phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.24411/2587-7836-2018-10017.phkinetica-63Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESАфобазол предотвращает нарушения двигательной активности мышей при моделировании болезни паркинсона 6-гидроксидофаминомAfobazole prevents motor function impairment in mice with 6-OHDA induced ParkinsonismКадниковИлья АндреевичKadnikovI. A.ikadnikov@gmail.comВоронинМихаил ВладимировичVoroninM. V.noemail@neicon.ruСереденинСергей БорисовичSeredeninS. B.noemail@neicon.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI «Zakusov Institute of Pharmacology»Russian Federation2018061020190338Copyright © Кадников И.А., Воронин М.В., Середенин С.Б., 20192019Кадников И.А., Воронин М.В., Середенин С.Б.Kadnikov I.A., Voronin M.V., Seredenin S.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/63

Актуальность. Недостаточная эффективность терапии болезни Паркинсона обусловливает поиск новых фармакологических мишеней для достижения нейропротекторного действия и уменьшения выраженности моторных нарушений. Известно, что лигандная активация шаперона sigma-1 (SigmaR1) и ингибирование хинон-редуктазы-2 (NQO2) оказывают защитное влияние на клетки. Анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид) взаимодействует с SigmaR1 и регуляторным сайтом NQO2, ингибируя фермент. Афобазол обладает нейропротекторной активностью в экспериментах in vitro и in vivo, однако комплексного изучения влияния препарата на координацию движений и уровень моторного дефицита при моделировании болезни Паркинсона не проводилось. Цель. Изучить влияние афобазола на время удерживания мышей в тесте «вращающийся стержень» при моделировании болезни Паркинсона введением 6 гидроксидофамина (6-OHDA). Методы. Исследовали поведение мышей самцов CD-1 (ICR) в тесте «вращающийся стержень» при постоянной и возрастающей скоростях вращения. Афобазол вводили в дозе 2,5 мг/кг в/б в течение 14 суток с началом курса через 30 мин после унилатерального интрастриатного введения 5 мкг 6-OHDA. Результаты. Хроническое введение афобазола увеличивает время удерживания опытных животных в 3,9 раза при тестировании на стержне с постоянной скоростью вращения по сравнению с группой плацебо. Афобазол нивелирует действие 6-OHDA при тестировании на стержне с возрастающей скоростью вращения, увеличивая время удерживания опытных животных в 1,6 раза по сравнению с группой плацебо. Заключение. Афобазол предотвращает нарушения поведения мышей в тесте «вращающийся стержень» при моделировании болезни Паркинсона 6-OHDA. Выявленный эффект афобазола может быть следствием его нейропротекторных свойств, обусловленных воздействием на SigmaR1 и NQO2.

Resume. Objective. Current insufficiency in treatment of Parkinson’s disease determines the search for new pharmacological targets to achieve neuroprotection and reduce the severity of motor impairment. It is known that ligand activation of chaperone sigma-1 (SigmaR1) and inhibition of quinone reductase 2 (NQO2) cause cytoprotection. Anxiolytic drug afobazole (5-Ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole dihidrochloride) interacts with SigmaR1 and regulatory site of NQO2, inhibiting it. In vivo and in vitro experiments have demonstrated neuroprotective effect of afobazole. However, the effect of afobazole on motor deficit and motion coordination in model of Parkinson’s disease was not studied. Aim. To study the influence of afobazole on latency to fall in rotarod test in mice with induced 6-hydroxydopamine (6-OHDA) Parkinsonism. Methods. Male CD-1 (ICR) mice were tested at accelerated and constant speed rotarod. Afobazole was administered during 14 days (2.5 mg/kg, ip) at course start 30 minutes after unilateral intrastriatal injection of 5 |xg 6-OHDA. Results. Chronic administration of afobazole (2.5 mg/kg) to hemiparkinsonian mice increases their latency to fall 3.9 fold contrary to placebo treated mice in constant speed rotarod. Afobazole negates 6-OHDA in accelerating rotarod increasing latency to fall 1.6 fold as compared to placebo group. Conclusion. Afobazole prevents motor function impairment in hemiparkinsonian mice with 6-OHDA lesion in rotarod test. Observed effect of afobazole can be a result of it neuroprotective properties derived from SigmaR1 and NQO2 interaction.

6-гидроксидофаминвращающийся стерженьафобазол6-OHDArotarodafobazoleReferencesEbrahimi-Fakhari D., Saidi LJ, Wahlster L. Molecular chaperones and protein folding as therapeutic targets in Parkinson's disease and other synucleinopathies. Acta Neuropathol Commun. 2013;1:79. DOI: 10.1186/2051-5960-1-79Ebrahimi-Fakhari D., Saidi LJ, Wahlster L. Molecular chaperones and protein folding as therapeutic targets in Parkinson's disease and other synucleinopathies. Acta Neuropathol Commun. 2013;1:79. DOI: 10.1186/2051-5960-1-79Hayashi T., Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca(2+) signaling and cell survival. Cell. 2007;131(3):596-610. DOI: 10.1016/j.cell.2007.08.036Hayashi T., Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca(2+) signaling and cell survival. Cell. 2007;131(3):596-610. DOI: 10.1016/j.cell.2007.08.036Harada S, Fujii C, Hayashi A, et al. An association between idiopathic Parkinson's disease and polymorphisms of phase II detoxification enzymes: glutathione S-transferase M1 and quinone oxidoreductase 1 and 2. Biochem Biophys Res Commun. 2001;288(4):887- 892. DOI: 10.1006/ bbrc.2001.5868Harada S, Fujii C, Hayashi A, et al. An association between idiopathic Parkinson's disease and polymorphisms of phase II detoxification enzymes: glutathione S-transferase M1 and quinone oxidoreductase 1 and 2. Biochem Biophys Res Commun. 2001;288(4):887- 892. DOI: 10.1006/ bbrc.2001.5868Nguyen L., Lucke-Wold BP, Mookerjee SA, et al. Role of sigma-1 receptors in neurodegenerative diseases. J. Pharmacol Sci. 2015;127(1):17-29. DOI: 10.1016/jjphs.2014.12.005Nguyen L., Lucke-Wold BP, Mookerjee SA, et al. Role of sigma-1 receptors in neurodegenerative diseases. J. Pharmacol Sci. 2015;127(1):17-29. DOI: 10.1016/jjphs.2014.12.005Su TP, Su TC, Nakamura Y., et al. The Sigma-1 Receptor as a Pluripotent Modulator in Living Systems. Trends Pharmacol Sci. 2016;37(4):262-278. DOI: 10.1016/j.tips.2016.01.003Su TP, Su TC, Nakamura Y., et al. The Sigma-1 Receptor as a Pluripotent Modulator in Living Systems. Trends Pharmacol Sci. 2016;37(4):262-278. DOI: 10.1016/j.tips.2016.01.003Ruscher K., Wieloch T. The involvement of the sigma-1 receptor in neurodegeneration and neurorestoration. J. Pharmacol Sci. 2015;127(1):30-35. DOI: 10.1016/j.jphs.2014.11.011.Ruscher K., Wieloch T. The involvement of the sigma-1 receptor in neurodegeneration and neurorestoration. J. Pharmacol Sci. 2015;127(1):30-35. DOI: 10.1016/j.jphs.2014.11.011.Vella F., Ferry G., Delagrange P., et al. NRH:quinone reductase 2: an enzyme of surprises and mysteries. Biochem Pharmacol. 2005;71(1-2):1-12. DOI: 10.1016/j.bcp.2005.09.019Vella F., Ferry G., Delagrange P., et al. NRH:quinone reductase 2: an enzyme of surprises and mysteries. Biochem Pharmacol. 2005;71(1-2):1-12. DOI: 10.1016/j.bcp.2005.09.019Segura-Aguilar J., Paris I., Mucoz P., et al. Protective and toxic roles of dopamine in Parkinson's disease. J. Neurochem. 2014;129(6):898-915. DOI: 10.1111/jnc.12686Segura-Aguilar J., Paris I., Mucoz P., et al. Protective and toxic roles of dopamine in Parkinson's disease. J. Neurochem. 2014;129(6):898-915. DOI: 10.1111/jnc.12686Reybier K., Perio P., Ferry G., et al. Insights into the redox cycle of human quinone reductase 2. Free Radic Res. 2011;45(10):1184- 1195. DOI: 10.3109/10715762.2011.605788Reybier K., Perio P., Ferry G., et al. Insights into the redox cycle of human quinone reductase 2. Free Radic Res. 2011;45(10):1184- 1195. DOI: 10.3109/10715762.2011.605788Asanuma M., Miyazaki I., Diaz-Corrales FJ, et al. Quinone formation as dopaminergic neuron-specific oxidative stress in the pathogenesis of sporadic Parkinson's disease and neurotoxin-induced parkinsonism. Acta Med Okayama. 2004;58(5):221-233. DOI: 10.18926/AMO/32105Asanuma M., Miyazaki I., Diaz-Corrales FJ, et al. Quinone formation as dopaminergic neuron-specific oxidative stress in the pathogenesis of sporadic Parkinson's disease and neurotoxin-induced parkinsonism. Acta Med Okayama. 2004;58(5):221-233. DOI: 10.18926/AMO/32105Cassagnes LE, Chhour M., Perio P., et al. Oxidative stress and neurodegeneration: The possible contribution of quinone reductase 2. Free Radic Biol Med. 2018;120:56-61. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.002Cassagnes LE, Chhour M., Perio P., et al. Oxidative stress and neurodegeneration: The possible contribution of quinone reductase 2. Free Radic Biol Med. 2018;120:56-61. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.002Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейропротекторные механизмы действия афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - №1. - С.3- 11.Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейропротекторные механизмы действия афобазола // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - №1. - С.3- 11.Kadnikov IA, Voronin MV, Seredenin SB. Effect of afobazole on activity of quinone reductase 2. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2014;47(10):514-516. DOI: 10.1007/s11094-014-0993-yKadnikov IA, Voronin MV, Seredenin SB. Effect of afobazole on activity of quinone reductase 2. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2014;47(10):514-516. DOI: 10.1007/s11094-014-0993-yVoronin MV, Kadnikov IA. Contribution of Sigma-1 receptor to cytoprotective effect of afobazole. Pharmacol Res Perspect. 2016;4(6):e00273. DOI: 10.1002/prp2.273Voronin MV, Kadnikov IA. Contribution of Sigma-1 receptor to cytoprotective effect of afobazole. Pharmacol Res Perspect. 2016;4(6):e00273. DOI: 10.1002/prp2.273Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, et al. Stimulation of Sigma Receptors with Afobazole Blocks Activation of Microglia and Reduces Toxicity Caused by Amyloid-beta25-35. J. Pharmacol Exp Ther. 2013;347(2):458-467. DOI: 10.1124/jpet.113.208348Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, et al. Stimulation of Sigma Receptors with Afobazole Blocks Activation of Microglia and Reduces Toxicity Caused by Amyloid-beta25-35. J. Pharmacol Exp Ther. 2013;347(2):458-467. DOI: 10.1124/jpet.113.208348Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, et al. Afobazole Activation of sigma-1 Receptors Modulates Neuronal Responses to Amyloid-beta25-35. J. Pharmacol Exp Ther. 2013;347(2):468-477. DOI: 10.1124/jpet.113.208330Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, et al. Afobazole Activation of sigma-1 Receptors Modulates Neuronal Responses to Amyloid-beta25-35. J. Pharmacol Exp Ther. 2013;347(2):468-477. DOI: 10.1124/jpet.113.208330Воронин М.В., Кадников И.А., Середенин С.Б. Афобазол восстанавливает содержание дофамина при моделировании болезни Паркинсона 6-гидроксидофамином Афобазол восстанавливает содержание дофамина при моделировании болезни Паркинсона 6-гидрок-сидофамином // Нейрохимия. 2019 (в печати)Воронин М.В., Кадников И.А., Середенин С.Б. Афобазол восстанавливает содержание дофамина при моделировании болезни Паркинсона 6-гидроксидофамином Афобазол восстанавливает содержание дофамина при моделировании болезни Паркинсона 6-гидрок-сидофамином // Нейрохимия. 2019 (в печати)Blum D., Torch S., Lambeng N., et al. Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson's disease. Prog Neurobiol. 2001;65(2):135- 172. DOI: 10.1016/S0301-0082(01)00003-XBlum D., Torch S., Lambeng N., et al. Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6-OHDA, dopamine and MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson's disease. Prog Neurobiol. 2001;65(2):135- 172. DOI: 10.1016/S0301-0082(01)00003-XDeacon RM. Measuring motor coordination in mice. J. Vis Exp. 2013(75):e2609. DOI: 10.3791/2609Deacon RM. Measuring motor coordination in mice. J. Vis Exp. 2013(75):e2609. DOI: 10.3791/2609Goes ATR, Jesse CR, Antunes MS, et al. Protective role of chrysin on 6-hydroxydopamine-induced neurodegeneration a mouse model of Parkinson's disease: Involvement of neuroinflammation and neurotrophins. Chem Biol Interact. 2018;279:111- 120. DOI: 10.1016/j.cbi.2017.10.019Goes ATR, Jesse CR, Antunes MS, et al. Protective role of chrysin on 6-hydroxydopamine-induced neurodegeneration a mouse model of Parkinson's disease: Involvement of neuroinflammation and neurotrophins. Chem Biol Interact. 2018;279:111- 120. DOI: 10.1016/j.cbi.2017.10.019Brooks SP, Dunnett SB. Tests to assess motor phenotype in mice: a user's guide. Nat Rev Neurosci. 2009;10(7):519-529. DOI: 10.1038/nrn2652Brooks SP, Dunnett SB. Tests to assess motor phenotype in mice: a user's guide. Nat Rev Neurosci. 2009;10(7):519-529. DOI: 10.1038/nrn2652Jones BJ, Roberts DJ. The quantiative measurement of motor incoordination in naive mice using an acelerating rotarod. J. Pharm Pharmacol. 1968;20(4):302-304Jones BJ, Roberts DJ. The quantiative measurement of motor incoordination in naive mice using an acelerating rotarod. J. Pharm Pharmacol. 1968;20(4):302-304Monville C., Torres EM, Dunnett SB. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. J. Neurosci Methods. 2006;158(2):219-223. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2006.06.001Monville C., Torres EM, Dunnett SB. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. J. Neurosci Methods. 2006;158(2):219-223. DOI: 10.1016/j.jneumeth.2006.06.001Капица И.Г., Кокшенев И.И., Вальдман Е.А., и др. Изучение эффектов инъекционной формы гимантана на экспериментальных моделях паркинсонического синдрома // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2012;2(5):10-16.Капица И.Г., Кокшенев И.И., Вальдман Е.А., и др. Изучение эффектов инъекционной формы гимантана на экспериментальных моделях паркинсонического синдрома // Фармакокинетика и фармакодинамика. 2012;2(5):10-16.Alvarez-Fischer D., Henze C., Strenzke C., et al. Characterization of the striatal 6-OHDA model of Parkinson's disease in wild type and alpha-synuclein-deleted mice. Exp Neurol. 2008;210(1):182- 193. DOI: 10.1016/j. expneurol.2007.10.012Alvarez-Fischer D., Henze C., Strenzke C., et al. Characterization of the striatal 6-OHDA model of Parkinson's disease in wild type and alpha-synuclein-deleted mice. Exp Neurol. 2008;210(1):182- 193. DOI: 10.1016/j. expneurol.2007.10.012Thornton E., Vink R. Treatment with a substance P. receptor antagonist is neuroprotective in the intrastriatal 6-hydroxydopamine model of early Parkinson's disease. PLoS One. 2012;7(4):e34138. DOI: 10.1371/journal. pone.0034138Thornton E., Vink R. Treatment with a substance P. receptor antagonist is neuroprotective in the intrastriatal 6-hydroxydopamine model of early Parkinson's disease. PLoS One. 2012;7(4):e34138. DOI: 10.1371/journal. pone.0034138Morroni F., Tarozzi A., Sita G., et al. Neuroprotective effect of sulforaphane in 6-hydroxydopamine-lesioned mouse model of Parkinson's disease. Neurotoxicology. 2013;36:63-71. DOI: 10.1016/j.neuro.2013.03.004.Morroni F., Tarozzi A., Sita G., et al. Neuroprotective effect of sulforaphane in 6-hydroxydopamine-lesioned mouse model of Parkinson's disease. Neurotoxicology. 2013;36:63-71. DOI: 10.1016/j.neuro.2013.03.004.Cuevas J., Rodriguez A., Behensky A., et al. Afobazole modulates microglial function via activation of both sigma-1 and sigma-2 receptors. J. Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1):161- 172. DOI: 10.1124/jpet.111.182816Cuevas J., Rodriguez A., Behensky A., et al. Afobazole modulates microglial function via activation of both sigma-1 and sigma-2 receptors. J. Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1):161- 172. DOI: 10.1124/jpet.111.182816Cuevas J., Behensky A., Deng W., et al. Afobazole modulates neuronal response to ischemia and acidosis via activation of sigma-1 receptors. J. Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1):152- 160. DOI: 10.1124/jpet.111.182774Cuevas J., Behensky A., Deng W., et al. Afobazole modulates neuronal response to ischemia and acidosis via activation of sigma-1 receptors. J. Pharmacol Exp Ther. 2011;339(1):152- 160. DOI: 10.1124/jpet.111.182774Francardo V., Bez F., Wieloch T., et al. Pharmacological stimulation of sigma-1 receptors has neurorestorative effects in experimental parkinsonism. Brain. 2014;137(Pt 7):1998-2014. DOI: 10.1093/brain/awu107Francardo V., Bez F., Wieloch T., et al. Pharmacological stimulation of sigma-1 receptors has neurorestorative effects in experimental parkinsonism. Brain. 2014;137(Pt 7):1998-2014. DOI: 10.1093/brain/awu107Janda E., Parafati M., Aprigliano S., et al. The antidote effect of quinone oxidoreductase 2 inhibitor against paraquat-induced toxicity in vitro and in vivo. Br J. Pharmacol. 2013;168(1):46-59. DOI: 10.1111/j. 1476- 5381.2012.01870.xJanda E., Parafati M., Aprigliano S., et al. The antidote effect of quinone oxidoreductase 2 inhibitor against paraquat-induced toxicity in vitro and in vivo. Br J. Pharmacol. 2013;168(1):46-59. DOI: 10.1111/j. 1476- 5381.2012.01870.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.