phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.24411/2587-7836-2019-10037phkinetica-84Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКАEXPERIMENTAL PHARMACOKINETICSИзучение особенностей проницаемости гематоэнцефалического барьера для новых нейротропных пептидных лекарственных препаратовThe study of the permeability of the blood-brain barrier for new neurotropic peptide drugsЖердевВ. П.ZherdevV. P.zherdevpharm@mail.ruБойкоС. С.BoykoS. S.noemail@neicon.ruШевченкоР. В.ShevchenkoR. V.noemail@neicon.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI «Zakusov institute of Pharmacology»Russian Federation201906012019013136Copyright © Жердев В.П., Бойко С.С., Шевченко Р.В., 20192019Жердев В.П., Бойко С.С., Шевченко Р.В.Zherdev V.P., Boyko S.S., Shevchenko R.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/84

В работе представлены результаты исследований особенностей проникания через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) крыс трёх новых пептидных лекарственных препаратов - модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов и их активных метаболитов, созданных в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». Обсуждаются основные физико-химические характеристики дипептидных препаратов, позволяющие прогнозировать проникание изучаемых соединений через ГЭБ. Все три изучаемые соединения: ноопепт - пептидный аналог пирацетама (этиловый эфир фенил-ацетил-пролил-глицин) с ноотропной и нейропротективной активностью, дилепт - аналог нейротензина (метиловый эфир капроил-пролил-тирозина) - антипсихотик с положительным когнитивнотропным эффектом и соединение ГБ-115 (амид гексаноил-1_-тицил-1_-триптофана) - ретроаналог холецистокинина-4 - селективный анксиолитик. С использованием метода ВЭЖХ-МС/МС показано, что ноопепт и его активный метаболит цикло-пролил-глицин (ЦПГ) обнаруживаются в мозге крыс после перорального введения ноопепта, что указывает на их проникание через ГЭБ с коэффициентами Кмозг/плазма 1,61 и 1,36 соответственно; дилепт и его активный метаболит М1 проникают через ГЭБ с разными коэффициентами Кмозг/плазма, составляющими для дилепта 2,0 и метаболита - 0,5, что может указывать на различные механизмы транспорта этих соединений в ЦНС. Показано, что анксиолитик ГБ-115 также проникает через ГЭБ с высоким коэффициентом Кмозг/плазма - 1,41. Таким образом, все три дипептидных аналога природных нейропептидов проникают через ГЭБ, имеют высокую тропность к ткани мозга крыс, что может свидетельствовать об их возможном прямом влиянии на структуры мозга, принимающие участие в реализации фармакологических эффектов этих препаратов.

The paper presents the results of studies of penetration through the hemato-encephalic barrier (BBB) of rats of three new peptide drugs -modified analogues of endogenous neuropeptides and their active metabolites created in the research Zakusov institute of Pharmacology. Discussed the main physical-chemical characteristics of study dipeptides which allow predicting the penetration of peptide compounds through the BBB. All three of the studied compounds: noopept is a peptide analog of piracetam (ethyl ether N-phenylacetyl-L-prolyl-L-glycine) with nootropic and neuroprotective activity, dilept - analoge of neurotensin (methyl ether of N-caproyl-L-prolyl-L-tyrosine) - antipsychotic wich positive mnemotropic effect and the compound GB-115 (amide N-hexanoyl-L-glycyl-L-tryptophan) - retroanaloge of cholecystokinin-4 is a selective anxiolytic with anti-alcohol effect. In experiments on rats using the method of HPLC-MS/MS was shown that noopept and its metabolite cyclo-prolyl-L-glycine (CPG) are found in brain of rats after oral administration of the substance drugs, which indicates their penetration through the BBB with coefficients Kbrain/plasma 1.61 and 1.38, respectively; Dilept and its active metabolite M1, are detected in the brain of rats, which indicates the penetration of both compounds through the BBB with the coefficients the brain/plasma for dilept 2.0 and metabolite-0.5, that indicated on different mechanism of transport these compounds trough the BBB. It is shown that the anxiolytic GB-115 also penetrates through the BBB with a high coefficient Kbrain/plasma - 1.41. Thus, all three dipeptide analogues of natural neuropeptides penetrate the BBB, have a high tropicity to the brain tissue of rats, which may indicate their direct influence on the brain structures involved in the realization of pharmacological effects of these drugs.

модифицированные аналоги природных нейропептидовпроникание через ГЭБфармакокинетические параметрыкоэффициент распределения Кмозг/плазмаmodified analogues of natural neuropeptidesthe penetration through the BBBpharmacokinetic parametersthe distribution coefficientReferencesРуководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. – М.: Гриф и К.; 2012. [Rukovodstvopoprovedeniyudoklinicheskihissledovanijlekarstvennyhsredstv. Ed by Mironov AN. Moscow: Grif i K; 2012. (In Russ).]Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. – М.: Гриф и К.; 2012. [Rukovodstvopoprovedeniyudoklinicheskihissledovanijlekarstvennyhsredstv. Ed by Mironov AN. Moscow: Grif i K; 2012. (In Russ).]Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approach to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997;23(1-3):3–25.Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approach to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997;23(1-3):3–25.Boiko SS, Ostrovskaya RU, Zherdev VP, et al. Pharmacokinetics of new nootropic acylprolyldipeptide and its penetration across the blood-brain barrier after oral administration. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2000;129(4):359–361. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02439270.Boiko SS, Ostrovskaya RU, Zherdev VP, et al. Pharmacokinetics of new nootropic acylprolyldipeptide and its penetration across the blood-brain barrier after oral administration. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2000;129(4):359–361. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02439270.Boiko SS, Zherdev VP, Gudasheva TA, et al. Pharmacokinetics of the new potential dipeptide nootrope GVS-111 and related metabolites in rat brain. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2001; 35(9):474–476. DOI: 10.1023/A:1014082406443.Boiko SS, Zherdev VP, Gudasheva TA, et al. Pharmacokinetics of the new potential dipeptide nootrope GVS-111 and related metabolites in rat brain. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2001; 35(9):474–476. DOI: 10.1023/A:1014082406443.Gudasheva ТA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996;391(1-2):149–152.Gudasheva ТA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996;391(1-2):149–152.Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, et al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cycloprolylglyzine. Europ. J. Drug Metabol. and Pharmacokin. 1997;22(3):245–252. DOI: https://doi.org/10.1007/ BF03189814.Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, et al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cycloprolylglyzine. Europ. J. Drug Metabol. and Pharmacokin. 1997;22(3):245–252. DOI: https://doi.org/10.1007/ BF03189814.Prasad C. Bioactive cyclic dipeptides. Peptides. 1995;16(1):151–164. DOI: https://doi.org/10.1016/0196-9781(94)00017-Z.Prasad C. Bioactive cyclic dipeptides. Peptides. 1995;16(1):151–164. DOI: https://doi.org/10.1016/0196-9781(94)00017-Z.Van Hoff H, editor. Nootropil. 4-th ed. Brussels: UCB Pharmaceutical Division; 1980.Van Hoff H, editor. Nootropil. 4-th ed. Brussels: UCB Pharmaceutical Division; 1980.Островская Р.У., Ретюнская М.В., Гузеватых Л.С., и др. Трипептоидный аналог нейротензина дилепт сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием // Эксп. и клин. фармакол. 2005;68(1):3–6. [Ostrovskaya RU, Retyunskaya MV, Guzevatykh LS, et al. Dilept: a tripeptoid neurotensin analog combining neuroleptic activity with positive mnemotropic action. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2005;68(1):3–6. (In Russ).]Островская Р.У., Ретюнская М.В., Гузеватых Л.С., и др. Трипептоидный аналог нейротензина дилепт сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием // Эксп. и клин. фармакол. 2005;68(1):3–6. [Ostrovskaya RU, Retyunskaya MV, Guzevatykh LS, et al. Dilept: a tripeptoid neurotensin analog combining neuroleptic activity with positive mnemotropic action. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2005;68(1):3–6. (In Russ).]Горелов П.И., Островская Р.У., Сазонова Н.М. Оценка прокогнитивного эффекта дилепта и его основного метаболита, ГЗР-125, в тесте распознавания объектов у крыс // Эксп. и клин. фармакол. 2013;76(7):3–5. [Gorelov PI, Ostrovskaya RU, Sazonova NM. The Study of Procognitive Effect of the Potential Antipsychotic, Dilept and Its Main Metabolite, GZR-125 at the Novel Objects Recognition Test in Rats. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2013;76(7):3–5. (In Russ).] DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2013-76-7-3-5.Горелов П.И., Островская Р.У., Сазонова Н.М. Оценка прокогнитивного эффекта дилепта и его основного метаболита, ГЗР-125, в тесте распознавания объектов у крыс // Эксп. и клин. фармакол. 2013;76(7):3–5. [Gorelov PI, Ostrovskaya RU, Sazonova NM. The Study of Procognitive Effect of the Potential Antipsychotic, Dilept and Its Main Metabolite, GZR-125 at the Novel Objects Recognition Test in Rats. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2013;76(7):3–5. (In Russ).] DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2013-76-7-3-5.Жердев В.П., Бойко С.С., Месонжник Н.В, и др. Экспериментальная фармакокинетика препарата дилепт // Эксп. и клин. фармакол. 2009;72(3):16–21. [Zherdev VP, Boiko SS, Mesonzhnik NV, et al. Experimental pharmacokinetics of the new neurotensine-derived antipsychotic drug dilept. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(3):16–21. (In Russ).] DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2009-72-3-16-21.Жердев В.П., Бойко С.С., Месонжник Н.В, и др. Экспериментальная фармакокинетика препарата дилепт // Эксп. и клин. фармакол. 2009;72(3):16–21. [Zherdev VP, Boiko SS, Mesonzhnik NV, et al. Experimental pharmacokinetics of the new neurotensine-derived antipsychotic drug dilept. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(3):16–21. (In Russ).] DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2009-72-3-16-21.Ganapathy ME, Prasad PD, Mackenzie B, et al. Interaction of anionic cephalosporins with the intestinal and renal peptide transporters PEPT 1 and PEPT 2. Biochem. Biophis. Acta. 1997;1324(2) 296–308. DOI: https:// doi.org/10.1016/S0005-2736(96)00234-9.Ganapathy ME, Prasad PD, Mackenzie B, et al. Interaction of anionic cephalosporins with the intestinal and renal peptide transporters PEPT 1 and PEPT 2. Biochem. Biophis. Acta. 1997;1324(2) 296–308. DOI: https:// doi.org/10.1016/S0005-2736(96)00234-9.Бойко С.С., Колыванов Г.Б., Жердев В.П., и др. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115 // Бюлл.экспер. биол. и мед. 2007;144(9):285-288. [Boyko SS, Kolyvanov GB, Zherdev VP, et al. Experimental study of the pharmacokinetics of a tryptophan-containing dipeptide GB-115. Bulletin of experimental biology and medicine. 2007;144(9):285–-288. (In Russ).] DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-007-0319-0.Бойко С.С., Колыванов Г.Б., Жердев В.П., и др. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115 // Бюлл.экспер. биол. и мед. 2007;144(9):285-288. [Boyko SS, Kolyvanov GB, Zherdev VP, et al. Experimental study of the pharmacokinetics of a tryptophan-containing dipeptide GB-115. Bulletin of experimental biology and medicine. 2007;144(9):285–-288. (In Russ).] DOI: https://doi.org/10.1007/s10517-007-0319-0.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.