Успех химиотерапии злокачественных новообразований с применением препаратов, отличающихся узким терапевтическим коридором и высокой токсичностью, во многом зависит от точного выбора режима дозирования. Выбор оптимальных режимов дозирования очень важен дня препаратов, у которых зона положитеньного эффекта расположена в непосредственной близости от зоны риска. В этих случаях применение средних доз препарата может привести к непредсказуемым последствиям. В связи с выше сказанным оптимальная химиотерапия рака предполагает тщательный подбор режима дозирования для каждого конкретного пациента. К сожалению, подобный подход в химиотерапии рака до настоящего времени не разработан ни в России, ни за рубежом. Одной из главных причин является от сутствие четкого описания соотношения между концентрацией препарата в крови (максимальной концентрацией или площадью под фармакокинетической кривой) и наблюдаемым фармакологическим эффектом и/или токсичностью препарата, то есть ФК/ФД модели, которую можно было бы использовать для индивидуализации. Кроме того, эффект противоопухолевых препаратов проявляется через достаточно длительное время, что в свою очередь затрудняет интерпретацию данных терапевтического лекарственного мониторинга.
Эффективность химиотерапии злокачественных новообразований с узким терапевтическим интервалом и высокой токсичностью зависит от выбора лекарственных веществ (ЛВ) с близкими значениями зон риска и положительных эффектов. При таких условиях средние дозы ЛВ могут привести к опасным последствиям токсичности и оптимальность химиотерапии должна быть основана на тщательном индивидуальном (!) подборе режима дозирования и терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ).
Подобный подход используется редко и одна из главных причин этого – отсутствие знаний взаимосвязи между положительным эффектом ЛВ, его максимальной концентрацией в крови, степенью биодоступности в нормальные и опухолевые ткани, эффективностью и токсичностью. К тому же, эффект противоопухолевых ЛВ проявляется через длительное время, что затрудняет проведение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) активного ЛВ в крови.
ТЛМ проводится успешнее при быстрой оценке эффектов благодаря новым подходам к моделированию фармакокинетических процессов ЛП в организме больных. Основой этих подходов является разработанный в Калифорнийском университете США доктором Джелифом с сотр. пакет ЭВМ-программ USC*PACK для параметрического (IT2B) и непараметрического (NPEM) популяционного моделирования. На основании фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) исследований эти программы позволяют установить совокупные и пограничные вероятности плотности распределения значений параметров выбранной модели и их статистические показатели (средние значения, медианы, квантили, коэффициенты асимметрии и эксцесс, показатели дисперсии, коэффициента вариации и др.). Установленные распределения параметров ФК-модели ЛВ с их статистическими моментами вводят в программу моделирования по Байесу (МБ-программа), имеющуюся в пакете USC*PACK и применяют в расчётах индивидуальных режимов дозирования ЛВ. Эти вероятностные распределения позволяют выявить популяционные подгруппы, различающиеся по своим фармакодинамическим (ФД) и ФК параметрам, а также прогнозировать ФК параметры конкретного больного и соотнести его к субпопуляции после предварительного введения нетоксичной дозы и оценки уровня ЛВ в сыворотке крови в единственный момент времени после введения ЛВ. В этот момент возможно идентифицировать больных с быстрым и медленным метаболизмом ЛВ, чтобы в дальнейшем индивидуально корректировать химиотерапию у конкретного пациента по мере получения новых данных. Это особенно важно для больных с быстрыми изменениями массы тела и/или с неустойчивой функцией почек, а регулярная оценка клиренса креатинина учитывает его возможную нестабильность у каждого пациента.
В отличие от традиционных методов, программы определения оптимального режима дозирования USC*PACK не требуют обязательного достижения равновесия в распределении ЛВ, что позволяет измерять его концентрации на ранних этапах терапии, учитывать колебания при дозировании неравными дозами через неравные интервалы времени. Затем программа USC*PACK рассчитывает индивидуальные кинетические кривые изменения концентрации ЛВ во времени и значения площади под фармакокинетической кривой, соотносит их с результатами изменения индивидуальной фармакодинамики (ФД: эффективность, токсичность), чтобы выбрать индивидуальную терапевтическую цель, снизить чрезмерную токсичность и повысить эффективность терапии. Благодаря этому происходит переход от «средних доз и режимов» к реальной индивидуализации химиотерапии на основе ФK и ФД моделирования. В данном исследовании впервые были применены методы популяционной фармакокинетики USC*PACK для описания ФК-процессов и ФД-показателей для препарата метотрексат, часто применяемого при остром лимфобластном лейкозе и злокачественных лимфом у детей.
Рис. 1
Вероятность плотности распределения в популяции 25 больных при лечении острого лимфобластного лейкоза и злокачественных лимфом у детей
Примечание. На оси ординат указана вероятность величины объема распределения, соответствующая этой субпопуляции.
Рис. 2
Фармакокинетические кривые изменения концентрации метотрексата в сыворотке крови больного и в периферической камере, полученные с применением моделирования по Байесу
Примечание. Крестиками обозначены реально определенные концентрации метотрексата в сыворотке крови.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.