phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.24411/2587-7836-2018-10019.phkinetica-65Research ArticleМЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯMECHANISM OF ACTIONАфобазол ослабляет индуцированную этанолом поведенческую сенсибилизацию у мышей DBA/2Afobazole inhibits ethanol-induced behavioral sensitization in DBA/2 miceНадороваАнна ВладимировнаNadorovaA. V.av-nadorova@mail.ruКоликЛариса ГеннадьевнаKolikL. G.av-nadorova@mail.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI «Zakusov Institute of Pharmacology»Russian Federation201806102019032126Copyright © Надорова А.В., Колик Л.Г., 20192019Надорова А.В., Колик Л.Г.Nadorova A.V., Kolik L.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/65

Актуальность. Неблагоприятные медицинские и социальные последствия злоупотребления алкоголем определяют актуальность поиска новых средств и методов эффективной профилактики и лечения алкоголизма. Значительным ограничением использования бензодиазепиновых анксиолитиков в терапии алкогольных расстройств является их способность потенцировать эффекты этанола. Ранее установлено, что оригинальный отечественный препарат афобазол, эффективный при лечении тревожных расстройств, в диапазоне анксиолитических доз не влияет на продолжительность алкогольного наркоза и вызываемую этанолом миорелаксацию. Цель. Изучение действия афобазола на гиперлокомоторную реакцию и проявление поведенческой сенсибилизации, индуцированные этанолом. Методы. В опытах in vivo с использованием актометра OPTO-VARIMEX 4 исследовано влияние афобазола в дозах 1,0 и 10,0 мг/кг, в/б, на обусловленную этанолом в дозе 2,0 г/кг, в/б, стимуляцию поведения и сформированную поведенческую сенсибилизацию у инбредных мышей линии DBA/2, обладающих повышенной чувствительностью к активирующему действию этанола. Результаты. Афобазол в дозе 10,0 мг/кг, но не 1,0 мг/кг при однократном введении предупреждал этанол-индуцированную гиперлокомоторную реакцию, подобно налоксону 1,0 мг/кг, в/б, и препятствовал проявлению вызываемой этанолом поведенческой сенсибилизации. Заключение. Полученные данные позволяют предположить модулирующее влияние афобазола на формирование алкогольной мотивации при моделировании экспериментального алкоголизма.

Resume. Background. Adverse medical and social consequences of alcohol abuse determine the relevance of the search for new targets and methods of effective prevention and treatment of alcoholism. A significant limitation of the use of benzodiazepine anxiolytics in the treatment of alcohol disorders is their ability to potentiate the effects of ethanol. Earlier it was found that the original afobazol, effective in the treatment of anxiety disorders, in the range of anxiolytic doses does not affect the duration of alcoholic sleep and ethanol-induced muscle relaxation. The aim of the present work was to investigate the effects of afobazole on hyperlocomotion and expression of behavioral sensitization induced by ethanol. Methods. The effect of afobazole at the doses 1.0 and 10.0 mg/kg, i.p., on the ethanol-induced hyperlocomotion and behavioral sensitization was assessed in actometer OPTO-VARIMEX in male DBA/2 mice with increased sensitivity to the activating effect of ethanol. Results. Afobazole at a dose of 10.0 mg/kg, but not 1.0 mg/kg after acute administration prevented the development of ethanol-induced (2.0 g/kg, i.p.) hyperlocomotion, like naloxone 1.0 mg/kg, i.p., and antagonized ethanol-induced behavioral sensitization. Conclusion. Thus, the data obtained suggest that afobazole is capable of modeling the motivational effects of ethanol.

этанолафобазолгиперлокомоторная активностьповеденческая сенсибилизациямыши DBA/2ethanolafobazolehyperlocomotionbehavioral sensitizationDBA/2 miceReferencesRobinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res. Brain Res. Rev. 1993 Sep-Dec;18(3):247-91.Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res. Brain Res. Rev. 1993 Sep-Dec;18(3):247-91.Kim AIK, Souza-Formigoni ML. Alpha 1-adrenergic drugs affect the development and expression of ethanol-induced behavioral sensitization. Behav Brain Res. 2013 Nov 1;256:646- 54. DOI: 10.1016/j.bbr.2013.09.015Kim AIK, Souza-Formigoni ML. Alpha 1-adrenergic drugs affect the development and expression of ethanol-induced behavioral sensitization. Behav Brain Res. 2013 Nov 1;256:646- 54. DOI: 10.1016/j.bbr.2013.09.015Newlin DB, Thomson JB. Chronic tolerance and sensitization to alcohol in sons ofalcoholics. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1991 Jun;15(3):399-405.Newlin DB, Thomson JB. Chronic tolerance and sensitization to alcohol in sons ofalcoholics. Alcohol. Clin. Exp. Res. 1991 Jun;15(3):399-405.Wise RA, Bozarth MA. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychol Rev. 1987 Oct;94(4):469-92.Wise RA, Bozarth MA. A psychomotor stimulant theory of addiction. Psychol Rev. 1987 Oct;94(4):469-92.Koob GF. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci. 1992 May;13(5):177- 84.Koob GF. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci. 1992 May;13(5):177- 84.Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик афобазол // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2005. - Т.105. - №4. - С.35-40.Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В., Маметова Л.Э. Новый селективный анксиолитик афобазол // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2005. - Т.105. - №4. - С.35-40.Виглинская И.В., Середенин С.Б., Колик Л.Г. Исследование потребления этанола и антиалкогольных эффектов афобазола у MR и MNRA крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2000. - Т.63. - №3. - С.52-54.Виглинская И.В., Середенин С.Б., Колик Л.Г. Исследование потребления этанола и антиалкогольных эффектов афобазола у MR и MNRA крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2000. - Т.63. - №3. - С.52-54.Колик Л.Г., Жуков В.Н., Середенин С.Б. Влияние афобазола на антиноцицептивные свойства морфина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72. - №1. - С.22-23.Колик Л.Г., Жуков В.Н., Середенин С.Б. Влияние афобазола на антиноцицептивные свойства морфина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72. - №1. - С.22-23.Колик Л.Г., Надорова А.В., Середенин С.Б. Cеланк ослабляет индуцированную этанолом гиперлокомоторную реакцию и проявление поведенческой сенсибилизации у мышей линии DBA/2 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. -Т. 161. - №7. - С.67-71. DOI: 10.1007/s10517-016-3544-6Колик Л.Г., Надорова А.В., Середенин С.Б. Cеланк ослабляет индуцированную этанолом гиперлокомоторную реакцию и проявление поведенческой сенсибилизации у мышей линии DBA/2 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. -Т. 161. - №7. - С.67-71. DOI: 10.1007/s10517-016-3544-6Chuck TL, McLaughlin PJ, Arizzi-LaFrance MN, et al. Comparison between multiple behavioral effects of peripheral ethanol administration in rats: sedation, ataxia, and bradykinesia. Life Sci. 2006 Jun 6;79(2):154-61. DOI: 10.1016/j.lfs.2005.12.045Chuck TL, McLaughlin PJ, Arizzi-LaFrance MN, et al. Comparison between multiple behavioral effects of peripheral ethanol administration in rats: sedation, ataxia, and bradykinesia. Life Sci. 2006 Jun 6;79(2):154-61. DOI: 10.1016/j.lfs.2005.12.045Pautassi RM, Nizhnikov ME, Acevedo MB, Spear NE. Naloxone blocks ethanol-mediated appetitive conditioning and locomotor activation in adolescent rats. Behav Brain Res. 2011 Jan 1;216(1):262-9. DOI: 10.1016/j. bbr.2010.08.005Pautassi RM, Nizhnikov ME, Acevedo MB, Spear NE. Naloxone blocks ethanol-mediated appetitive conditioning and locomotor activation in adolescent rats. Behav Brain Res. 2011 Jan 1;216(1):262-9. DOI: 10.1016/j. bbr.2010.08.005Mefyn LC, Boehm SL 2nd. Role ofgenotype in the development of locomotor sensitization to alcohol in adult and adolescent mice: comparison of the DBA/2J and C57BL/6J inbred mouse strains. Alcohol Clin Exp Res. 2011 Jul;35(7):1351-60. DOI: 10.1111/j.1530-0277.2011.01471.xMefyn LC, Boehm SL 2nd. Role ofgenotype in the development of locomotor sensitization to alcohol in adult and adolescent mice: comparison of the DBA/2J and C57BL/6J inbred mouse strains. Alcohol Clin Exp Res. 2011 Jul;35(7):1351-60. DOI: 10.1111/j.1530-0277.2011.01471.xСереденин С.Б., Антипова Т.А., Воронин М.В., и др. Взаимодействие афобазола с б1-рецепторами // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т.148. - №7. - С.53-55.Середенин С.Б., Антипова Т.А., Воронин М.В., и др. Взаимодействие афобазола с б1-рецепторами // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т.148. - №7. - С.53-55.Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т.72. - №1. - С.3-11.Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. - Т.72. - №1. - С.3-11.Абрамова Е.В., Воронин М.В., Середенин С.Б. Радиолигандный анализ о1 рецепторов в P2 и P3 фракциях головного мозга мышей в условиях эмоционального стресса и при введении афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т.80. - №2. - С.3-7. DOI: https://doi. org/10.30906/0869-2092-2017-80-2-3-7Абрамова Е.В., Воронин М.В., Середенин С.Б. Радиолигандный анализ о1 рецепторов в P2 и P3 фракциях головного мозга мышей в условиях эмоционального стресса и при введении афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т.80. - №2. - С.3-7. DOI: https://doi. org/10.30906/0869-2092-2017-80-2-3-7Maurice T., Casalino M., Lacroix M., Romieu P. Involvement of the sigma 1 receptor in the motivational effects of ethanol in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2003 Mar;74(4):869-76.Maurice T., Casalino M., Lacroix M., Romieu P. Involvement of the sigma 1 receptor in the motivational effects of ethanol in mice. Pharmacol Biochem Behav. 2003 Mar;74(4):869-76.Liu Y., Matsumoto RR. Alterations in fos-related antigen 2 and sigma1 receptor gene and protein expression are associated with the development of cocaine-induced behavioral sensitization: time course and regional distribution studies. J. Pharmacol Exp Ther. 2008 Oct;327(1):187-95. DOI: 10.1124/jpet.108.141051Liu Y., Matsumoto RR. Alterations in fos-related antigen 2 and sigma1 receptor gene and protein expression are associated with the development of cocaine-induced behavioral sensitization: time course and regional distribution studies. J. Pharmacol Exp Ther. 2008 Oct;327(1):187-95. DOI: 10.1124/jpet.108.141051Hutchinson AJ, Ma J., Liu J., Hudson RL, Dubocovich ML. Role of MT1 melatonin receptors in methamphetamine-induced locomotor sensitization in C57BL/6 mice. Psychopharmacology (Berl). 2014 Jan;231(1):257-67. DOI: 10.1007/s00213-013-3228-0Hutchinson AJ, Ma J., Liu J., Hudson RL, Dubocovich ML. Role of MT1 melatonin receptors in methamphetamine-induced locomotor sensitization in C57BL/6 mice. Psychopharmacology (Berl). 2014 Jan;231(1):257-67. DOI: 10.1007/s00213-013-3228-0June HL Sr, Foster KL, Eiler WJ 2nd, et al. Dopamine and benzodiazepine-dependent mechanisms regulate the EtOH-enhanced locomotor stimulation in the GABAA alpha1 subunit null mutant mice. Neuropsychopharmacology. 2007 Jan;32(1):137- 52. DOI: 10.1038/ sj.npp.1301097June HL Sr, Foster KL, Eiler WJ 2nd, et al. Dopamine and benzodiazepine-dependent mechanisms regulate the EtOH-enhanced locomotor stimulation in the GABAA alpha1 subunit null mutant mice. Neuropsychopharmacology. 2007 Jan;32(1):137- 52. DOI: 10.1038/ sj.npp.1301097Linsenbardt DN, Boehm SL 2nd. Ethanol-induced locomotor sensitization in DBA/2J mice is associated with alterations in GABA(A) subunit gene expression and behavioral sensitivity to GABA(A) acting drugs. Pharmacol Biochem Behav. 2010 May;95(3):359- 66. DOI: 10.1016/j. pbb.2010.02.014Linsenbardt DN, Boehm SL 2nd. Ethanol-induced locomotor sensitization in DBA/2J mice is associated with alterations in GABA(A) subunit gene expression and behavioral sensitivity to GABA(A) acting drugs. Pharmacol Biochem Behav. 2010 May;95(3):359- 66. DOI: 10.1016/j. pbb.2010.02.014Калинина Т.С., Шимширт А.А., Волкова А.В., и др. Влияние анксиолитиков на тревожные реакции, обусловленные блокадой ГАМ-Ка-рецепторов, у крыс Вистар и мышей инбредных линий BALB/c и C57BL/6 // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2016. - Т79. - №10. - С.3-7. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-10-3-7Калинина Т.С., Шимширт А.А., Волкова А.В., и др. Влияние анксиолитиков на тревожные реакции, обусловленные блокадой ГАМ-Ка-рецепторов, у крыс Вистар и мышей инбредных линий BALB/c и C57BL/6 // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2016. - Т79. - №10. - С.3-7. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2016-79-10-3-7

The authors declare that there are no conflicts of interest present.