phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2026-3-106-116DWNGNLphkinetica-555Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИEXPERIMENTAL PHARMACOKINETIC RESEARCHESИсследование фармакокинетики и токсикокинетики структурного аналога апелина-12 на кроликахPreclinical study of pharmacokinetics and toxicokinetics of innovative peptide drug metilinhttps://orcid.org/0000-0001-6422-0377КуликовА. Л.KulikovA. L.

Куликов Александр Леонидович — к. б. н., н. с. 

Белгород 

Alexandr L. Kulikov — PhD, Cand. Sci. (Biol.), Researcher

Belgorod 

alex-3031@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2540-6325СидороваМ. В.SidorovaM. V.

Сидорова Мария Владимировна — к. х. н., в. н. с. лаборатории синтеза пептидов

Москва

Maria V. Sidorova — PhD, Cand. Sci. (Chem.), Laboratory of Peptide Synthesis

Moscow 

mvs.peptide@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1894-5761ПисаренкоО. И.PisarenkoO. I.

Писаренко Олег Иванович — д. б. н., г. н. с. лаборатории метаболизма сердца 

Москва

Oleg I. Pisarenko — Dr. Sci. (Biol.), Laboratory of Cardiac Metabolism

Moscow 

olpi@live.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7904-3817СтудневаИ. М.StudnevaI. M.

Студнева Ирина Михайловна — к. б. н., в. н. с. лаборатории метаболизма сердца

Москва

Irina M. Studneva — PhD, Cand. Sci. (Biol.), Laboratory of Cardiac Metabolism

Moscow 

imstudneva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1433-1225ГуреевВ. В.GureevV. V.

Гуреев Владимир Владимирович — д. м. н., профессор, г. н. с. лаборатории лекарственной токсикологии

Москва

Vladimir V. Gureev — Dr. Sci. (Med.), Professor, Laboratory of Medicinal Toxicology

Moscow 

produmen@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7152-5483АвдееваЕ. В.AvdeevaE. V.

Авдеева Елена Владимировна — д. б. н., профессор кафедры «Нормальная физиология»

Курск

Elena V. Avdeeva — Dr. Sci. (Biol.), Professor, Department of Normal Physiology

Kursk

avdeyeva_ev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9132-8866ВеселоваО. М.VeselovaO. M.

Веселова Оксана Михайловна — к. б. н., с. н. с. лаборатории метаболизма сердца

Москва

Oksana M. Veselova — PhD, Cand. Sci. (Biol.), Laboratory of Cardiac Metabolism

Moscow 

oxanamma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0693-1669СеребряковаЛ. И.SerebryakovaL. I.

Серебрякова Лариса Ивановна — к. б. н., в. н. с. лаборатории метаболизма сердца

Москва

Larisa I. Serebryakova — PhD, Cand. Sci. (Biol.), Laboratory of Cardiac Metabolism

Moscow 

serebrolar09@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4893-4219ПалькееваМ. Е.PalkeevaM. E.

Палькеева Марина Евгеньевна — к. х. н., с. н. с. лаборатории синтеза пептидов

Москва

Marina E. Palkeeva — PhD, Cand. Sci. (Chem.), Senior Researcher, Peptide Synthesis Laboratory

Moscow 

mpalkeeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8534-4405МолокоедовА. С.MolokoedovA. S.

Молокоедов Александр Сергеевич — к. х. н., в. н. с. лаборатории синтеза пептидов

Москва

Alexander S. Molokoedov — PhD, Cand. Sci. (Chem.), Laboratory of Peptide Synthesis

Moscow 

amolokoedov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5788-1257АвдеевД. В.AvdeevD. V.

Авдеев Дмитрий Викторович — к. х. н., м. н. с. лаборатории синтеза пептидов

Москва

Dmitry V. Avdeev — PhD, Cand. Sci. (Chem.), M.Sc., Laboratory of Peptide Synthesis

Moscow 

mityaavdeev@yandex.ruНИИ Фармакологии живых систем ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»РоссияResearch Institute of Pharmacology of Living Systems, Belgorod State UniversityRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии имени академика Е.И. Чазова»РоссияE.I. Chazov National Medical Research Center of CardiologyRussian FederationФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет»РоссияKursk State Medical UniversityRussian Federation20261610202603106116Copyright © Куликов А.Л., Сидорова М.В., Писаренко О.И., Студнева И.М., Гуреев В.В., Авдеева Е.В., Веселова О.М., Серебрякова Л.И., Палькеева М.Е., Молокоедов А.С., Авдеев Д.В., 20262026Куликов А.Л., Сидорова М.В., Писаренко О.И., Студнева И.М., Гуреев В.В., Авдеева Е.В., Веселова О.М., Серебрякова Л.И., Палькеева М.Е., Молокоедов А.С., Авдеев Д.В.Kulikov A.L., Sidorova M.V., Pisarenko O.I., Studneva I.M., Gureev V.V., Avdeeva E.V., Veselova O.M., Serebryakova L.I., Palkeeva M.E., Molokoedov A.S., Avdeev D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/555

Актуальность. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — одна из основных причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в РФ и зарубежных странах.Цель. Изучение фармакокинетических и токсикокинетических свойств лекарственной формы препарата метилин, разработанного для лечения ХСН.Материалы и методы. Пептид метилин (H-(NαMe)Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-OH) получен путём автоматического твёрдофазного синтеза с использованием Fmoc-методологии. Очистка препарата проведена методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), химическая структура охарактеризована с помощью 1Н-ЯМР-спектроскопии и ESI-MC масс-спектрометрии. Концентрацию метилина в плазме кроликов определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием (ВЭЖХ МС/МС).Результаты. Исследование фармакокинетики показало, что метилин характеризуется коротким временем пребывания в организме (период полувыведения 5,13±2,9 мин, среднее время пребывания 6,86±3,86 мин) и низким объёмом распределения (2,70±1,07 л/кг). При оценке линейности отклика «концентрация/доза» для 1 мг/кг отмечены более высокие значения, чем для 5 мг/кг и 10 мг/кг, что, вероятно, связанно с насыщением связывания метилина с транспортными белками. При многократном введении в течение 30 дней наблюдалось статистически значимое увеличение AUC и изменение в характере элиминации, указывающее на кумуляцию метилина в тканях, однако значимых токсических эффектов и физиологических отклонений в состоянии животных не отмечалось.Заключение. Результаты работы демонстрируют быструю элиминацию и предсказуемую, дозозависимую кумуляцию метилина при длительном введении, что косвенно подтверждает благоприятный токсикокинетический профиль. Основываясь на полученных данных, можно планировать I фазу клинических испытаний препарата.

Relevance. Chronic heart failure (CHF) is one of the leading causes of cardiovascular mortality in Russia and abroad. Objective. To investigate the pharmacokinetic and toxicokinetic properties of a formulation of metilin, developed for the treatment of CHF.Materials and methods. Peptide metilin (H-(NαMe)Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Nle-Pro-Phe-OH) was obtained by automated solid-phase synthesis using Fmoc-methodology. The drug was purified by high-performance liquid chromatography (HPLC), and its chemical structure was characterized using 1H-NMR spectroscopy and ESI-MC mass spectrometry. Metilin concentration in rabbit plasma was determined using high-performance liquid chromatography with tandem mass-selective detection (HPLC MS/MS).Results. A pharmacokinetic study showed that metilin is characterized by a short residence time in the body (half-life 5.13±2.9 min, mean residence time 6.86±3.86 min) and a low volume of distribution (2.70±1.07 L/kg). When assessing the linearity of the concentration/dose response, higher values were noted for 1 mg/kg than for 5 mg/kg and 10 mg/kg, which is likely due to saturation of metilin binding to transport proteins. With repeated administration for 30 days, a statistically significant increase in AUC and a change in the elimination pattern were observed, indicating metilin accumulation in tissues; however, no significant toxic effects or physiological abnormalities in the condition of the animals were noted.Conclusion. The study's results demonstrate rapid elimination and predictable dose-dependent accumulation of metilin during long-term administration, indirectly confirming its favorable toxicokinetic profile. Based on these data, phase I clinical trials of the drug can be planned.

метилинтвердофазный синтезготовая лекарственная формаВЭЖХ МС/МСкроликифармакокинетикатоксикокинетикаmetilinsolid-phase synthesisfinished dosage formHPLC MS/MSrabbitspharmacokineticstoxicokineticsМинистерство здравоохранения РФ, рег. № научно-исследовательской работы 123022803024-3.Ministry of Health of the Russian Federation, research work registration number 123022803024-3.ReferencesДрапкина О.М., Бойцов С.А., Омельяновский В.В., и др. Социально-экономический ущерб, обусловленный хронической сердечной недостаточностью, в Российской Федерации. Российский кардиологический журнал. 2021;26(6):4490. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4490.Drapkina OM, Boytsov SA, Omelyanovskiy VV, et al. Socio-economic impact of heart failure in Russia. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(6):4490. (In Russ.). doi: 10.15829/1560-4071-2021-4490.Pisarenko OI, Shulzhenko VS, Studneva IM, et al. Signaling pathways of a structural analogue of apelin-12 involved in myocardial protection against ischemia/reperfusion injury. Peptides. 2015 Nov;73:67-76. doi: 10.1016/j.peptides.2015.09.001.Pisarenko OI, Shulzhenko VS, Studneva IM, et al. Signaling pathways of a structural analogue of apelin-12 involved in myocardial protection against ischemia/reperfusion injury. Peptides. 2015 Nov;73:67-76. doi: 10.1016/j.peptides.2015.09.001.Sidorova M, Studneva I, Bushuev V, et al. [MeArg1, NLe10]-apelin-12: Optimization of solid-phase synthesis and evaluation of biological properties in vitro and in vivo. Peptides. 2020 Jul;129:170320. doi: 10.1016/j.peptides.2020.170320.Sidorova M, Studneva I, Bushuev V, et al. [MeArg1, NLe10]-apelin-12: Optimization of solid-phase synthesis and evaluation of biological properties in vitro and in vivo. Peptides. 2020 Jul;129:170320. doi: 10.1016/j.peptides.2020.170320.Pisarenko O, Shulzhenko V, Studneva I, et al. Structural apelin analogues: mitochondrial ROS inhibition and cardiometabolic protection in myocardial ischaemia reperfusion injury. Br J Pharmacol. 2015 Jun;172(12):2933-45. doi: 10.1111/bph.13038.Pisarenko O, Shulzhenko V, Studneva I, et al. Structural apelin analogues: mitochondrial ROS inhibition and cardiometabolic protection in myocardial ischaemia reperfusion injury. Br J Pharmacol. 2015 Jun;172(12):2933-45. doi: 10.1111/bph.13038.Федеральный закон от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями).Federal Law of 12.04.2010 No. 61-FZ "On the Circulation of Medicines" (as amended and supplemented) (In Russ.).Решение Совета ЕЭК №81 «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» от 03.11.2016 г.Decision of the EEC Council No. 81 “On approval of the rules of good laboratory practice of the Eurasian Economic Union in the field of circulation of medicines” dated 03.11.2016. (In Russ.).Knorr R, Trzeciak A, Bannwarth W, Gillessen D. New coupling reagents in peptide chemistry. Tetrahedron Letters. 1989:30(15);1927-1930. doi: 10.1016/S0040-4039(00)99616-3.Knorr R, Trzeciak A, Bannwarth W, Gillessen D. New coupling reagents in peptide chemistry. Tetrahedron Letters. 1989:30(15);1927-1930. doi: 10.1016/S0040-4039(00)99616-3.Guide for the care and use of laboratory animals. The National Academy press. – Washington, D.C. 2011Guide for the care and use of laboratory animals. The National Academy press. – Washington, D.C. 2011Grubb's Test for Detecting Outliers. URL: http://graphpad.com/quickcalcs/GrubbsExplain.cfmGrubb's Test for Detecting Outliers. URL: http://graphpad.com/quickcalcs/GrubbsExplain.cfmЛекарственные средства для медицинского применения — Доклинические токсикологические и фармакокинетические исследования безопасности (ГОСТ 56702 2015 (утвержден 11.11.2015).Medicines for medical use — Preclinical toxicological and pharmacokinetic safety studies (GOST 56702 2015 (approved on 11.11.2015). (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.