в группе хлонизола погибли 2 из 8 (25 %) мышей (точный критерий Фишера, p = 0,0015). Заключение. Несмотря на разведочный характер представленного исследования, его результаты могут служить обоснованием для дальнейшего изучения хлонизола при опухолевых поражениях головного мозга.

1. Cohen JV, Tawbi H, Margolin KA, et al. Melanoma central nervous system metastases: current approaches, challenges, and opportunities. Pigment Cell Melanoma Res. 2016;29(6):627–642. DOI:10.1111/pcmr.12538.

2. Di Giacomo AM, Valente M, Cerase A, et al. Immunotherapy of brain metastases: breaking a "dogma". J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):419. DOI:10.1186/s13046-019-1426-2.

3. Taggart D, Andreou T, Scott KJ, et al. Anti-PD-1/anti-CTLA-4 efficacy in melanoma brain metastases depends on extracranial disease and augmentation of CD8+ T cell trafficking. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(7): E1540-E1549. DOI:10.1073/pnas.1714089115.

4. Glitza Oliva I, Tawbi H, Davies MA. Melanoma Brain Metastases: Current Areas of Investigation and Future Directions. Cancer J. 2017;23(1):68–74. DOI:10.1097/PPO.0000000000000237.

5. Ostrom QT, Wright CH, Barnholtz-Sloan JS. Brain metastases: epidemiology. Handb Clin Neurol. 2018; 149:27–42. DOI:10.1016/B978-0-12-811161-1.00002-5.

6. Agarwala SS, Kirkwood JM, Gore M, et al. Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2004;22(11):2101–2107. DOI:10.1200/JCO.2004.11.044.

7. Larkin JM, Hughes SA, Beirne DA, et al. A phase I/II study of lomustine and temozolomide in patients with cerebral metastases from malignant melanoma. Br J Cancer. 2007;96(1):44–48. DOI:10.1038/sj.bjc.6603503.

8. Stukov AN, Esikov KA, Usmanova LM, et al. Synthesis and antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethy)-3-nitrosoureido] -1,3-propanediol (chlonisol). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(6):579–581. DOI: 10.1007/s11094-020-02242-7.

9. Островская Л.А., Филов В.А., Ивин Б.А. и др. Хлонизол – новый эффективный противоопухолевый препарат из класса нитрозоалкилмочевин.Российский биотерапевтический журнал. 2004;3(1):37–48. [Ostrovskaya LA, Filov VA, Ivin BA, et al. Chlonizol – the new alkylnitrosourea drug with antitumor activity. Russian biotherapeutic journal. 1998;3(1):37–48 (In Russ).].

10. Aboody KS, Najbauer J, Schmidt NO, et al. Targeting of melanoma brain metastases using engineered neural stem/progenitor cells. Neuro Oncol. 2006;8(2):119–126. DOI:10.1215/15228517-2005-012.

11. Kircher DA, Silvis MR, Cho JH, Holmen SL. Melanoma Brain Metastasis: Mechanisms, Models, and Medicine. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1468. DOI:10.3390/ijms17091468.

12. Staib L, Harel W, Mitchell MS. Protection against experimental cerebral metastases of murine melanoma B16 by active immunization. Cancer Res. 1993;53(5):1113–1121.

13. Стуков А.Н., Филатова Л.В., Латипова Д.Х. и др. Терапевтическая активность гемцитабина при интракраниальных опухолях. Вопросы онкологии. 2015;61(2):274–754. [Stukov AN, Filatova LV, Latipova DKh, et al. Therapeutic activity of gemcitabine in intracranial tumors. Voprosy onkologii. 2015;61(2):274–279. (In Russ).].

14. Коньков С.А., Стуков А.Н., Резцова В.В. и др. Алкилнитрозоуреидодиоксаны и алкилнитрозоуреидопропандиолы — новые группы противоопухолевых соединений // Вопр. онкологии. 1998;44(1):97–99. [Kon`kov SA, Stukov AN, Rezczova VV, et al. Alkilnitrozoureidodioksany i alkilnitrozoureidopropandioly — novye gruppy protivoopuxolevyh soedinenij. Voprosy onkologii. 1998;44(1):97–99. (In Russ).].