Колик Лариса Геннадьевна – д. б. н., профессор РАН, зав. лабораторией экспериментальной фармакологии боли
Москва
Larisa G. Kolik – PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor RAS, Head of the Laboratory of Experimental Pharmacology of Pain
Moscow
Качалов Кирилл Сергеевич – н. с., лаборатория лекарственной токсикологии отдела лекарственной токсикологии
Москва
Kirill S. Kachalov – Researcher, the Laboratory of Drug Toxicology, Department of Drug Toxicology
Moscow
Чайка Злата Владимировна – н. с., лаборатория генетической и репродуктивной токсикологии отдела лекарственной токсикологии
Москва
Zlata V. Chayka – Researcher, the Laboratory of Genetic and Reproductive Toxicology, Department of Drug Toxicology
Moscow
Алексеев Иван Владимирович – м. н. с., лаборатория лекарственной токсикологии
Москва
Ivan V. Alekseev – Junior Researcher the Laboratory of Drug Toxicology
Moscow
Захаров Алексей Дмитриевич – м. н. с., лаборатория лекарственной токсикологии
Москва
Aleksey D. Zakharov – Junior Researcher, the Laboratory of Drug Toxicology
Moscow
Волкова Анна Валерьевна – к. б. н., н. с. отдела нейропсихфармакологии, лаборатория фармакологии психических заболеваний
Москва
Anna V. Volkova – PhD, Cand. Sci. (Biology), Researcher of Laboratory of Psychiatric Disorders
Moscow
Мирошкина Ирина Александровна – к. б. н., в. н. с., зав. лаборатории лекарственной токсикологии
Москва
Irina A. Miroshkina – PhD, Cand. Sci. (Biology), Leading Researcher, Head of Laboratory of Drug Toxicology
Moscow
Колясникова Ксения Николаевна – к. б. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов
Москва
Kseniya N. Kolyasnikova – PhD, Cand. Sci. (Biology), Leading Researcher Laboratory of Peptide Bioregulators
Moscow
Дурнев Андрей Дмитриевич – д. м. н., профессор, академик РАН
Москва
Andrei D. Durnev – PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician RAS
Moscow
Жанатаев Алий Курманович – к. б. н., руководитель отдела лекарственной токсикологии
Москва
Aliy K. Zhanataev – PhD, Cand. Sci. (Biology), Head of the Department of Drug Toxicology
Moscow
Введение. Циклический глицин-пролин обладает широким спектром фармакологической активности, включая анальгетическое действие. В рамках концепции создания пролекарства сконструирован и синтезирован линейный замещённый глипролин – этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина (ГЗК-111). Обязательным этапом доклинического исследования является изучение безопасности лекарственных кандидатов.
Цель работы – оценка мутагенности и острой токсичности ГЗК-111.
Материалы и методы. При изучении способности индуцировать генные мутации в тесте Эймса индикаторные штаммы S. typhimurium ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 и комбинацию штаммов E.coli pkM101/uvrA подвергали воздействию ГЗК-111 в концентрациях 1,6; 8; 40; 200;1000 и 5000 мкг/мл. При оценке острой токсичности на беспородных мышах ГЗК-111 вводили однократно в дозах 500, 1000, 2000 и 3000 мг/кг внутрибрюшинно с последующей регистрацией сроков развития интоксикации и описанием клинической картины в течение 14 суток. Эвтаназию и патологоанатомическое вскрытие проводили на 15-е сутки.
Результаты. В тесте Эймса ГЗК-111 не показал мутагенного эффекта на использованных индикаторных штаммах, в условиях с метаболической активацией и без таковой. ГЗК-111 не вызывал гибели большинства экспериментальных животных. В клинической картине интоксикации отмечали обратимое нейротоксическое действие ГЗК-111, а также зависимое от дозы снижение массы тела. У выживших животных морфологическая картина внутренних органов не отличалась от наблюдаемой в контрольной группе.
Заключение. Линейный замещённый глипролин ГЗК-111 не проявлял мутагенной активности и может быть отнесён к 6 классу токсичности –относительно безвредного соединения (классификация Сидорова К. К., 1973).
Introduction. Cyclic glycine-proline has a wide range of pharmacological activities, including analgesic action. Within the framework of the concept of creating a prodrug, a linear substituted glyproline – ethyl ester of N-phenylacetylglycyl-L-proline (GZK-111) was designed and synthesized. A mandatory stage of preclinical research is to study the safety of drug candidates.
The purpose of the work is to evaluate the mutagenicity and acute toxicity of GZK-111.
Materials and methods. When assessing the ability of GZK-111 to induce gene mutations in the Ames test, S.typhimurium strains TA98, TA100, TA1535, TA1537 and combination of E.coli strains pKM101/uvrA were treated with GZK-111 at concentrations of 1.6; 8; 40; 200; 1000, and 5000 μg/ml. When assessing acute toxicity in outbred mice, GZK-111 was administered intraperitoneally once at doses of 500, 1000, 2000 and 3000 mg/kg, followed by recording the terms of development of intoxication and describing the clinical signs for 14 days. Euthanasia and post-mortem examination were performed on the 15th day.
Results. In the Ames test, GZK-111 did not exhibit mutagenicity towards the indicator strains, either with or without metabolic activation. GZK-111 did not cause the death of most experimental animals. The clinical picture of intoxication showed a reversible neurotoxic effect of GZK-111, as well as a dose-dependent decrease in body weight. In the surviving animals, the morphological picture of the internal organs did not differ from that observed in the control group.
Conclusion. Linear substituted glyproline GZK-111 showed no mutagenic activity and can be classified as a relatively harmless compound in toxicity class 6 (classification by KK Sidorov, 1973).
The authors declare that there are no conflicts of interest present.