Биосимиляры - препараты будущего
Аннотация
Ключевые слова
Для цитирования:
Ельцова Е.А., Раменская Г.В., Смолярчук Е.А., Бушманова А.В. Биосимиляры - препараты будущего. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2015;(1):12-15.
For citation:
Eltcova E.A., Ramenskaya G.V., Smolyarchuk E.A., Bushmanova A.V. Biosimilars - drugs of the future. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2015;(1):12-15. (In Russ.)
Введение
Биотехнология — стремительно развивающаяся отрасль современного естествознания, которая находит всё большее применение в различных сферах деятельности, и особенно в медицине. Всё активнее разрабатываются и внедряются в медицинскую практику новые биофармацевтики — лекарственные средства, полученные с помощью современных биотехнологий [1].
Биосимиляры — это аналоги биофармацевтических лекарственных средств, с близкой, но не идентичной исходной молекулой. Они представляют собой современные лекарственные препараты на основе белков, полученных путём биологического синтеза в клетках дрожжей и бактерий [4]. На биотехнологические препараты сейчас возлагают основные надежды как на средства борьбы с наиболее опасными неинфекционными заболеваниями современности (рак, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезни накопления и др.) [19].
Термины и определения
Воспроизведённые биологические лекарственные средства сегодня чаще всего называют биосимилярами (biosimilars). Этот термин возник в результате сокращения довольно длинного словосочетания, которым именуют эту категорию официальные документы («similar biological medicinal product»). Впервые понятие «аналогичный биологический лекарственный продукт» было использовано в Директиве 2003/63/ЕС (ч.2, абз.4), дополнившей Директиву Европарламента и Евросоюза 2001/83/ЕС (Европейский фармацевтический кодекс) [20].
Под термином биосимиляр понимают полученное с помощью биотехнологий воспроизведённое лекарственное средство (ЛС), которое может быть разрешено к медицинскому применению после истечения срока действия патента на оригинальное активное вещество [3].
Иногда эту категорию лекарственных препаратов называют также «биодженериками».
Однако это вряд ли верно, поскольку действующее вещество воспроизведённого биотехнологического препарата, в отличие от «классических» дженериков, не полностью идентично оригинальному веществу. Причиной неполной идентичности являются различные организмы, с помощью которых синтезируется целевой протеин, а также другие методы получения, очистки или иные способы гликозилирования. Всё это влияет на фармакокинетику и иммуногенность.
С точки зрения регуляторных органов, в частности FDA (Food and Drug Administration) и EMA (European Medicines Agency, ранее ЕМЕА), эти препараты следует называть аналогами биотехнологических ЛС или биоаналогами (biosimilars) [4].
В последнее время часто употребляется также термин FollowonBiologicals. Под ним понимают действительно новые, собственные разработки производителей по известным прототипам [4].
Дженерики, химически воспроизведённые ЛС, являются по существу аналогичными лекарственными препаратами. В отношении же биотехнологически воспроизведённых ЛС используется термин «подобный биологический лекарственный продукт». Хотя такого понятия («биосимиляр», «биоподобный лекарственный препарат») в российском законодательстве не закреплено.
Развитие биотехнологических препаратов
Биотехнологические лекарственные препараты получают с помощью биообъектов, которые чаще всего представлены микроорганизмами и ферментами (также это могут быть растения) [17].
Своё развитие они начали в 1940 году, когда английский бактериолог Хоуард У. Флори и биохимики Э. Чейн работали над выделением и промышленным производством пенициллина.
Спустя почти 75 лет биотехнологические лекарственные препараты занимают большую часть рынка. В 2001 г. на долю биопрепаратов приходилось только 7% общего объёма продаж TOP10 самых продаваемых препаратов. В 2012 г. этот показатель составил уже 71% [4].
Перспективы, которые открываются благодаря биотехнологии, объясняют такие темпы развития.
Преимуществами биотехнологического производства являются возможность получения специфических соединений, которые не удаётся создать с помощью химического синтеза, проведение биотехнологических процессов в мягких условиях (при относительно невысоких температурах и давлениях), экологичность (т.к. близки к естественным процессам, а также возможность использовать в качестве сырья отходы сельского хозяйства). Микроорганизмы, как биообъекты, имеют большую скорость роста, что позволяет синтезировать целевой продукт в больших количествах. При этом в настоящее время истекает срок патентной защиты многих биотехнологических препаратов, что и способствует производству биосимиляров [1].
Основные отличия биосимиляров и дженериков
Воспроизведённое лекарственное средство (дженерик) — это лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства [2].
Таким образом, дженерик — это ЛС, аналогичное оригинальному препарату, полученное с помощью химического синтеза. Для того, чтобы он был терапевтически эквивалентен запатентованному ЛС, необходимо лишь доказать идентичность химической формулы одного или нескольких действующих веществ и провести фармакокинетические исследования.
Поскольку нет необходимости проводить клинические исследования, дженерики ниже по стоимости и быстрее выводятся на рынок.
Ситуация же с биосимилярами совершенно другая. Они представляют собой сложные пептидные молекулы, чаще всего синтезируемые микроорганизмами, с массой от десятков до сотен кД. Белок может быть первичной, вторичной, третичной и четвертичной структуры, которая наиболее подвержена изменениям при незначительных модификациях технологического процесса. В отличие от химических молекул, взаимодействия внутри молекулы белка прогнозировать очень сложно [18].
Белковая природа молекулы также является причиной её нестабильности: свойства препарата могут меняться под воздействием различных факторов (температура, давление, кислород, влияние вспомогательных веществ и упаковки).
Биотехнологическое производство
Биотехнологическое производство представляет собой многоэтапный и сложный процесс, схему которого можно представить в следующем виде: выделение необходимого участка ДНК, введение его в вектор, встраивание вектора в клетку хозяина, скрининг и отбор рекомбинантных клеток для создания банка клеток, культивирование и получение целевого продукта, выделение и очистка, создание лекарственной формы [11].
По определению EMA, биопрепараты — это лекарственные средства, произведённые путём биотехнологических процессов с применением технологии рекомбинантной ДНК; метода контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, методом гибрид и моноклональных антител [10]. Большинство протеинов подвергаются посттрансляционной модификации. Например, путём сплайсинга, повторов, замен аминокислот, олигомеризации, а также присоединения различных групп (гликозилирование, сульфатирование, фосфорилирование). Эти процессы определяют как биологическую активность белка, так и микрогетерогенность [12].
Живые клеточные системы подвержены также и естественным изменениям, вследствие чего нельзя получить идентичный биотехнологический препарат. Можно произвести лишь подобный препарат, что и закреплено в терминологии — биосимиляр, биоаналог, биоподобный препарат, followon protein products («препарат, подобный белковым лекарственным средствам»). Поэтому безопасность и эффективность этих продуктов будет сильно зависеть от надёжности контроля качества [16, 21].
Система разработки и производства биосимиляров направлена на обеспечение эквивалентности референтному продукту. Для этого необходимо разрабатывать такие технологии, в результате которых различия будут не более значительны, чем после изменений производственных процессов оригинального продукта.
Области применения биосимиляров
К биотехнологическим препаратам относятся гормоны, цитокины, факторы свертывания крови, моноклональные антитела, ферменты, колониестимулирующие факторы, вакцины, антибиотики и препараты, созданные на базе клеток и тканей. Они используются при анемиях, лейкемиях, нейтропениях, при онкологии и в трансплантологии, при сахарном диабете, задержке роста, тромбозах и инфекциях. Производство лекарственных препаратов на основе моноклональных антител занимает второе место после вакцин, 80% из которых используется в онкологии.
Нормативноправовая база
Европейское медицинское агентство по лекарственным средствам (EMA) является ведущим регуляторным органом по разработке нормативных актов касательно биотехнологических лекарственных препаратов: Директива 2003/63/ЕС, Директива 2004/27/ЕС [21], Руководство по подобным биологическим лекарственным продуктам 2005 г. В данных документах отражены общие понятия и положения по регулированию обращения биосимиляров. Также есть руководства по проведению доклинических и клинических исследований, контролю качества, оценке иммуногенности и приложения по вопросам доклинических и клинических исследований для отдельных классов биосимиляров для:
- соматропина [7];
- инсулина [9];
- гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [5];
- эритропоэтина [6];
- моноклональных антител [14];
- низкомолекулярных гепаринов [13];
- интерферонов альфа [15].
Анализ сопоставимости должен показывать, что биосимиляры полностью идентичны по эффективности, безопасности и качеству оригинальному биотехнологическому препарату. Но даже при полном соблюдении технологии производства клиническая эффективность биосимиляров может отличаться даже от серии к серии. Поэтому при их регистрации требуется проведение клинических исследований.
Однако и после регистрации необходимо также следить за безопасностью биосимиляра, т.к. временные рамки клинических исследований не позволяют полностью выявить ряд побочных явлений и иммуногенность препарата. Так, при длительном применении рекомбинантных препаратов в организме пациентов вырабатываются антитела, которые нейтрализуют его.
Нормативно правовая база в России пока не разработана. В ФЗ №61 не закреплено понятие «биоаналог». Однако в настоящее время существует проект поправок Федерального закона от 21 января 2013 г. «О внесении изменения в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации», согласно которому биоаналоговое лекарственное средство (биоаналог) — биологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным биологическим лекарственным средством по технологии производства, фармацевтической субстанции (комбинации фармацевтических субстанций), лекарственной форме, показаниям к применению и поступившее в обращение с соблюдением прав интеллектуальной собственности на оригинальное лекарственное средство [3].
Будущее биосимиляров
Биотехнологические лекарственные средства внесли большой вклад в терапию тяжёлых метаболических и дегенеративных заболеваний, таких как сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, псориаз, онкологические заболевания и др. Истечение сроков патентной защиты на большинство оригинальных биопрепаратов создало предпосылки к внедрению аналогичных биопрепаратов, так называемых биосимиляров.
Согласно данным прогноза продаж фармацевтического рынка на 2014 год молекулы биопрепаратов, дающие около 40% мировых продаж потеряют патентную защиту к 2015 г. Ожидается, что к 2020 г. продажи биосимиляров превысят 100 млрд $.
Среди основных факторов развития рынка биосимиляров называют умеренную цену по сравнению с оригинальными продуктами, широкую сферу применения, увеличение заинтересованности в них государства.
Список литературы
1. На мировом фармрынке доминируют биопрепараты URL:http://www.pharmvestnik.ru/publs/lenta/obzory/na-mirovom-farmrynke-domimrujut-biopreparaty.html#.U0wwBFV_tc0.
2. Об обращении лекарственных средств [Электронный ресурс]: Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 12.03.2014). Доступ из справ.-правовой системы «Консультант Плюс».
3. Проект Федерального закона от 21.01.2013 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и в статью 333.32.1. части второй Налогового кодекса Российской Федерации».
4. Biosimilars: a overview. http://www.researchgate.net/publication/228730641_Biosimilars_an_overview.
5. Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology derived Proteins as Drug Substance -Non Clinical and Clinical Issues containing Recombinant Granulocyte Colony-Stimulating Factor, CHMP/31329/05, February 2006. URL: www.ema.europa. eu/pdfs/human/biosimilar/3132905en
6. Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology derived Proteins as Drug Substance - Non Clinical and Clinical Issues containing Recombinant Human Erythropoietin, CHMP/94526/05, March 2006. URL: www.ema.europa.eu/pdfs/human/ biosimilar/9452605en. Accessed 02 September 2010.
7. Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology derived Proteins as Drug Substance- Non Clinical and Clinical Issues containing Recombinant Human Growth Hormone, CHMP/94528/05, February 2006. URL: www.ema.europa.eu/pdfs/human/ biosimilar/9452805en.
8. Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins. EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006, December 2007. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003946.pdf.
9. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev., December 2012. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2012/12/WC500136392.pdf.
10. Guideline on Similar Biological MedicinalProducts, CPMP/437/04, October 2005. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf (дата обращения 14.04.2014).
11. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins as Drug Substance - Non Clinical and Clinical Issues, EMEA/CHMP/BMWP/42832/05, February 2006. URL: http://www.triskel.com/2%20Guideline%20biotech%20derived%20proteins. pdf.
12. Guideline on Similar Biological MedicinalProducts containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1). EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use, 2012. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2012/05/WC500127960.pdf (датаобращения 14.04.2014).
13. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Low-molecular Weight Heparins. Draft released for consultation in April 2008. URL: www.ema.europa.eu/pdfs/human/biosimilar/11826407en.
14. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies - non-clinical and clinical issues, CHMP/ BMWP/403543/2010, May 2012. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/ WC500128686.pdf.
15. Guideline on similar biological medicinal products containing recombinant interferon alpha, CHMP/BMWP/102046/2006, October 2007. URL:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003931.pdf.
16. IMS Health 2007 & 2009, Evaluate Pharma, Sandoz analysis.
17. Jenkins N., Murphy L., Tyther R. Post-translational modifications of recombinant proteins: significance for biopharmaceuticals. // Mol. Biotechnol.- 2008. - № 39. - Р. 113-118.
18. Misra A. Are biosimilars really generics? // Expert Opin. Biol. Ther. - 2010. - № 10(4). - Р. 489-494.
19. Goldsmith D., Kuhlmann M., Covic A. Through the looking glass: the protein science of biosimilars. // ClinExpNephrol. 2007;11: 191 - 195.
20. Sahoo N., Choudhury K., Manchikanti P. Manufacturing of biodrugs: need for harmonization in regulatory standards. // Biodrugs. 2009;23: 217-229.
21. The Commission of the European Communities (2003) Commission Directive 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use. // In Official Journal of the European Union. - L159. - Р. 46-94.
22. The European Parliament and the Council of the European Union (2004) Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use. // In Official Journal of the European Union, L136, pp. 34-57.
Об авторах
Е. А. ЕльцоваРоссия
Г. В. Раменская
Россия
Е. А. Смолярчук
Россия
А. В. Бушманова
Россия
Рецензия
Для цитирования:
Ельцова Е.А., Раменская Г.В., Смолярчук Е.А., Бушманова А.В. Биосимиляры - препараты будущего. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2015;(1):12-15.
For citation:
Eltcova E.A., Ramenskaya G.V., Smolyarchuk E.A., Bushmanova A.V. Biosimilars - drugs of the future. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2015;(1):12-15. (In Russ.)