Влияние вспомогательных веществВспомогательные вещества (ВВ), обладая определёнными физико-химическими свойствами и постоянно контактируя с лекарственным веществом (ЛВ), в зависимости от условий, могут оказывать различное влияние [1, 2]. Являясь неактивными с фармакологической точки зрения, ВВ так или иначе, воздействуют на систему «ЛВ—макроорганизм» [3]. Так, например, изучено ингибирование пропиленгликолем микросомального цитохрома Р450, а также приведены единичные исследования по изучению влияния поливинил-пирролидона (ПВП) на иммобилизацию ферментов [4]. Изучена относительная биодоступность (БД) полимерных частиц тамоксифена на основе ПВП после перорального введения препарата крысам. Значение относительной БД лекарственной формы (ЛФ) на основе наночастиц тамоксифена составило 166%, также отмечено увеличение Cmax этого ЛВ более чем в два раза [13].

На терапевтическую эффективность лекарств влияет взаимодействие как между ВВ и ЛВ, так и между основными компонентами лекарств и составными частями пищи, белками крови биологическими секретами и другими тканями организма, поскольку фармакологическое действие лекарственных препаратов обуславливается только действующим веществом. Образующиеся комплексы ЛВ—ВВ отличаются от самих субстанций растворимостью, стабильностью, абсорбцией, размером частиц, скоростью растворения, способностью к диффузии и прохождению через биологические мембраны [5]. Увеличение растворимости может быть достигнуто в числе прочего увеличением удельной площади поверхности ЛВ, которая подвергается воздействию водной среды. Рядом авторов проведены исследования по определению эффективных количеств ВВ — дезинтегрантов, обеспечивающих распадаемость ЛФ, и их оптимального соотношения в ЛФ [8]. Установлено, что оптимальным количеством является содержание дезинтегранта около 10%, однако в некоторых случаях содержание данных ВВ может быть увеличено до 30% [9].

К основным типам взаимодействия между ЛВ и ВВ относят образование химических связей различной природы (сил Ван-дер-Ваальса, водородных и ковалентных связей), а также соединений включения (СВ) [5]. Так, широкое применение в области направленной доставки ЛВ находят циклодекстрины (ЦД) [6], которые представляют собой циклические олигополисахариды, состоящие из молекул глюкозы, соединенных α-(1-4)-гликозидными связями. Особенность строения ЦД заключается в образовании более гидрофобной центральной полости и гидрофильной внешней оболочки. Внутренний размер полости ЦД составляет 70—90 нм, что позволяет им образовывать комплексы включения с различными соединениями. По своему строению ЦД напоминают каликсарены, циклофаны и краунэфиры [7]. Стоит отметить, что при размещении «гостевой» молекулы в центральной полости ЦД ковалентной связи не образуется.

В ряде исследований показано повышение БД и ускорение процесса высвобождения ЛВ при введении в состав ЛФ ПВП [10]. Так, высвобождение in vitro бензнидазола и вальдекоксиба зависят от природы и количества ВВ, входящего в состав ЛФ [11, 12]. В результате проведённых исследований по изучению влияния ВВ (ПВП, ПЭГ) на процесс высвобождения бензнидазола установлено, что введение ПВП в состав ЛФ приводит к высвобождению в течение 1 ч 85% ЛВ, тогда как без добавления ПВП за 1 ч растворяется около 10 % бензнидазола.

В случае таблетированных ЛФ, полимеры могут быть использованы в качестве связующих веществ (например, ПВП, производные целлюлозы и др.). M.A. Momoh и соавт. [17] исследовали влияние пяти связующих веществ (в т.ч. ПВП, желатина и производных целлюлозы), а также их концентраций (1, 2, 4 и 6%) на свойства таблетированных ЛФ. Установлено, что увеличение количества связующего вещества в таблетке приводит к увеличению ее массы и времени распадаемости. Наименьшее время распадаемости установлено при использовании ПВП в 1% концентрации, в то время как таблетки, содержащие 6% желатина, показали наибольшую устойчивость. В случае использования ПВП отмечается наибольшая степень высвобождения ЛВ за счёт высокой растворимости данного полимера в воде. Однако увеличение содержания ПВП в таблетке ведёт к уменьшению высвобождения препарата.

Изучено влияние ПВП на растворимость фелодипина и итраконазола, относящихся ко II классу биофармацевтической классификационной системы (БКС) [18]. Показано увеличение растворимости фелодипина. В то же время растворимость итраконазола при добавлении ПВП снизилась. Эти данные согласуются с результатами исследования фармакокинетики итраконазола на здоровых добровольцах после приёма препарата внутрь [19]. Установлено, что относительная БД таблеток итраконазола, полученных с ПВП, самая низкая по сравнению с другими экспериментальными прописями на основе ВМС. ПЭГ и твин 80, наряду с ПВП, также оказывают большое влияние на БД ЛВ [20, 21].

Исследовано влияние совместного использования ПЭГ4000 и ПВП на растворение вальдекоксиба как в физических смесях, так и в составе полимерных частиц. Высвобождение препарата за 20 мин составило около 90% от исходного количества. Степень высвобождения препарата при отдельном использовании полимеров в качестве ВВ в том же соотношении составила около 80%. Авторы так же отмечают, что при отдельном использовании ПЭГ-4000 за 20 мин возможно высвобождение около 100% препарата, однако такая эффективность высвобождения может быть достигнута лишь с увеличением соотношения полимер — вальдекоксиб до 10:1 [22].Известно, что конъюгаты ПЭГ—ЛВ накапливаются в опухолевых новообразованиях. Подобный эффект наблюдается при пассивном накоплении липосом и макромолекулярных ЛВ ввиду отсутствия лимфатического дренажа в опухолевых новообразованиях, а также их повышенной васкуляризационной проницаемости [24].Направленная доставка ЛВ опосредовано осуществляется его продолжительным пребыванием в кровяном русле. С целью создания пролонгированной ЛФ паклитаксела синтезированы наночастицы на основе хитозана, покрытые ПЭГ, при этом способные инкапсулировать различные гидрофобные ЛВ [25]. Использование подобных систем направленной доставки позволяет предотвратить фагоцитарный захват путём замедления процесса опсонизации белками крови [26], и как следствие происходит увеличение БД ЛВ. На различных линиях клеток рака также оценивали эффективность захвата и in vitro цитотоксичность полученных наночастиц. Полученные результаты дают основание предположить, что комбинированное покрытие на основе хитозана и ПЭГ возможно является значительным шагом на пути разработки длительно циркулирующих систем целенаправленной доставки ЛВ к опухоли.

Создание конъюгата ПЭГ—флоридзин позволило улучшить фармакологический эффект и снизить токсичность препарата по сравнению с немодифицированной субстанцией флоридзина [21]. Показано увеличение растворимости и эффективности направленной доставки амфотерицина B в виде его конъюгата с ПЭГ.

Проведено изучение конъюгата ПЭГ с налоксоном в рамках I стадии клинических исследований. Установлено снижение побочных эффектов опиоидной терапии, а также активизация периферических опиоидных рецепторов. При этом выявлено отсутствие влияния препарата на ЦНС и его проникновения через ГЭБ [20].

Исследованы, покрытые ПЭГ, наночастицы паклитаксела на основе соевого фосфатидилхоли на и глицероладиолеата, обладающих низкой токсичностью. Для наночастиц установлено двухфазное пролонгированное высвобождение ЛВ. Помимо эффекта пролонгации препарата по отношению к коммерчески доступной ЛФ установлено двукратное увеличение его БД [25].

Включение неорганических солей в состав таблетированных ЛФ (таких как карбонат или калия бикарбонат) препятствует желатированию, что, в свою очередь, сказывается на увеличении скорости растворения. Желатирование может не оказывать существенного влияния на распадаемость ЛФ, в случае, если таблетка распадается на мелкие фрагменты. Размер этих отдельных частиц и будет наиболее важным фактором, определяющим растворение: с уменьшением размера частиц, увеличивается растворение [31].

Важным фактором при создании ЛФ на основе твёрдых дисперсных систем (ТДС) являются ВВ, включаемые в их состав. Часто, использование нескольких ВВ является более предпочтительным по сравнению с их использованием по отдельности [32]. Современные подходы в изготовлении материалов представляют значительный интерес ввиду возможности улучшения их физических свойств без внесения изменений в химический состав [33].

Получена ТДС карведиола на основе Soluplus®, которая в дальнейшем была использована для получения твёрдых ЛФ на основе маннитола и других полимерных ВВ (в т.ч. Pearlitol Flash®, Pharmaburst® и Ludiflash®) [34]. Основываясь на времени распадаемости (которое составило 36,5 с) и количестве вещества, высвобождающегося через 30 мин (94,46%), Pearlitor Flash® (в сочетании с крахмалом и маннитолом) был выбран в качестве наиболее подходящего наполнителя.

Выявлена зависимость между концентрацией ПЭГ6000, используемого в качестве носителя ТДС, и свойствами ЛФ диазепама, полученной методом влажного гранулирования. Как и ожидалось, время распадаемости ЛФ возросло, однако, так же увеличилось и высвобождение препарата из-за увеличения его водной растворимости, как функции зависимости от возрастания концентрации ПЭГ6000 [35].

Изучен эффект влияния ПВП и гидроксипропилметилцеллюлозы на процесс изготовления ТДС модельного вещества UC781. В случае использования ПВП установлено более быстрое высвобождение препарата, в то время как гидроксипропилметил целлюлоза обеспечивала постепенное растворение за счёт образования желатированной матрицы. Время распадаемости таблеток в случае использования ПВП было меньше (3 мин 28 с) в сравнении с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы, когда время распадаемости ЛФ в наиболее удачной композиции составило 9 мин 2 с [36].

При изготовлении таблетированных ЛФ на основе ТДС часто используют водорастворимые наполнители, такие как маннитол или лактоза для обеспечения хорошей смачиваемости в сочетании с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ). Включение такого типа ВВ позволяет предотвратить образование желатированной матрицы, что в ряде случае приводит к увеличению БД используемой ЛФ [37]. Так, получена ТДС ибипинабанта на основе ПВП. Было изучено влияние различных полимеров в качестве наполнителей (лактоза, маннитол и МКЦ) на физические характеристики полученных ЛФ. По результатам исследования полученных свойств ЛФ, МКЦ была выбрана в качестве наиболее подходящего наполнителя, что также соответствует ее наибольшей практичности с точки зрения технологического процесса [38].

Большое число работ посвящено изучению влияния ВВ на БД и специфическую активность лекарственных препаратов [39—42]. Анализ приведённых данных свидетельствует о необходимости проведения исследований, направленных на выявление влияния ВВ не только на технологические свойства, но и на процессы всасывания и элиминации ЛВ. В связи с этим, использование ВВ представляется довольно сложной и весьма актуальной проблемой, требующей научно обоснованного подхода к выбору ВВ с целью повышения терапевтической активности лекарственных препаратов.Образование СВ позволяет вводить ЛВ, которые при комнатной температуре являются жидкостями, в виде твёрдых ЛФ [48]. ЦД также используются для маскирования вкуса, запаха, цвета ЛВ [49]. Описано снижение кишечной токсичности доцетаксела при использовании его СВ с β-циклодекстрином (БЦД) [50]. СВ с БЦД получают различными методами: получением физической смеси, высаживанием, использованием высоких давлений и лиофильной сушкой [51]. В литературе достаточно полно отражено влияние образования СВ на повышение биодоступности ЛВ [52].Изучена возможность увеличения относительной БД ацикловира за счёт образования СВ с БЦД Относительная БД ацикловира составляет 15—30% вследствие его низкой растворимости и/или механизма насыщаемого всасывания, которое происходит в малом кишечнике пассивно, с большими колебаниями и неполно. Ацикловир, его комплекс (1:1) с БЦД и смесь ацикловира с СВ (50:50) в виде водной суспензии вводили крысам-самцам внутрибрюшинно в дозах, эквивалентной дозе ацикловира 75 мг/кг. Когда ацикловир поступает в системный кровоток, 9—33% ЛВ связывается с белками плазмы крови независимо от достигаемой концентрации. Сравнение максимальной концентрации (Cmax) ацикловира в плазме крови крыс после введения трёх прописей показало отсутствие статистически значимых различий между ацикловиром и комплексом, ацикловиром и смесью ацикловир/комплекс и комплексом ацикловира/комплекс смесь (тест Манна—Уитни). По скорости элиминации ацикловир и смесь не отличаются друг от друга (практически одинаковые константы скорости элиминации). При сравнении AUC(0-280) трёх препаратов в тесте Фридмана, можно увидеть отсутствие статистически значимых различий между ацикловиром и комплексом. Однако существуют статистически достоверные различия между ацикловиром и смесью ацикловир/комплекс и между комплексом и смесью ацикловир/комплекс. Относительная биодоступность комплекс/ацикловир составила 1,21 и смесь/ацикловир — 1,51 [53].2. Влияние технологических приемов получения лекарственных форм на биологическую доступность лекарственных препаратовС целью повышения относительной БД противоопухолевого средства SKLB610 (принадлежащего ко II классу БКС) изучена возможность изготовления наносуспензии (НС). Установлено, что скорость растворения ЛВ сильно возросла в случае использования его НС в сравнении с оригинальным ЛВ. Изучение фармакокинетики на крысах после перорального введения показало повышение относительной БД НС SKLB610 в 2,6 раза по сравнению с исходным ЛВ [10]. Подобный подход реализован в работе [14] для повышения относительной БД труднорастворимого в воде фитохимического компонента хонокиола. Авторы отмечают более быстрое и в то же время равномерное высвобождение препарата из НС в опытах in vitro. Определение относительной БД препарата на крысах показало увеличение значения Cmax в 3,94 раза, а также рост AUC(0—t) в 2,2 раза. В случае применения НС хонокиола отмечается также изменение распределения препарата в тканях.

Возросла скорость и степень растворения в случае НС бифендата, полученной методом микропсевдоожижения с комбинированным осаждением. НС препарата продемонстрировали повышенную скорость растворения и более высокую растворимость при насыщении. Изучение относительной БД показало увеличение значения AUC(0—∞) в 17,18 раза. При этом распределение ЛВ по тканям показало, что НС бифендата главным образом захватывалась ретикулоэндотелиальной системой органов и особенно печенью [15].

Показано, что НС можно использовать для офтальмологической доставки ЛВ. Так, разработана НС гидрокортизола (ГК) с использованием микропсевдожиженного наноосаждения. Местную (глазную) БД НС ГК определяли на белых кроликах, используя в качестве контроля раствор ГК. Действие ГК поддерживалось на протяжении 9 ч после введения НС по сравнению с раствором ГК (5 ч). Осажденная и измельченная НС достигли сопоставимых значений AUC(0-9), которые превышали значение аналогичного параметра раствора ГК в 2 раза [16].

Для улучшения характеристик растворения и повышения БД труднорастворимого ЛВ — глимеперида были приготовлены нанокристаллические гранулы для перорального применения. Подробно изучены такие важные технологические переменные, как наличие стабилизаторов, влияние подводимой мощности и длительности обработки ультразвуком на средний размер частиц ЛВ и коэффициент полидисперсности. В опытах in vitro показано, что капсулы с нанокристаллическим глимеперидом быстрее растворялись по сравнению с коммерческим препаратом и капсулами, содержащими микронизированное ЛВ. В исследованиях in vivo продемонстрировано значительное повышение БД капсул с нанокристаллическим глимеперидом по сравнению с коммерческим препаратом и микрокристаллическими капсулами, что может снизить риск побочных эффектов за счёт уменьшения либо дозы, либо частоты приёма препарата [23].

Для связывания ЛВ с полимерами применяют как целенаправленное присоединение, так и получение продуктов непосредственного взаимодействия полимеров с ЛВ. Продукты непосредственного взаимодействия ЛВ с водорастворимыми полимерами характеризуются меньшей прочностью, что облегчает высвобождение вещества в организме [54, 55]. Также, увеличение срока циркуляции ЛВ в кровяном русле возможно за счёт замедления его метаболизма, либо путём изменения характера микроциркуляции [25]. В качестве полимеров, пригодных для создания ЛВ такого типа используют ПВС, ПВП, полиэтиленоксиды, полиакриламид, декстран, производные целлюлозы и ЦД [56—58].

Альбендазол (АБА) очень трудно растворим в воде. АБА способен образовывать с гидроксипропил-β-циклодекстрином (ГП—БЦД) комплексы включения, которые способны увеличивать растворимость ЛВ в воде [59]. Между ГП—БЦД и лимонной кислотой существует синергическое действие. Комбинация ГП— БЦД (200 мМоль) и лимонной кислоты (50 мМоль) растворяет 1,5 мг АБА в 1 мл. На овцах проведена оценка раствора СВ и АБА с ГПЦД и суспензии АБА. Отмечено значительное увеличение относительной БД после введения раствора, содержащего комплекс АБА—ГП—ЦД. Определение проводили по концентрациям сульфоксида АБА в плазме крови животных. Площадь под кривой (AUC(0-∞)) раствора была на 37% выше аналогичного параметра для суспензии. Более того, Сmах раствора была в 2 раза выше, чем у суспензии, а время достижения Сmах сократилось.

Изучена относительная БД комплекса артемисинина с β- и у-ЦД в сравнении с коммерчески доступной ЛФ препарата. Изучение проводили на 12 здоровых добровольцах по рандомизированной перекрестной схеме. Для AUC(0-∞), Cmax и Tmax были установлены статистически достоверные различия в случае сравнения комплексов артемисинин—ЦД с коммерчески доступной ЛФ. Сравнение указанных выше фармакокинетических параметров показало, что относительная БД в случае использования комплексов артемисинина с β- и у-ЦД выше. В то же время различий между фармакокинетическими параметрами комплексов с β- и Y-ЦД обнаружено не было [60].

Наиболее изученными и широко используемыми коллоидными носителями являются липосомы, представляющие собой замкнутые пузырьки, сформированные из фосфолипидных слоев. Липосомы используют для направленной доставки веществ различной природы (как гидрофильных, так и липофильных). Направленная доставка с использованием липосом позволяет изменять как распределение включенных в них ЛВ в органах и тканях, так и эффективность их доставки к определённым органам и тканям [61, 62].

Описаны полимерные структуры, такие как гомополимеры [63], блочные сополимеры [64], микрогели, гидрогели [65], микро и наночастицы [66], и полимерные щётки [67], а также перечислены их важные характеристики, которые определяют различное поведение данных структур в растворах. На основе таких контролируемых свойств построены различные pH-зависимые полимерные системы, используемые как для направленной доставки лекарств, так и в иных целях [68].

Вариативность синтеза полимерных материалов позволяет получать композиты, чувствительные сразу к нескольким факторам окружающей среды (pH, температура, воздействие магнитного поля). Авторы работы [67] синтезировали композит на основе pH-чувствительного мономера сульфаметазина метакрилата и амфифильного двухблочного сополимера D, L-лактид/елактона, который при связывании с полиэтиленгликолем образует биодеградируемый и термочувствительный материал.Липосомы и поликатионы являются двумя основными классами химических (невирусных) систем доставки гена, способных конденсировать ДНК с последующей направленной доставкой в определённые отделы клетки [80]. Конденсация отрицательно заряженных плазмидных ДНК с катионными полимерами или липидами уменьшает размер нескольких тысяч пар оснований плазмид в длину до наночастиц размером 100—200 нм в диаметре, а также предохраняет плазмидные ДНК от внеклеточной деградации и увеличивает клеточный захват плазмидной ДНК путём ионных взаимодействий [81]. Для увеличения эффективности трансфекции используются комбинированные системы липосом с pH-зависимыми полимерами для увеличения устойчивости в системном кровотоке [82].

В то же время, для большинства систем с контролируемым высвобождением ЛВ характерен выход большого количества действующего вещества прежде, чем скорость высвобождения успевает достигнуть устойчивого профиля. Данная особенность приводит к неэффективному расходу ЛВ, что, в свою очередь, снижает эффективность всей ЛФ [84]. С целью увеличения эффективности контролируемого высвобождения ЛВ используют ТДС. ТДС представляет собой дисперсию одного или нескольких активных ингредиентов в инертном носителе, находящихся в твердом состоянии. Использование ТДС в ряде случаев позволяет увеличить биодоступность ЛВ с низкой растворимостью в воде [85, 86].

Основным фактором, влияющим на особенность растворения ЛВ в случае использования ТДС, является выбор носителя [84]. При использовании водорастворимых носителей с целью увеличения эффективности всасывания, высвобождение ЛВ из ТДС происходит мгновенно. В то же время широко используется получение носителей методом соосаждения [87] на основе нерастворимых и набухающих в воде полимеров. В качестве инертных носителей используют этилцеллюлозу [56], гидроксипропилцеллюлозу [88], гидроксипропилметил целлюлозу [89], различные полиакрилаты и полиметакрилаты [90], хитозан [91], ПВП [92], а также другие полимеры [93]. Повышение растворимости также достигается отсутствием агрегации и агломерации между частицами ЛВ в ТДС. Гомогенное распределение ингредиентов достигается использованием широкого спектра технологических приёмов.

Микроосаждение использовали для изготовления ТДС вемурафиниба. Ионогенный полимер (60%) и вемурафиниб (40%), который практически нерастворим в воде, растворяли в диметилацетамиде с последующим внесением этого раствора в холод, 0,01 н HCl, вызывающей осаждение. Такой вид соосаждения, контролируемого растворителем, привело к полностью аморфной твёрдой дисперсии вемурафиниба. ЛВ растворялось с умеренной скоростью. Проведена оценка относительной биодоступности порошка, полученного микроосаждением, и состава на основе микронизированной кристаллической формы. Биодоступность первого была значительно выше. Таким образом, появляется возможность производить таблетки из данной АТД после процесса сухого гранулирования [95].

Как уже было отмечено, использование ТДС на основе полимерных носителей имеет ряд преимуществ [19], позволяющих в совокупности увеличить скорость и эффективность растворения ЛВ, предотвращая его кристаллизацию в ЖКТ [96]. Помимо увеличения эффективности растворения, ТДС могут быть использованы для получения ЛФ с контролируемым высвобождением, что в ряде случаев позволяет создать пролонгированную ЛФ [97, 98].

Так, в частности, изучены свойства ЛФ на основе ТДС легко растворимого в воде метформина гидрохлорида. Для данного препарата характерно короткое время удерживания в системном кровотоке (от 1,5 до 4,5 ч), что вызывает необходимость частого приёма препарата и связанные с этим побочные эффекты со стороны ЖКТ, которые наблюдаются у 30% пациентов. Соотношения компонентов физической смеси ЛВ-полимер равные 1:4 и 1:5 установлены как наиболее оптимальные. Создание ЛФ на основе ТДС метформина гидрохлорида позволило увеличить его относительную БД, а также время удерживания препарата в организме до 10 ч [99].

Изучена возможность создания ЛФ трудно растворимого в воде исрадипина на основе ТДС. Целью работы являлась не только необходимость улучшить растворимость ЛВ, но также создать ЛФ с контролируемым высвобождением препарата. Так, изготовление ЛФ на основе ТДС с использованием ПЭГ-6000 и ПЭО позволило повысить растворимость и создать ЛФ с контролируемым на протяжении 24 ч профилем высвобождения исрадипина [100].

С целью снижения колебаний концентраций препарата в крови и повышения БД, предложен метод создания ЛФ нимодипина на основе ТДС с высокой относительной БД и контролируемым высвобождением препарата. Оптимизация процесса приготовления ЛФ проведена на основе теста «Растворение» различных модельных прописей препарата. Для расчёта использована математическая модель кинетики нулевого порядка в интервале времени от 2 до 12 ч. Для разработанных прописей препарата отмечается снижение значений Cmax с одновременным увеличением значений Tmax . Значения относительной БД экспериментальных прописей по сравнению с референтным препаратом составили 67,0 и 121,1% [101].3. Влияние физико-химических свойств вспомогательных веществ, входящих в лекарственные формы, на биодоступность.

Увеличение растворимости не всегда однозначно согласуется с повышением степени всасывания ЛВ. Так, показано снижение степени всасывания ЛВ при увеличении его растворимости [27, 28]. Исследовано влияние ПЭГ-400 на эффективность всасывания ЛВ. Было установлено, что увеличение количества ПЭГ-400 однозначно уменьшает проницаемость мембран кишечника и как следствие, снижает эффективность всасывания ЛВ, несмотря на увеличение растворимости [29].Изучено влияние размера цепи ПЭГ на проницаемость мембран и оральную биодоступность амфифильных ПЭГилированных наномицелл, содержащих трансретиноевую кислоту в качестве модельного ЛВ с разной эффективностью загрузки. Наиболее высокая проницаемость была установлена для наномицелл, изготовленных на основе ПЭГ-1000. Отмечается, что наномицеллы на основе ПЭГ-2000 и ПЭГ-5000 практически не всасываются, в то время как пероральная относительная БД наномицелл на основе ПЭГ-500 и ПЭГ-1000 была в 1,2 и 2 раза выше по сравнению с раствором препарата [30].

Важной задачей является определение БД ЛФ трудно растворимых ЛВ. К практически нерастворимым в воде соединениям относятся многие ЛВ. Плохая растворимость ЛВ в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) ограничивает его всасывание и снижает терапевтический эффект, что создает значительные сложности при разработке пероральных ЛФ [43]. Для практически нерастворимых в воде ЛВ скорость растворения в ЖКТ практически полностью определяет скорость абсорбции вещества. В числе прочего, скорость растворения ЛВ может быть повышена микронизацией его частиц [44]. Однако уменьшение размера частиц не всегда ведёт к увеличению абсорбции за счёт скорости растворения ЛВ, так как наряду с уменьшением размера могут происходить конкурирующие процессы агломерации и агрегации частиц [45]. Возникновение процессов агломерации и агрегации обусловлено резким увеличением удельной площади поверхности и усилением Ван-дер-ваальсового притяжения между неполярными молекулами [46].

Снижения влияния процессов агрегации и агломерации можно достигнуть применением таких технологических приёмов, как образование СВ, фиксация ЛВ на инертном полимерном носителе, использование коллоидных носителей, твёрдых дисперсных систем (включение ЛВ в полимерную матрицу — инкорпорирование). Характер технологических процессов, влияющий на степень дисперсности, растворимость и свойства ВВ, в совокупности определяет скорость высвобождения и всасывания ЛВ [47].

Одной из наиболее распространённых областей применения pH-зависимых полимеров является изготовление систем направленной доставки инсулина [69]. На основе ПЭО синтезирован материал, высвобождающий инкапсулированный инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы в крови [70]. В работе [71] описаны pH-зависимые полимеры, содержащие сульфонамидные группировки, которые демонстрируют изменения в растворимости и набухании при изменении pH [72]. Различают катионные и анионные гидрогели. Катионные гидрогели используются для контролируемой доставки лекарственных средств в области с низким значением pH [73]. Анионные гидрогели имеют боковые карбоксильные группы и могут быть использованы для направленной доставки лекарственных средств в области с нейтральным и щелочным значением pH [74]. Поликатионные гидрогели также были использованы для направленной доставки лекарственного средства в желудок. Наиболее эффективными показали себя гидрогели на основе хитозана и ПЭГ [75]. Данный вид гидрогелей является подходящим для направленной доставки антибактериальных препаратов, таких как амоксициллин и метронидазол [76].Анионные полиэлектролиты используются в разработке новых внутриклеточных систем доставки с использованием мембранного дестабилизирующего механизма [77]. Такие полимеры могут быть адаптированы для активного взаимодействия с фосфолипидными мембранами под внешним воздействием, например, подкислением окружающей среды. Такая модель была использована для увеличения эффективности цитоплазматической доставки различных биомолекул (таких как ДНК, белки), которые попадают в клетки путём эндоцитоза [78].

Внеклеточный уровень рН большинства опухолей находится в диапазоне 5,8—7,2. Данная особенность опухолевых клеток делает возможным синтез полимерных наноустройств для направленной доставки противоопухолевых средств. Контролируемое высвобождение лекарственных средств из таких систем может быть реализовано за счёт изменения рН путём включения pH-зависимых фрагментов в структуру полимера. Данный вид систем широко используется для направленной доставки лекарств [79].

Таким образом, анализ научной литературы позволяет заключить, что в распоряжении исследователей находится широкий набор факторов влияния на биологическую доступность лекарственных форм препаратов различных фармакологических групп. При этом важно подчеркнуть, что совокупность различных факторов зачастую даёт возможность более гибко решать задачу изготовления лекарственных форм с ожидаемыми фармакокинетическими характеристиками.