Наиболее часто, говоря о метаболизме (биотрансформации) ксенобиотиков, речь ведут о системе цитохрома Р450 в печени. Причём имеется в виду как метаболизм экзогенных токсинов, так и лекарственных средств (ЛС). Несомненно печёночные изоферменты цитохромы Р450 играют центральную роль в метаболизме экзогенных и эндогенных соединений, но гены, кодирующие изоферменты цитохрома Р450 кроме того активно экспрессируются и во внепеченочных тканях, что отражается на биотрансформации ЛС, активации проканцерогенов, метаболизме некоторых гормонов.

Для дыхательных путей характерно, то, что они могут постоянно «контактируют» с вредными соединениями до того, как они пройдут через печень, тоже касается и ингаляционных препаратов. Именно поэтому возрастает научный интерес к «местным» системам цитохрома Р450, и, в частности, в лёгких.

Говоря о значении «местных» изоферментов цитохрома Р450, следует помнить, что в лёгочной ткани существуют семейства цитохрома Р450 (CYP4) и подсемейства (CYP2J), связанные не с метаболизмом ксенобиотиков, а с синтезом эйкозанойдов, что может сказываться на течении и развитии различных заболеваний, однако в данном обзоре эти ферменты не рассматриваются.

Значение подсемейств цитохрома Р450, представленных в ткани лёгких, в основном связывали с их способностью превращать проканцерогены в активные канцерогены, тем самым потенцируя развитие рака лёгкого. Позже было показано, что полиморфизм некоторых изоферментов цитохрома Р450 влияет и на развитие эмфиземы лёгких и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), а также было показано, что некоторые полиморфизмы могут влиять на количество потребляемых сигарет.       

Интересно, что помимо межиндивидуальных различий в экспрессии изоферментов цитохрома Р450, их экспрессия отличается в разных отделах лёгких [1]. В целом цитохромы выявляются в бронхиальном и альвеолярном эпителии, клетках Клара, альвеолярных макрофагах. При этом CYP1A1 в основном представлен в эпителии периферических бронхов (и в большей степени экспрессируется у курильщиков) и в некоторых случаях в эндотелии. CYP1B1 находят только в альвеолярных макрофагах. CYP3A представлен во всех изученных образцах лёгких, как в эпителии, так и в макрофагах. CYP2J2 выявляют в эпителии бронхов от трахеи до альвеол и в макрофагах, а также в гладких мышцах бронхов и эндотелии. CYP2E1 расположен в эпителии, макрофагах и эндотелии. CYP2B6 определяли в клетках Клара, а CYP2C в серозных клетках бронхиальных желёз. МРНК CYP2A6 была определена в бронхиальном эпителии [2].

У курящих и некурящих обследуемых профиль экспрессии изоферментов цитохрома Р450 различается. Так экспрессия CYP1A1, CYP1B1 и CYP2S1 выше в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) курильщиков, а экспрессия CYP2B6/7 и CYP3A5 – ниже. При этом в случае определения экспрессии цитохромов в бронхиальных биопсиях были выявлены различия от БАЛ: CYP1A1, CYP1B1 и CYP2C9 повышались у курильщиков, в отношении CYP3A5 отмечалась та же тенденция, но не статистически значимая, а экспрессия CYP2J2, неизменная в БАЛ, подавлялась [3].

Значение различных семейств цитохрома Р450 для лёгких различно. Например, ферменты семейства CYP1 способны метаболизировать полициклические углеводороды в их ДНК-связывающие формы, таким образом увеличивая вероятность развития неоплазий. Так же для всех представителей этого семейства характерна индукция синтеза на фоне введения полициклических углеводородов табачного дыма [2].

Было показано, что некоторые полиморфизмы CYP1A1 (A4889G=I462V, 3801T/C), а также гаплотипы CYP1A1 и CYP1A2 (462V:3860G и 462V:3801T:3860G) связаны с повышенной чувствительностью к оксидативному стрессу и предрасположенностью к развитию ХОБЛ [4]. Эти же полиморфизмы CYP1A1 связаны с более высоким риском рака лёгкого, особенно в азиатской популяции, для европейской популяции результаты были неоднозначными [2, 5]. При изолированном исследовании полиморфизма I462V, при котором валин в 462 положении даёт более активный фермент CYP1A1, было показано, что наличие этого полиморфизма в европейской популяции имеет значение при сочетании рака лёгкого и эмфиземы, увеличивая риск развития заболеваний [6]. Гомозиготы по аллели CYP1A1*2A (3801T>C, увеличивает индуцибельность фермента и обуславливает большую метаболическую активность) заметно чаще встречаются среди больных с тяжелым течением ХОБЛ, а при сочетании гомозиготности по аллели *2A и T аллели матриксной металопротеиназы-9 выражено повышается предрасположенность к ХОБЛ (OR=3.3) [5]. Другая связанная с риском развития ХОБЛ ассоциация генов – GSTT1 нулевой фенотип и CYP1A1*1A/*2A – увеличивает вероятность развития заболевания в 3,7 раз [7]. В отношении профессиональных бронхитов (пылевой и токсический) показано, что присутствие полиморфизма I462V CYP1A1 увеличивает предрасположенность к этим заболеваниям [8]. Вероятно, что присутствие более активного CYP1A1 будет приводить к более активному окислению воздушных токсинов, что будет предрасполагать к различным заболеваниям лёгких.

Возрастает интерес к CYP2A6, так как он метаболизирует никотин и активирует один из основных канцерогенов табачного дыма – NNK. Известно, что ферментная активность CYP2A6 ослаблена у носителей CYP2A6*2 или CYP2A6del, CYP2A6*1 считается диким типом [9].

Анализ показал, что количество потребляемых сигарет у носителей хотя бы одной редуцированной аллели ниже, но с другой стороны это же носительство, по-видимому, связано с более трудным отказом от курения. Это объясняется тем, что у носителей редуцированных аллелей сохраняется более высокий уровень никотина в крови после выкуренной сигареты. Другим важным выводом исследования стало то, что у носителей CYP2A6del отмечалась меньшая выраженность эмфиземы, в связи с чем было предположено, что неспецифические вещества, метаболизируемые CYP2A6 могут быть ответственны за различия в степени эмфиземы между курильщиками с различными генотипами и могут модифицировать специфические воспалительные процессы в лёгких [9]. Ранее в одном японском исследовании показали, что делеция в гене CYP2A6 имеет защитный эффект против рака лёгкого, за счёт уменьшенной активации канцерогенов [10]. В 2004 году было проведено крупное исследование, изучившие многочисленные полиморфизмы CYP2А6 и выявившее, что у носителей любой из редуцированных аллелей (а значит у более «медленных метаболизаторов») отмечается снижение дневного потребления сигарет, причём эта связь ожидаемо сильнее у гомозигот. Схожие данные были получены и для снижения риска рака лёгкого, при этом, чем больше было количество пачко-лет, тем сильнее снижение активности CYP2А6 было связано с более низким уровнем риска рака лёгкого [11]. В одном из российских исследований было показано, что полиморфизм CYP2А6 имеет этнические различия: в группе татар более частое развитие ХОБЛ ассоциировалось с наличием аллели *1A (OR=2,15), а делеционный полиморфизм CYP2A6*4 y больных ХОБЛ встречался реже, чем у контрольной группы, в то время как среди русских обследуемых подобной связи выявлено не было [12].

Однако в лёгких в большем количестве представлен другой изофермент цитохрома Р450 этого семейства – CYP2A13. Было показано, что CYP2A13, экспрессируемый в основном в дыхательных путях, способен метаболизировать теофиллин, тем самым возможно меняя его местную концентрацию в лёгких и терапевтическую эффективность [13].

Экспрессия CYP3A в лёгких в основном представлена CYP3A5. Значение этого подсемейства определяется участием в метаболизме NNK, а также метаболизме препаратов используемых при лечении ХОБЛ и астмы [3]. Было показано, что на фоне введения глюкокортикоидов (ГКС) отмечается индукция синтеза изоферментов цитохрома Р450 подсемейства 3А в 4 раза, которая опосредована через глюкокортикоидный рецептор. Однако гипотеза, что ингаляционные ГКС могут повышать уровень CYP3A5 в альвеолярных макрофагах, не подтвердилась. Возможно, это связано с тем, что целевыми клетками для ГКС являются клетки бронхиального эпителия. Интересно также, что сигаретный дым заметно снижал уровни CYP3A5 в альвеолярных макрофагах [2].

Что касается значения полиморфизма CYP3A5, то было показано, что у носителей даже одной аллели CYP3A5*1 («быстрые метаболизаторы» с большей активностью фермента) отмечается более быстрое ежегодное снижение ОФВ1 и ФЖЕЛ. Кроме того для них характерно более частое развитие ХОБЛ (OR=4,3), по сравнению с гомозиготами CYP3A5*3/*3 [14]. С другой стороны этот же полиморфизм, возможно, связан с меньшим риском рака лёгкого в тайваньской популяции [15]. При этом было показано, что при более высокой концентрации CYP3A (CYP3A4 и CYP3A5 совместно) в бронхоальвеолярных макрофагах отмечается более частое связывание ДНК с полициклическими углеводами, а значит увеличивается риск повреждения ДНК [16]. Интересно, что полиморфизм CYP3A4*1В, связанный с более высокой промоторной активностью, повышает риск мелкоклеточного рака лёгкого и находится в неравновесном сцеплении с полиморфизмом CYP3A5*1 [17].

Кроме описанных выше в лёгких синтезируются и другие изоферменты цитохрома Р450, в том числе участвующие в метаболизме проканцерогенов. Например, показано, что полиморфизм CYP2E1*1A/*5B (ассоциирован с повышенной активностью фермента) связан у увеличением риска ХОБЛ в 6 раз [7]. А инсерционный полиморфизм CYP2F1 ассоциирован с особенностями течения ХОБЛ у татар: частота аллели без инсерции гена CYP2F1 в группе татар с крайне тяжёлой стадией ХОБЛ и манифестацией после 55 лет значимо выше (OR=2,268) [18]. Полиморфизм же CYP2D6 может быть связан с измененной предрасположенностью к раку лёгкого. У «медленных метаболизаторов» отмечалось некоторое снижение риска рака лёгкого (OR=0,69) [19], при этом частота встречаемости «медленных метаболизаторов» довольно небольшая. С другой стороны полиморфизм CYP2D6 влияет на характер потребления сигарет, за счёт вовлечения в допаминэргические пути в головном мозге [2].

Помимо влияния на предрасположенность к различным заболевания лёгких, «местная» система цитохрома Р450 в лёгких также потенциально способна влиять на фармакокинетику препаратов, используемых ингаляционно.

В целом, в отношении лекарственной терапии наиболее изученными остаются печёночная система цитохрома Р450, однако несколько исследований было посвящено значению и системы цитохрома Р450 в лёгких. Выше уже упоминалось, что CYP2A13, экспрессируемый в основном в дыхательных путях, способен метаболизировать теофиллин, тем самым возможно меняя его местную концентрацию в лёгких и терапевтическую эффективность. Хотя в отношении теофиллина у CYP1A2 (синтезируется в основном в печени) отмечается заметно большая активность [13]. А недавно в отношении CYP3A5 было показано, что ингаляционные ГКС (а именно флутиказон) способны необратимо инактивировать фермент в дозо- и времязависимой «манере», причём действие на другие изоформы значительно меньше. Потеря активности лёгочного CYP3A5 может существенно снижать скорость метаболизма флутиказона, что будет приводить к увеличению его концентрации в лёгких, а значит повышению эффективности терапии. Но с другой стороны абсорбция ГКС также повысится, что может послужить источником побочных системных эффектов [20].

В настоящее время большинство исследований семейств цитохрома Р450 CYP1, CYP2, CYP3, ответственных за метаболизм ксенобиотиков, связано с метаболизмом воздушных поллютантов, так как именно это вероятно влияет на предрасположенность к развитию различных заболеваний, в том числе связанных с курением. Но целью дальнейших работ должно стать изучение метаболизма именно ЛС, так как ингаляционные препараты в настоящее время занимают центральное место в терапии таких распространённых лёгочных заболеваний, как бронхиальная астма и ХОБЛ.