phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.24411/2587-7836-2019-10048phkinetica-95Research ArticleТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯTOXICOLOGICAL STUDIESИсследование острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы ГК-2GK-2 new drug with neuroprotective properties the study of acute and chronic toxicity of the finished dosage formsСорокинаАлександра ВалериановнаSorokinaA. V.noemail@neicon.ruАлексееваСветлана ВитальевнаAlekseevaS. V.alexeeva.sv@mail.ruМирошкинаИрина АлександровнаMiroshkinaI. A.noemail@neicon.ruВолковаАнна ВалерьевнаVolkovaA. V.noemail@neicon.ruЗабродинаВиктория ВладимировнаZabrodinaV. V.noemail@neicon.ruКачаловКирилл СергеевичKachalovK. S.noemail@neicon.ruАлексеевИван ВладимировичAlekseevI. V.noemail@neicon.ruЗахаровАлексей ДмитриевичZaharovA. D.noemail@neicon.ruПоварнинаПолина ЮрьевнаPovarninaP. Yu.noemail@neicon.ruДурневАндрей ДмитриевичDurnevA. D.noemail@neicon.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI «Zakusov Institute of Pharmacology»Russian FederationФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»; Московский медицинский университет «Реавиз»РоссияFSBI «Zakusov Institute of Pharmacology»; Moscow Medical University «Reaviz»Russian Federation201906022019025158Copyright © Сорокина А.В., Алексеева С.В., Мирошкина И.А., Волкова А.В., Забродина В.В., Качалов К.С., Алексеев И.В., Захаров А.Д., Поварнина П.Ю., Дурнев А.Д., 20192019Сорокина А.В., Алексеева С.В., Мирошкина И.А., Волкова А.В., Забродина В.В., Качалов К.С., Алексеев И.В., Захаров А.Д., Поварнина П.Ю., Дурнев А.Д.Sorokina A.V., Alekseeva S.V., Miroshkina I.A., Volkova A.V., Zabrodina V.V., Kachalov K.S., Alekseev I.V., Zaharov A.D., Povarnina P.Y., Durnev A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/95

В работе представлены данные доклинического исследования острой и хронической токсичности готовой лекарственной формы соединения ГК-2, обладающего нейропротективными свойствами. Установлено, что ГК-2 при его однократном внутривенном введении в максимально допустимых объёмах беспородным белым мышам и крысам обоего пола не вызывает гибели животных. Определены среднесмертельные дозы ГК-2 при внутрибрюшинном введении. В опытах на мышах у самок LD50 составила 15,4 (14,5-16,4) г/кг, у самцов LD50 - 15,7 (14,6-16,9) г/кг. В опытах на крысах у самок и самцов LD50 составила 6,9 (4,5-10,6) г/кг. Ежедневное внутривенное введение готовой лекарственной формы беспородным белым крысам и кроликам породы шиншилла обоего пола в течение одного месяца в дозе, соответствующей терапевтической - 1 мг/кг (в пересчёте на активное вещество) и превышающей её в десять раз - 10 мг/кг (в пересчёте на активное вещество) позволило установить, что ГК-2 не влияет на интегральные показатели. Исключение составили снижение прироста массы тела и дозозависимое снижение потребления корма и воды у самок крыс опытных групп. При клинико-лабораторном, патоморфологическом и гистологическом исследованиях, выполненных в соответствии с общим протоколом, токсических эффектов ГК-2 не установлено.

Resume. The paper presents the data of preclinical studies of the acute and chronic toxicity of the finished dosage form of the compound GK-2, which has neuroprotective properties. It has been established that GK-2 does not cause the death of animals after a single intravenous administration in the maximum allowable volumes to outbred white mice and rats of both sexes. The average lethal doses of HA-2 were determined for intraperitoneal administration. In experiments on mice in females, the LD50 was 15.4 (14.5-16.4) g / kg. In males, the LD50 is 15.7 (14.6-16.9) g / kg. In experiments on rats in females and males, the LD50 was 6.9 (4.5-10.6) g / kg. Daily intravenous administration of the finished dosage form to purebred white rats and rabbits of the chinchilla breed of both sexes for one month at a dose corresponding to therapeutic - 1 mg / kg (in terms of active substance) and exceeding it ten times - 10 mg / kg (in terms of active substance) allowed to establish that GK-2 does not affect the integral indicators. The exceptions were reduced body weight gain and a dose-dependent decrease in feed and water intake in female rats of the experimental groups. In clinical, laboratory, pathological and histological studies performed in accordance with the general protocol, the toxic effects of GK-2 have not been established.

ГК-2острая токсичностьхроническая токсичностьмышикрысыкроликиGK-2acute toxicitychronic toxicitymiceratsrabbitsReferencesLi X, Sun Q, Wang Y, et al. The regulatory effects of L. plantarum peptidoglycan microspheres on innate and humoral immunity in mouse. J Microencapsul. 2017;34(7):635–643. DOI: 10.1080/02652048.2017.1375037.Li X, Sun Q, Wang Y, et al. The regulatory effects of L. plantarum peptidoglycan microspheres on innate and humoral immunity in mouse. J Microencapsul. 2017;34(7):635–643. DOI: 10.1080/02652048.2017.1375037.Agarwal R, Bartsch SM, Kelly BJ, et al. Newer glycopeptide antibiotics for treatment of complicated skin and soft tissue infections: systematic review, network meta-analysis and cost analysis. Clin Microbiol Infect. 2018;24(4):361–368. DOI: 10.1016/j.cmi.2017.08.028Agarwal R, Bartsch SM, Kelly BJ, et al. Newer glycopeptide antibiotics for treatment of complicated skin and soft tissue infections: systematic review, network meta-analysis and cost analysis. Clin Microbiol Infect. 2018;24(4):361–368. DOI: 10.1016/j.cmi.2017.08.028Остренко К.С., Галочкин В.А., Колоскова Е.М., Галочкина В.П. Влияние нового микронутриента – аскорбата лития на стрессоустойчивость и продуктивность свиноматок // Проблемы биологии продуктивных животных. – 2017. – № 2. – С. 74–86. [Ostrenko KS, Galochkin VA, Koloskova EM, Galochkina VP. Vliyanie novogo mikronutrienta – askorbata litiya na stressoustojchivost' i produktivnost' svinomatok. Problemy biologii produktivnyh zhivotnyh. 2017;2:74–86. (In Russ).]Остренко К.С., Галочкин В.А., Колоскова Е.М., Галочкина В.П. Влияние нового микронутриента – аскорбата лития на стрессоустойчивость и продуктивность свиноматок // Проблемы биологии продуктивных животных. – 2017. – № 2. – С. 74–86. [Ostrenko KS, Galochkin VA, Koloskova EM, Galochkina VP. Vliyanie novogo mikronutrienta – askorbata litiya na stressoustojchivost' i produktivnost' svinomatok. Problemy biologii produktivnyh zhivotnyh. 2017;2:74–86. (In Russ).]Овчинников Ю.А., Иванов В.Т., и др. Гликопептиды, обладающие противоопухолевой активностью и способ их получения // Авторское свидетельство СССР № 727647, 1980. [Ovchinnikov YuA, Ivanov VT, et al. Glikopeptidy, obladayushchie protivoopuholevoj aktivnost'yu i sposob ih polucheniya. Avtorskoe svidetel'stvo SSSR №727647, 1980. (In Russ).]Овчинников Ю.А., Иванов В.Т., и др. Гликопептиды, обладающие противоопухолевой активностью и способ их получения // Авторское свидетельство СССР № 727647, 1980. [Ovchinnikov YuA, Ivanov VT, et al. Glikopeptidy, obladayushchie protivoopuholevoj aktivnost'yu i sposob ih polucheniya. Avtorskoe svidetel'stvo SSSR №727647, 1980. (In Russ).]Ермолаев Е.Д., Земтурис М.М., Софронова О.В. и др. Способ выделения О-(2-ацетамидо-2-деокси-β-Д- глюкопиранозил) – (1-4) – 2 - ацетамидо – 3 – O - 1 – карбоксиэтил) - 2-деокси- Д-глюкозы из биомассы Micrococcus lysodeikticus // Авторское свидетельство СССР №1496229, 1985. [Ermolaev ED, Zemturis MM, Sofronova OV, et al. Sposob vydeleniya O-(2-acetamido-2-deoksi-β-D- glyukopiranozil) – (1-4) – 2 - acetamido – 3 – O - 1 – karboksietil) - 2-deoksi- D-glyukozy iz biomassy Micrococcus lysodeikticus. Avtorskoe svidetel'stvo SSSR №1496229, 1985. (In Russ).]Ермолаев Е.Д., Земтурис М.М., Софронова О.В. и др. Способ выделения О-(2-ацетамидо-2-деокси-β-Д- глюкопиранозил) – (1-4) – 2 - ацетамидо – 3 – O - 1 – карбоксиэтил) - 2-деокси- Д-глюкозы из биомассы Micrococcus lysodeikticus // Авторское свидетельство СССР №1496229, 1985. [Ermolaev ED, Zemturis MM, Sofronova OV, et al. Sposob vydeleniya O-(2-acetamido-2-deoksi-β-D- glyukopiranozil) – (1-4) – 2 - acetamido – 3 – O - 1 – karboksietil) - 2-deoksi- D-glyukozy iz biomassy Micrococcus lysodeikticus. Avtorskoe svidetel'stvo SSSR №1496229, 1985. (In Russ).]Подгорнова Н.Н., Ермолаев Е.Д., Лудрика Р., и др. Способ получения гликопептидов // Авторское свидетельство СССР № 1705303, 1991. [Podgornova NN, Ermolaev ED, Ludrika R, et al. Sposob polucheniya glikopeptidov. Avtorskoe svidetel'stvo SSSR №1705303, 1991. (In Russ).]Подгорнова Н.Н., Ермолаев Е.Д., Лудрика Р., и др. Способ получения гликопептидов // Авторское свидетельство СССР № 1705303, 1991. [Podgornova NN, Ermolaev ED, Ludrika R, et al. Sposob polucheniya glikopeptidov. Avtorskoe svidetel'stvo SSSR №1705303, 1991. (In Russ).]Lefrancer P, Derren M, Ghoay I. Apyrogenic, adjuvant active N-acetylmuramyl – dipeptides. J. Med. Chem. 1982;25:87–90.Lefrancer P, Derren M, Ghoay I. Apyrogenic, adjuvant active N-acetylmuramyl – dipeptides. J. Med. Chem. 1982;25:87–90.Подгорнова Н.Н. Лабораторная методика производства GMDP // НПО «Биолар», Олайне, Латвия: 1988. [Podgornova NN. Laboratornaya metodika proizvodstva GMDP. NPO «Biolar», Olajne, Latviya: 1988. (In Russ).]Подгорнова Н.Н. Лабораторная методика производства GMDP // НПО «Биолар», Олайне, Латвия: 1988. [Podgornova NN. Laboratornaya metodika proizvodstva GMDP. NPO «Biolar», Olajne, Latviya: 1988. (In Russ).]Инструкция о гигиенических требованиях к новым препаратам химического и биологического синтеза, предлагаемым для использования в составе рационов или для консервирования кормов с.-х. животных, продукция от которых идет в пищу населения. // Кн.: Ветеринарные препараты. Справочник. – М.: Агропромиздат. 1988. [(Instrukciya o gigienicheskih trebovaniyah k novym preparatam himicheskogo i biologicheskogo sinteza, predlagaemym dlya ispol'zovaniya v sostave racionov ili dlya konservirovaniya kormov s.-h. zhivotnyh, produkciya ot kotoryh idet v pishchu naseleniya. Kn.: Veterinarnye preparaty. Spravochnik. Moscow: Agropromizdat. 1988. (In Russ).]Инструкция о гигиенических требованиях к новым препаратам химического и биологического синтеза, предлагаемым для использования в составе рационов или для консервирования кормов с.-х. животных, продукция от которых идет в пищу населения. // Кн.: Ветеринарные препараты. Справочник. – М.: Агропромиздат. 1988. [(Instrukciya o gigienicheskih trebovaniyah k novym preparatam himicheskogo i biologicheskogo sinteza, predlagaemym dlya ispol'zovaniya v sostave racionov ili dlya konservirovaniya kormov s.-h. zhivotnyh, produkciya ot kotoryh idet v pishchu naseleniya. Kn.: Veterinarnye preparaty. Spravochnik. Moscow: Agropromizdat. 1988. (In Russ).]Методические указания по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве // Кн.: Ветеринарные препараты. Справочник. – М.: Агропромиздат. 1988: 239–289. [Metodicheskie ukazaniya po opredeleniyu toksicheskih svojstv preparatov, primenyaemyh v veterinarii i zhivotnovodstve. Kn.: Veterinarnye preparaty. Spravochnik. Moscow: Agropromizdat. 1988. (In Russ).]Методические указания по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве // Кн.: Ветеринарные препараты. Справочник. – М.: Агропромиздат. 1988: 239–289. [Metodicheskie ukazaniya po opredeleniyu toksicheskih svojstv preparatov, primenyaemyh v veterinarii i zhivotnovodstve. Kn.: Veterinarnye preparaty. Spravochnik. Moscow: Agropromizdat. 1988. (In Russ).]F. Ellouz, A. Adams, R. Ciorbarn, F. Lederer. Muram peptides and lipopeptides: Studies towards immunostin lants. Biochem. Biophys. Res. Cjmmun. 1974;59: 1317–1320.F. Ellouz, A. Adams, R. Ciorbarn, F. Lederer. Muram peptides and lipopeptides: Studies towards immunostin lants. Biochem. Biophys. Res. Cjmmun. 1974;59: 1317–1320.Безруков М.В. Структура активного компонента бластолизина. Синтез и свойства родственных соединений // Автореферат дисс. М.: 1987. [Bezrukov MV. Struktura aktivnogo komponenta blastolizina. Sintez i svojstva rodstvennyh soedinenij. Avtoreferat diss. Moscow: 1987. (In Russ).]Безруков М.В. Структура активного компонента бластолизина. Синтез и свойства родственных соединений // Автореферат дисс. М.: 1987. [Bezrukov MV. Struktura aktivnogo komponenta blastolizina. Sintez i svojstva rodstvennyh soedinenij. Avtoreferat diss. Moscow: 1987. (In Russ).]Bogdanov LG, Dalev PG, at el. Antitumor glycopeptides from Lactobacillus Bulgaricus cell wall. FEBS Letters. 1975;57(3):79–86.Bogdanov LG, Dalev PG, at el. Antitumor glycopeptides from Lactobacillus Bulgaricus cell wall. FEBS Letters. 1975;57(3):79–86.Галочкин В.А., Галочкина В.П., Остренко К.С. Разработка теоретических основ и создание антистрессовых препаратов нового поколения // Сельскохозяйственная биология. – 2009. – № 2. – С. 43–55. [Galochkin VA, Galochkina VP, Ostrenko KS. Razrabotka teoreticheskih osnov i sozdanie antistressovyh preparatov novogo pokoleniya. Sel'skohozyajstvennaya biologiya. 2009;2:43–55. (In Russ).]Галочкин В.А., Галочкина В.П., Остренко К.С. Разработка теоретических основ и создание антистрессовых препаратов нового поколения // Сельскохозяйственная биология. – 2009. – № 2. – С. 43–55. [Galochkin VA, Galochkina VP, Ostrenko KS. Razrabotka teoreticheskih osnov i sozdanie antistressovyh preparatov novogo pokoleniya. Sel'skohozyajstvennaya biologiya. 2009;2:43–55. (In Russ).]

The authors declare that there are no conflicts of interest present.