phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.24411/2587-7836-2018-10023.phkinetica-69Research ArticleМЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯMECHANISM OF ACTIONВлияние ноотропных препаратов на 5-НТ2А-рецепторы стриатума аутбредных мышей с различной эффективностью исследовательского поведенияThe Effects of Nootropic Drugs on Striatal 5-HT2A-Receptors in Outbred Mice with Different Efficacy of Exploratory BehaviorФирстоваЮлия ЮрьевнаFirstovaYu. Yu.kovalev@academpharm.ruВасильеваЕкатерина ВалерьевнаVasilevaE. V.noemail@neicon.ruКовалёвГеоргий ИвановичKovalevG. I.kovalev@academpharm.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI «Zakusov Institute of Pharmacology»Russian Federation201806102019034247Copyright © Фирстова Ю.Ю., Васильева Е.В., Ковалёв Г.И., 20192019Фирстова Ю.Ю., Васильева Е.В., Ковалёв Г.И.Firstova Y.Y., Vasileva E.V., Kovalev G.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/69

Изучено влияние субхронического введения ноотропных препаратов различного строения (пирацетама 200 мг/кг/день, пантокальцина 200 мг/кг/день, семакса 0,6 мг/кг/день, нооглютила 50 мг/кг/день) мышам аутбредной линии 1CR на спонтанную исследовательскую активность в закрытом крестообразном лабиринте и на характеристики связывания серотониновых рецепторов 5-НТ2А-типа в мембранах стриатума. В экспериментах с использованием [3Н](+)Кетансерина установлено, что мозг мышей, проявляющих низкую эффективность исследовательского поведения (НЭИП) в тесте «закрытый крестообразный лабиринт», отличается более низкой плотностью 5-НТ2А-рецепторов (Bmax = 519 ± 13 фмоль/мг, р = 0,02) по сравнению с субпопуляцией с высокой эффективностью исследовательского поведения (ВЭИП) (639 ± 48 фмоль/мг). После 5-кратного введения ноотропов лишь в группах с НЭИП наблюдалось значимое увеличение величины Bmax под действием всех исследованных ноотропов: пирацетама (643 ± 42 фмоль/мг); пантокальцина (662 ± 29 фмоль/мг); семакса (742 ± 29 фмоль/мг) и нооглютила (1145 фмоль/мг) при р = 0,01. По величине Kd субпопуляции исходно не различались и не претерпевали значимых изменений под действием препаратов. Наличие серотонин-позитивных эффектов у всех исследованных препаратов на животных с пониженным содержанием рецепторов согласуется с гипотезой об избирательном, модулирующем характере действия веществ с ноотропным эффектом.

Resume. The effect of subchronic administration of nootropic drugs of different structures (piracetam 200 mg/kg/day, pantocalcin 200 mg/kg/day, semax 0.6 mg/ kg/day, nooglutil 50 mg/kg/day) to mice of the outbred line 1CR on spontaneous research activity in a closed cross-maze and on the binding characteristics of 5-HT2A-receptors in striatal membranes. In experiments using [3H] (+)Ketanserin, it has been established that the mice brains exhibiting a low efficacy of exploratory behavior (LEEB) in the closed cross-maze test has a lower density of 5-HT2A receptors (Bmax = 519 ± 13 fmol/ mg , p = 0.02) in comparison with the subpopulation with high efficacy of exploratory behavior (HEEB) (639 ± 48 fmol / mg). After 5-fold administration of nootropics, only in groups with LEEB there was a significant increase in the Bmax value under the action of all investigated nootropics: piracetam (643 ± 42 fmol/mg); pantocalcine (662 ± 29 fmol/mg); semax (742 ± 29 fmol/mg) and nooglutil (1145 fmol/mg) at p = 0.01. By the Kd value, the subpopulations did not initially differ and did not undergo significant changes under the action of the drugs. The presence of serotonin-positive effects of all drugs studied in animals with initially reduced receptor density is consistent with the hypothesis of the selective, modulating nature of the nootropics action.

ноотропы5-НТ2А-рецепторы[G-3Н](+)Кетансеринпирацетамнооглютилсемакспантокальцинстриатумкрестообразный лабиринтисследовательское поведениеnootropics5-HT2A-receptors[G-3H] (+) Ketanserinpiracetamnooglutilsemaxpantocalcinestriatumclosed cross-mazeexploratory behaviorReferencesArcher T. Serotonin and fear retention in the rat. J. Сотр Physiol Psychol. 1982;96:491- 516. DOI: 10.1037/h0077897Archer T. Serotonin and fear retention in the rat. J. Сотр Physiol Psychol. 1982;96:491- 516. DOI: 10.1037/h0077897Aghajanian GK, Andrade R. Electrophysiology of 5-HT receptors. In: Baumgarten HG, Gothert M., eds. Serotonergic neurons and 5-HT receptors in the CNS. Berlin: Хргіп§ег-УегІа§; 1997. p. 499- 535. DOI: 10.1007/978-3-642-60921-3_19Aghajanian GK, Andrade R. Electrophysiology of 5-HT receptors. In: Baumgarten HG, Gothert M., eds. Serotonergic neurons and 5-HT receptors in the CNS. Berlin: Хргіп§ег-УегІа§; 1997. p. 499- 535. DOI: 10.1007/978-3-642-60921-3_19Harvey JA. Role of the Serotonin 5-HT 2A Receptor in Learning. Learning & Memory. 2003;10(5):355- 362. DOI: 10.1101/lm.60803Harvey JA. Role of the Serotonin 5-HT 2A Receptor in Learning. Learning & Memory. 2003;10(5):355- 362. DOI: 10.1101/lm.60803Aznar S., El-Sayed Hervig M. The 5-HT2A serotonin receptor in executive function: Implications for neuropsychiatric and neurodegenerative diseases. Aeuroscience & Biobehavioral Reviews. 2016;64:63- 82. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2016.02.008Aznar S., El-Sayed Hervig M. The 5-HT2A serotonin receptor in executive function: Implications for neuropsychiatric and neurodegenerative diseases. Aeuroscience & Biobehavioral Reviews. 2016;64:63- 82. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2016.02.008Prinssen EP, Kleven MS, Коек W. Effects of dopamine antagonists in a two way active avoidance procedure in rats: Interactions with 8-OH-DPAT, ritanserin, and prazosin. Psychopharmacology. 1996;128:191- 197. DOI: 10.1007/s002130050124Prinssen EP, Kleven MS, Коек W. Effects of dopamine antagonists in a two way active avoidance procedure in rats: Interactions with 8-OH-DPAT, ritanserin, and prazosin. Psychopharmacology. 1996;128:191- 197. DOI: 10.1007/s002130050124Luciana M., Collins PF, Depue RA. Opposing roles for dopamine and serotonin in the modulation of human spatial working memory functions. Cerebral Cortex. 1998;8:218- 226. DOI: 10.1093/cercor/8.3.218Luciana M., Collins PF, Depue RA. Opposing roles for dopamine and serotonin in the modulation of human spatial working memory functions. Cerebral Cortex. 1998;8:218- 226. DOI: 10.1093/cercor/8.3.218Zhang C., Marek GJ. AMPA receptor involvement in 5-hydroxytryptamine 2A receptor-mediated pre-frontal cortical excitatory synaptic currents and DOI-induced head shakes. Prog. Aeuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2008;32(1):62- 71. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2007.07.009.Zhang C., Marek GJ. AMPA receptor involvement in 5-hydroxytryptamine 2A receptor-mediated pre-frontal cortical excitatory synaptic currents and DOI-induced head shakes. Prog. Aeuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2008;32(1):62- 71. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2007.07.009.Roth B. Irving Page Lecture: 5-HT 2A serotonin receptor biology: Interacting proteins, kinases and paradoxical regulation. Aeuropharmacology. 2011;61:348- 354. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.012Roth B. Irving Page Lecture: 5-HT 2A serotonin receptor biology: Interacting proteins, kinases and paradoxical regulation. Aeuropharmacology. 2011;61:348- 354. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2011.01.012Meneses A. Neurotransmitters and Memory: Cholinergic, Glutamatergic, GABAergic, Dopaminergic, Serotonergic, Signaling, and Memory. Identification of Aeural Markers Accompanying Memory. 2014;5-45. DOI: 10.1016/B978-0-12-408139-0.00002-XMeneses A. Neurotransmitters and Memory: Cholinergic, Glutamatergic, GABAergic, Dopaminergic, Serotonergic, Signaling, and Memory. Identification of Aeural Markers Accompanying Memory. 2014;5-45. DOI: 10.1016/B978-0-12-408139-0.00002-XСалимов Р.М. Оценка упорядоченности пути в процессе исследовательского поведения у мышей // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 1988. - Т.38. - №3. - С.569- 571.Салимов Р.М. Оценка упорядоченности пути в процессе исследовательского поведения у мышей // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 1988. - Т.38. - №3. - С.569- 571.Ковалев Г.И. Фармакодинамика ноотропных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т.81. - №S. - С. 114.Ковалев Г.И. Фармакодинамика ноотропных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т.81. - №S. - С. 114.Salimov RM, Kovalev GI. Effects of N-cholinergic drugs on behavior in the explorative cross-maze in mice: comparison with cognitive enhancers. Eur. Aeuropsychopharmacology. 2005;15(2):230- 234. DOI: 10.1016/s0924-977x(05)80455-9Salimov RM, Kovalev GI. Effects of N-cholinergic drugs on behavior in the explorative cross-maze in mice: comparison with cognitive enhancers. Eur. Aeuropsychopharmacology. 2005;15(2):230- 234. DOI: 10.1016/s0924-977x(05)80455-9Ковалев Г.И., Фирстова Ю.Ю., Салимов Р.М. Влияние пирацетама и ацефена на NMDA и никотиновые рецепторы мозга мы шей с различной эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т.71. - №1 - С.12-17. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2008-71-1-12-17Ковалев Г.И., Фирстова Ю.Ю., Салимов Р.М. Влияние пирацетама и ацефена на NMDA и никотиновые рецепторы мозга мы шей с различной эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т.71. - №1 - С.12-17. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2008-71-1-12-17Ковалёв Г.И., Фирстова Ю.Ю., Салимов Р.М., и др. Механизмы избирательного действия Семакса при когнитивном дефиците у мышей // Психиатрия. - 2010. - Т3. - №45. - С.23- 28.Ковалёв Г.И., Фирстова Ю.Ю., Салимов Р.М., и др. Механизмы избирательного действия Семакса при когнитивном дефиците у мышей // Психиатрия. - 2010. - Т3. - №45. - С.23- 28.Фирстова Ю.Ю., Абаимов Д.А., Капица И.Г., и др. Влияние скополамина и ноотропного препарата фенотропила на рецепторы нейромедиаторов мозга крыс в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) // Нейрохимия. - 2011. - Т.28. - №2. - С.130-141.Фирстова Ю.Ю., Абаимов Д.А., Капица И.Г., и др. Влияние скополамина и ноотропного препарата фенотропила на рецепторы нейромедиаторов мозга крыс в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) // Нейрохимия. - 2011. - Т.28. - №2. - С.130-141.Seger CA. The basal ganglia in human learning. The Aeuroscientist. 2006;12(4):285- 290. DOI: 10.1177/1073858405285632Seger CA. The basal ganglia in human learning. The Aeuroscientist. 2006;12(4):285- 290. DOI: 10.1177/1073858405285632Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К.; 2012.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. / Под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К.; 2012.Miguelez C., Morera-Herreras T., Torrecilla M., et al. Interaction between the 5-HT system and the basal ganglia: functional implication and therapeutic perspective in Parkinson’s disease. Frontiers in Aeural Circuits. 2014;8(21):1-9. DOI: 10.3389/fncir.2014.00021Miguelez C., Morera-Herreras T., Torrecilla M., et al. Interaction between the 5-HT system and the basal ganglia: functional implication and therapeutic perspective in Parkinson’s disease. Frontiers in Aeural Circuits. 2014;8(21):1-9. DOI: 10.3389/fncir.2014.00021Leysen JE, Niemegeers CJ, Van Nueten JM, et al. [3H]Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin2 receptor binding sites. Binding properties, brain distribution, and functional role. Mol. Pharmacol. 1982;21(2):301-314.Leysen JE, Niemegeers CJ, Van Nueten JM, et al. [3H]Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin2 receptor binding sites. Binding properties, brain distribution, and functional role. Mol. Pharmacol. 1982;21(2):301-314.Hasselbalch SG, Madsen K., Svarer C., et al. Reduced 5-HT 2A receptor binding in patients with mild cognitive impairment. Aeurobiology of aging. 2008;29:1830- 1838. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2007.04.011Hasselbalch SG, Madsen K., Svarer C., et al. Reduced 5-HT 2A receptor binding in patients with mild cognitive impairment. Aeurobiology of aging. 2008;29:1830- 1838. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2007.04.011Фирстова Ю.Ю., Долотов О.В., Кондрахин Е.А., и др. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в гиппокампе и коре мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т72. - №6. - С.3-6.Фирстова Ю.Ю., Долотов О.В., Кондрахин Е.А., и др. Влияние ноотропных препаратов на уровень BDNF в гиппокампе и коре мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т72. - №6. - С.3-6.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.