phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.24411/2588-0519-2019-10051phkinetica-98Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESСинтез цикло-L-пролилглицина и изучение его антипаркинсонической активностиSynthesis of cyclo-L-prolyl-glycine and study of its anti-parkinsonian activityКолясниковаКсения НиколаевнаKoliasnikovaKseniakszolotova@mail.ruГолубятниковаАнна КонстантиновнаGolubyatnikovaAnnanoemail@neicon.ruРебекоАлексей ГеннадьевичRebekoAlexeynoemail@neicon.ruВуколоваМарина НиколаевнаVukolovaMarinanoemail@neicon.ruПоварнинаПолина ЮрьевнаPovarninaPolinanoemail@neicon.ruКузнецоваЕлена АлександровнаKuznetsovaElenanoemail@neicon.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияPSBI «Zakusov institute of Pharmacology»Russian FederationРХТУ им. Д.И. МенделееваРоссияDmitry Mendeleev UniversityRussian Federation201906092019031926Copyright © Колясникова К.Н., Голубятникова А.К., Ребеко А.Г., Вуколова М.Н., Поварнина П.Ю., Кузнецова Е.А., 20192019Колясникова К.Н., Голубятникова А.К., Ребеко А.Г., Вуколова М.Н., Поварнина П.Ю., Кузнецова Е.А.Koliasnikova K., Golubyatnikova A., Rebeko A., Vukolova M., Povarnina P., Kuznetsova E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/98

Цель работы состояла в разработке оптимальной схемы синтеза субстанции нейропептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ), потенциального препарата, полезного для комплексного лечения психиатрических патологий, включающих тревожные, депрессивные расстройства и нарушения когнитивных функций. Были рассмотрены две 4-стадийные схемы синтеза ЦПГ. Обе схемы привели к получению продукта с одинаковой оптической чистотой, сопоставимым общим выходом и временными затратами, однако первая схема в 2,5 раза выгоднее по стоимости основных реактивов на 100 г продукта. Первая схема нами отобрана в качестве основы для разработки лабораторного регламента. Также выявлена впервые антипаркинсоническая активность ЦПГ (0,05 и 0,5 мг/кг внутрибрюшинно) на модели галоперидоловой каталепсии.

The aim of the work was to develop an optimal scheme for the synthesis of substance of cyclo-L-prolylglycine neuropeptide (CPG), a potential drug useful for the integrated treatment of psychiatric pathologies, including anxiety, depressive disorders and cognitive impairment. Two 4-stage CPG synthesis schemes were considered. Both schemes led to a product with the same optical purity, comparable to the overall yield and time-consuming, however, the first scheme is 2.5 times more profitable in terms of the cost of basic reagents per 100 g of product. The first scheme was selected as the basis for the development of laboratory regulations. Also for the first time the anti-parkinsonian activity of CPG (0.05 and 0.5 mg/kg intraperitoneally) on a model of haloperidol catalepsy was detected.

цикло-L-пролилглициннейропептидпептидный синтезантипаркинсоническая активностьгалоперидоловая каталепсияcyclo-L-prolylglycineneuropeptidepeptide synthesysantiparkinsonic activityhaloperidol catalepsyReferencesGudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996;391:149–152.Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996;391:149–152.Гудашева Т.А., Островская Р.У., Максимова Ф.В. и др. Топологические аналоги пирацетама на основе пролина и их ноотропная активность // Химико-фармацевтический журнал. – 1989. – Т. 23. – № 3.– С. 276–281. [Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Maksimova FB, et al. Prolinebased topologic pyracetam analogs and their nootropic activity. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1989;23(3):276–281. (In Russ).]Гудашева Т.А., Островская Р.У., Максимова Ф.В. и др. Топологические аналоги пирацетама на основе пролина и их ноотропная активность // Химико-фармацевтический журнал. – 1989. – Т. 23. – № 3.– С. 276–281. [Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Maksimova FB, et al. Prolinebased topologic pyracetam analogs and their nootropic activity. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1989;23(3):276–281. (In Russ).]Guan J, Gluckman P, Yang P, et al. Cyclic glycine-proline regulates IGF-1 homeostasis by altering the binding of IGFBP-3 to IGF-1. Sci rep. 2014;4:4388. DOI: 10.1038/srep04388Guan J, Gluckman P, Yang P, et al. Cyclic glycine-proline regulates IGF-1 homeostasis by altering the binding of IGFBP-3 to IGF-1. Sci rep. 2014;4:4388. DOI: 10.1038/srep04388Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. – Т. 128. – № 10. – С. 411–413. [Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. New Endogenous Dipeptide Cycloprolyl-Glycine Is Similar To Piracetam By Its Mnemotropic Selectivity. Bulletin of experimental biology and medicine. 1999;128(4)411–413. (In Russ).]Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. – Т. 128. – № 10. – С. 411–413. [Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. New Endogenous Dipeptide Cycloprolyl-Glycine Is Similar To Piracetam By Its Mnemotropic Selectivity. Bulletin of experimental biology and medicine. 1999;128(4)411–413. (In Russ).]Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропного пептида циклопропилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. – Т. 131. – № 5. – С. 547–550. [Gudasheva TA, Konstantinopol'skii MA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. Anxiolytic Activity Of Endogenous Nootropic Dipeptide Cycloprolylglycine In Elevated PlusMaze Test. Bulletin of experimental biology and medicine. 2001;131(5):547–550. (In Russ).]Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропного пептида циклопропилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. – Т. 131. – № 5. – С. 547–550. [Gudasheva TA, Konstantinopol'skii MA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. Anxiolytic Activity Of Endogenous Nootropic Dipeptide Cycloprolylglycine In Elevated PlusMaze Test. Bulletin of experimental biology and medicine. 2001;131(5):547–550. (In Russ).]Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2012. – Т. 75. – № 9. – С. 3–6. [Kolyasnikova KN, Gudasheva TA, Nazarova GA, et al. Similarity of Cycloprolylglycine to Piracetam in Antihypoxic and Neuroprotective Effects. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia. 2012;75(9):3–6. (In Russ).] DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2012. – Т. 75. – № 9. – С. 3–6. [Kolyasnikova KN, Gudasheva TA, Nazarova GA, et al. Similarity of Cycloprolylglycine to Piracetam in Antihypoxic and Neuroprotective Effects. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia. 2012;75(9):3–6. (In Russ).] DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В., и др. Нейропептид циклопролилглицин проявляет нейропротекторную активность при системном введении на модели неполной глобальной ишемии у крыс и в условиях глутаматной нейротоксичности in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2015. – Т. 160. – № 11. – С. 600–603. [Povarnina PY, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV, et al. Neuropeptide Cycloprolylglycine Exhibits neuroprotective activity after systemic administration to rats with modeled incomplete global ischemia and in vitro modeled glutamate neurotoxicity. Bulletin of experimental biology and medicine. 2015;160(11):600–603. (In Russ).]Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В., и др. Нейропептид циклопролилглицин проявляет нейропротекторную активность при системном введении на модели неполной глобальной ишемии у крыс и в условиях глутаматной нейротоксичности in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2015. – Т. 160. – № 11. – С. 600–603. [Povarnina PY, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV, et al. Neuropeptide Cycloprolylglycine Exhibits neuroprotective activity after systemic administration to rats with modeled incomplete global ischemia and in vitro modeled glutamate neurotoxicity. Bulletin of experimental biology and medicine. 2015;160(11):600–603. (In Russ).]Ковалев Г.И., Абдуллина А.А., Васильева Е.В., и др. Антидепрессантоподобные свойства циклопролилглицина // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2018. – Т. 81. – № 11. – С. 3–6. [Kovalev GI, Abdullina AA, Vasil’eva EV, et al. Antidepressant-like properties of cycloprolylglycine. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia. 2018;81(11):3–6. (In Russ).] DOI:10.30906/0869-2092-2018-81-11-3-6Ковалев Г.И., Абдуллина А.А., Васильева Е.В., и др. Антидепрессантоподобные свойства циклопролилглицина // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2018. – Т. 81. – № 11. – С. 3–6. [Kovalev GI, Abdullina AA, Vasil’eva EV, et al. Antidepressant-like properties of cycloprolylglycine. Eksperimental'naia i klinicheskaia farmakologiia. 2018;81(11):3–6. (In Russ).] DOI:10.30906/0869-2092-2018-81-11-3-6Ferro JN, de Aquino FL, de Brito RG, et al. Cyclo-Gly-Pro, a cyclic dipeptide, attenuates nociceptive behavior and inflammatory response in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42(12):1287–1295. DOI: 10.1111/1440-1681.12480Ferro JN, de Aquino FL, de Brito RG, et al. Cyclo-Gly-Pro, a cyclic dipeptide, attenuates nociceptive behavior and inflammatory response in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42(12):1287–1295. DOI: 10.1111/1440-1681.12480Гудашева Т.А., Григорьев В.В., Колясникова К.Н., и др. Нейропептид циклопролилглицин является эндогенным положительным модулятором АМРА-рецепторов // Доклады академии наук. – 2016. – Т. 471. – № 1. – С. 106–108. [Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Seredenin SB, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Doklady Akademii nauk. 2016;471(1):387-389 (In Russ).] DOI: 10.7868/S0869565216310273Гудашева Т.А., Григорьев В.В., Колясникова К.Н., и др. Нейропептид циклопролилглицин является эндогенным положительным модулятором АМРА-рецепторов // Доклады академии наук. – 2016. – Т. 471. – № 1. – С. 106–108. [Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Seredenin SB, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Doklady Akademii nauk. 2016;471(1):387-389 (In Russ).] DOI: 10.7868/S0869565216310273Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Нейропептид циклопролилглицин увеличивает содержание мозгового нейротрофического фактора в нейрональных клетках // Доклады Академии наук. – 2016. – Т. 469. – № 4. – С. 492–495. [Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Antipova TA, Seredenin SB. Neuropeptide cycloprolylglycine increases the levels of brain-derived neurotrophic factor in neuronal cells. Doklady Akademii nauk. 2016;469(4):273–276. (In Russ).] DOI: 10.7868/S0869565216220254Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Нейропептид циклопролилглицин увеличивает содержание мозгового нейротрофического фактора в нейрональных клетках // Доклады Академии наук. – 2016. – Т. 469. – № 4. – С. 492–495. [Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Antipova TA, Seredenin SB. Neuropeptide cycloprolylglycine increases the levels of brain-derived neurotrophic factor in neuronal cells. Doklady Akademii nauk. 2016;469(4):273–276. (In Russ).] DOI: 10.7868/S0869565216220254Schnabel E. Verbesserte Synthese von tert.-Butyloxycarbonylaminosäuren dutch pH-Stat-Reaktion. Ann Chem. 1967;702:188–196.Schnabel E. Verbesserte Synthese von tert.-Butyloxycarbonylaminosäuren dutch pH-Stat-Reaktion. Ann Chem. 1967;702:188–196.Bonora GM, Toniolo C, Sequential oligopeptides. Synthesis and characterization of the oligopeptides and a polypeptide with the repeating sequence L-norvalyl-glycyl-L-proline. Biopolymers.1974;13:1055–1066. DOI: 10.1002/bip.1974.360130518Bonora GM, Toniolo C, Sequential oligopeptides. Synthesis and characterization of the oligopeptides and a polypeptide with the repeating sequence L-norvalyl-glycyl-L-proline. Biopolymers.1974;13:1055–1066. DOI: 10.1002/bip.1974.360130518Гудашева Т.А., Василевич Н.И., Островская Р.У., и др. Синтез и ноотропная активность пирролидино[1,2-a]диазациклоалканонов // Химико-фармацевтический журнал. – 1996. – Т. 30. – № 9. – С. 12–17. [Gudasheva TA, Vasilevich NI, Ostrovskaya RU, et al. Synthesis and nootropic activity of pyrrolidino[1,2-a]diazacycloalkanes. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1996;30(9):12–17. (In Russ).]Гудашева Т.А., Василевич Н.И., Островская Р.У., и др. Синтез и ноотропная активность пирролидино[1,2-a]диазациклоалканонов // Химико-фармацевтический журнал. – 1996. – Т. 30. – № 9. – С. 12–17. [Gudasheva TA, Vasilevich NI, Ostrovskaya RU, et al. Synthesis and nootropic activity of pyrrolidino[1,2-a]diazacycloalkanes. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1996;30(9):12–17. (In Russ).]Bergmann M, Zervas L. Über ein allgemeines Verfahren der Peptid-Synthese. Berichte. 1932;65:1192–1201.Bergmann M, Zervas L. Über ein allgemeines Verfahren der Peptid-Synthese. Berichte. 1932;65:1192–1201.Назарова Л.С., Розонов Ю.Б., Лихошерстов А.М., и др. Азациклоалканы. XXVII. Синтез и антиангинальная активность стереоизомеров нонахлазина // Химико-фармацевтический журнал. – 1984. – Т. 18. – № 12. – С. 1445–1448. [Nazarova LS, Rozonov YuB, Likhosherstov AM, et al. Azacycloalkanes. XXVII. Synthesis and antianginal activity of nonachlazine stereoisomers. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1984;18(12):1445–1448. (In Russ).]Назарова Л.С., Розонов Ю.Б., Лихошерстов А.М., и др. Азациклоалканы. XXVII. Синтез и антиангинальная активность стереоизомеров нонахлазина // Химико-фармацевтический журнал. – 1984. – Т. 18. – № 12. – С. 1445–1448. [Nazarova LS, Rozonov YuB, Likhosherstov AM, et al. Azacycloalkanes. XXVII. Synthesis and antianginal activity of nonachlazine stereoisomers. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1984;18(12):1445–1448. (In Russ).]Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. Миронова А.Н. – М.: Гриф и К.; 2012. [Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanijlekarstvennyh sredstv. CHast' pervaya. Ed by Mironov A.N. Moscow: Grif I K.; 2012. (In Russ).]Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. Миронова А.Н. – М.: Гриф и К.; 2012. [Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanijlekarstvennyh sredstv. CHast' pervaya. Ed by Mironov A.N. Moscow: Grif I K.; 2012. (In Russ).]Ovchinnikov YuA, Ivanov VT. Conformational states and biological activity of cyclic peptides. Tetrahedron. 1975;31:2177–2209.Ovchinnikov YuA, Ivanov VT. Conformational states and biological activity of cyclic peptides. Tetrahedron. 1975;31:2177–2209.Baldoni HA, Zamarbide GN, Enriz RD, et al. Peptide models XXIX. cis–trans Isomerism of peptide bonds: ab initio study on small peptide model compound; the 3D-Ramachandran map of formylglycinamide. J Molec Struct (Theochem). 2000;500:97–111.Baldoni HA, Zamarbide GN, Enriz RD, et al. Peptide models XXIX. cis–trans Isomerism of peptide bonds: ab initio study on small peptide model compound; the 3D-Ramachandran map of formylglycinamide. J Molec Struct (Theochem). 2000;500:97–111.Rydon HN, Smith PWG. Polypeptides. Part IV. The self-condensation of the esters of some peptides of glycine and proline. J Chem Soc. 1956;1956:3642–3650. DOI: 10.1039/JR9560003642Rydon HN, Smith PWG. Polypeptides. Part IV. The self-condensation of the esters of some peptides of glycine and proline. J Chem Soc. 1956;1956:3642–3650. DOI: 10.1039/JR9560003642Manabe S, Machida H, Aihara Y, et al. Development of a diketopiperazine-forming dipeptidyl Gly-Pro spacer for preparation of an antibody–drug conjugate. MedChemComm. 2013;4(5):792–796. DOI: 10.1039/C3MD00075CManabe S, Machida H, Aihara Y, et al. Development of a diketopiperazine-forming dipeptidyl Gly-Pro spacer for preparation of an antibody–drug conjugate. MedChemComm. 2013;4(5):792–796. DOI: 10.1039/C3MD00075CAnderson GW, Zimmerman JE, Callahan FM. Reinvestigation of the mixed carbonic anhydride method of peptide synthesis. J. Am. Chem. Soc. 1967;89:5012–5017.Anderson GW, Zimmerman JE, Callahan FM. Reinvestigation of the mixed carbonic anhydride method of peptide synthesis. J. Am. Chem. Soc. 1967;89:5012–5017.Thajudeen H, Park K, Moon S-S, Hong IS. An efficient green synthesis of proline-based cyclic dipeptides under water-mediated catalyst-free conditions. Tetrahedron Lett. 2010;51(9):1303–1305. DOI: 10.1016/j.tetlet.2009.12.134Thajudeen H, Park K, Moon S-S, Hong IS. An efficient green synthesis of proline-based cyclic dipeptides under water-mediated catalyst-free conditions. Tetrahedron Lett. 2010;51(9):1303–1305. DOI: 10.1016/j.tetlet.2009.12.134Nitecki DE, Halpern B, Westley JW. Simple route to sterically pure diketopiperazines. J Org Chem. 1968;33:864–866. DOI:10.1021/jo01266a091Nitecki DE, Halpern B, Westley JW. Simple route to sterically pure diketopiperazines. J Org Chem. 1968;33:864–866. DOI:10.1021/jo01266a091Brenner M, Huber W. Herstellung von α-Aminosäureestern durch Alkoholyse der Methylester. Helv. Chim. Acta. 1953;36:1109–1115. DOI: 10.1002/hlca.19530360522Brenner M, Huber W. Herstellung von α-Aminosäureestern durch Alkoholyse der Methylester. Helv. Chim. Acta. 1953;36:1109–1115. DOI: 10.1002/hlca.19530360522Smith EL, Bergmann M. The peptidases of intestinal mucosa. J Biol Chem. 1944;153:627–651.Smith EL, Bergmann M. The peptidases of intestinal mucosa. J Biol Chem. 1944;153:627–651.Salam OA, Nada S. Piracetam reverses the haloperidol induced catalepsy in mice. Turk J Med Sci. 2011;41(4):693–699. DOI:10.3906/sag-1006-870Salam OA, Nada S. Piracetam reverses the haloperidol induced catalepsy in mice. Turk J Med Sci. 2011;41(4):693–699. DOI:10.3906/sag-1006-870

The authors declare that there are no conflicts of interest present.