Сазонова Нелля Михайловна – к. х. н., в. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отделахимии лекарственных средств
Москва
Nellya M. Sazonova – PhD, Cand. Sci. (Chemical), leading research scientist of laboratory of peptide bioregulators of the medicinal chemistry department
Moscow
Филиппова Мария Юрьевна – ведущий инженер лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Москва
Maria Yu. Filippova – Lead Engineer of Laboratory of Peptide Bioregulators of Medicinal Chemistry Department
Moscow
Мельникова Марина Валерьевна – м. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Москва
Marina V. Melnikova – Junior Researcher of Laboratoryof Peptide Bioregulators of Medicinal Chemistry Department
Moscow
Ребеко Алексей Геннадьевич – н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств
Москва
Alexey G. Rebeko – Research Scientist of the FineOrganic Synthesis Laboratory of the Medicinal Chemistry Department
Moscow
Кузнецов Дмитрий Николаевич – к. х. н., с. н. с.лаборатории стандартизации и контроля качества лекарственных средств отдела качества и технологии лекарственных средств
Москва
Dmitry N. Kuznetsov – PhD, Cand. Sci. (Chemical), Senior Research Scientist of the Laboratory of Standardization and Quality Control of Medicines of the Department of Quality and Technology of Medicines
Moscow
Поварнина Полина Юрьевна – к. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологии психических заболеваний отдела нейропсихофармакологии
Москва
Polina Yu. Povarnina – PhD, Cand. Sci. (Biol.), Leading Research Scientist of the Laboratory of Pharmacology of Mental Diseases of Department of Neuropsychopharmacology
Moscow
Гудашева Татьяна Александровна – д. б. н., профессор, член-корреспондент РАН, гл. н. с., заведующий лабораторией пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств
Москва
Tatiana A. Gudasheva – PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor, RAS Corresponding Member, Chief Researcher, Head of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department
Moscow
Введение. Нейротрофин-3 (NT-3), как и другие белки семейства нейротрофинов, играет важную роль в поддержании гомеостаза нервной системы, а нарушения его сигналинга ассоциированы с широким спектром неврологических и психических заболеваний. Преодолеть ограничения клинического применения NT-3 (низкая биодоступность, риск развития побочных эффектов) возможно созданием фармакологически пригодных низкомолекулярных миметиков.
Цель. Сконструировать и синтезировать новый потенциальный дипептидный миметик 4-й петли NT-3 гексаметилендиамид бис-(N-моноглутарил-L-аспарагинил-L-аспарагина), а также синтезировать его энантиомер для изучения их биологической активности и выявления её стереоспецифичности.
Материалы и методы. Соединения получали классическими методами пептидного синтеза в растворе с использованием Boc-стратегии защитных групп и метода активированных пентафторфениловых эфиров. Строение и диастереомерную чистоту целевых пептидов и промежуточных соединений устанавливали методами одномерной 1Н, 13С и двумерной ЯМР-спектроскопии. Хроматографическую гомогенность определяли с помощью ТСХ и ОФ ВЭЖХ. Целевые дипептиды были охарактеризованы удельным углом оптического вращения ([α]D).
Результаты. Предложена семистадийная схема синтеза L,L- и D,D-энантиомеров гексаметилендиамида <i>бис-(N</i>-моноглутарил-аспарагинил-аспарагина) (ГТС-304LL, ГТС-304DD). Целевые дипептиды по этой схеме получены с общим выходом 37–38 % и хроматографической чистотой 97–99 %.
Выводы. Получены новые замещённые аспарагин-содержащие дипептиды, потенциальные миметики нейротрофина-3. Соединения охарактеризованы для дальнейшего изучения их биологической активности.
Introduction. Neurotrophin-3 (NT-3), like other proteins of the neurotrophin family, plays an important role in maintaining the homeostasis of the nervous system, and disorders of its signaling are associated with a wide range of neurological and psychiatric diseases. It is possible to overcome the limitations of the clinical use of NT-3 (low bioavailability, risk of side effects) by creating pharmacologically suitable low molecular weight mimetics.
Purpose. To design and synthesize a new potential dipeptide mimetic of the 4th loop of NT-3 hexamethylenediamide <i>bis-(N</i>-monoglutaryl-L-asparaginyl-L-asparagine), and to synthesize its enantiomer, in order to study their biological activity and identify its specificity.
Materials and methods. The compounds were obtained by classical peptide synthesis methods in solution using the Boc strategy of protective groups and the method of activated pentafluorophenyl esters. The structure and diastereomeric purity of the target peptides and intermediates were established using one-dimensional 1Н, 13С and two-dimensional NMR spectroscopy. Chromatographic homogeneity was determined using TLC and RP HPLC. The target dipeptides were characterized by the specific optical rotation angle ([α]D).
Results. A seven-step synthesis scheme for the L,L- and D,D-enantiomers of hexamethylenediamide bis-(N-monoglutaryl-asparaginyl-asparagine) (GTS-304LL, GTS-304DD) was proposed. The target dipeptides were obtained using this scheme with an overall yield of 37–38 % and a chromatographic purity of 97–99 %.
Conclusions. New substituted asparagine-containing dipeptides, potential neurotrophin-3 mimetics, were obtained. The compounds were characterized for further study of their biological activity.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.