phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2026-1-38-48NAOKWVphkinetica-502Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESЭффективность ингибиторов циклооксигеназы, этилметилгидроксипиридина сукцината и их комбинаций на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей BALB/cEffect of cyclooxygenase inhibitors, ethylmethylhydroxypyridine succinate and their combinations in a collagen-induced arthritis model in BALB/c micehttps://orcid.org/0000-0003-4961-2051ИвановаЕ. А.IvanovaE. A.

Иванова Елена Анатольевна — к. фарм. н., в. н. с. лаборатории экспериментальной фармакологии боли.

Москва

Elena A. Ivanova — PhD, Cand. Sci. (Pharm.), Leading Research Scientist of Laboratory of Experimental Pain Pharmacology.

Moscow

ivanova_ea@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9079-1322ВасильчукА. Г.VasilchukA. G.

Васильчук Анастасия Геннадьевна — н. с. лаборатории экспериментальной фармакологии боли.

Москва

Anastasia G. Vasilchuk — Research Scientist of Laboratory of Experimental Pain Pharmacology of Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies,

Moscow

vasilchuk_ag@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3528-4659ЗолотовН. Н.ZolotovN. N.

Золотов Николай Николаевич — д. б. н., г. н. с. лаборатории клеточной биологии и патологии развития.

Москва

Nikolay N. Zolotov — PhD, Dr. Sci. (Biology), Chief Researcher of Laboratory of Cellular Biology and Developmental Pathology of Institute of General Pathology and Pathophysiology

Moscow

zolotovnn@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7065-469XВоронинаТ. А.VoroninaT. A.

Воронина Татьяна Александровна — д. м. н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, гл. науч. сотр. лаборатории фармакологии психических заболеваний.

Москва

Tatiana A. Voronina — PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Chief Scientific Officer Laboratory of Pharmacology of Mental Diseases.

Moscow

voronina_ta@academpharm.ruФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFederal research center for innovator and emerging biomedical and pharmaceutical technologiesRussian Federation202630032026013848Copyright © Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Золотов Н.Н., Воронина Т.А., 20262026Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Золотов Н.Н., Воронина Т.А.Ivanova E.A., Vasilchuk A.G., Zolotov N.N., Voronina T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/502Актуальность

Актуальность. При воспалении интенсифицируется перекисное окисление липидов, повреждаются мембраны клеток, поэтому применение средств с антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами совместно с широко назначаемыми нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) может усилить эффективность терапии. Обладающий антиоксидантным и мембраностабилизирующим действием этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) повышает антиэкссудативный эффект диклофенака натрия (ДН) и эторикоксиба (ЭТ) при однократном пероральном (п/о) введении в опытах на крысах и мышах.

Цель

Цель. Изучение действия ЭМГПС, ДН, ЭТ и комбинаций этих НПВС с ЭМГПС при курсовом п/о введении на модели коллаген-индуцированного артрита (КИА) у мышей BALB/c.

Методы

Методы. КИА моделировали двукратной инъекцией бычьего коллагена II типа (БК), эмульгированного с полным адъювантом Фрейнда, в основание хвоста мышей BALB/c с интервалом 21 сутки. Регистрировали тяжесть артрита, отёк лап, гипералгезию и моторный дефицит. На 21-е сутки после 2-й инъекции БК получена сыворотка крови, в которой определяли концентрацию маркера распада коллагена оксипролина, активность ферментов антиоксидантной защиты каталазы и глутатионпероксидазы. НПВС в дозе 1 мг/кг, ЭМГПС в дозе 25 мг/кг и комбинации ЭМГПС с НПВС вводили ежедневно п/о, начиная со дня 2-й инъекции БК, 21 сутки.

Результаты

Результаты. У мышей с КИА развился отёк лап, максимум которого наблюдали на 4–17 сутки после 2-й инъекции БК, после чего более выраженной была деформация суставов, и в сыворотке крови повышалась концентрация оксипролина. ДН оказывал антиэкссудативный эффект на 7-е сутки введения. ЭТ замедлял манифестацию симптомов артрита, оказывал антиэкссудативный эффект на 7-е сутки введения, но повышал уровень оксипролина в сыворотке крови. ЭМГПС замедлял манифестацию симптомов артрита и снижал уровень оксипролина в сыворотке крови. ЭМГПС с ДН или ЭТ оказывал корригирующее влияние на тяжесть артрита и снижал отёк на 7-е сутки введения. ЭМГПС совместно с ДН и ЭТ, но не НПВС и ЭМГПС per se, уменьшал гипералгезию на 7-е сутки введения. ЭМГПС с ДН снижал уровень оксипролина, а при введении с ЭТ — предупреждал вызываемое ЭТ повышение концентрации оксипролина в сыворотке крови.

Заключение

Заключение. Применение ЭМГПС с ДН и ЭТ повышает эффективность этих НПВС на модели КИА у мышей BALB/c.

Background

Background. Inflammation intensifies lipid peroxidation and damages cell membranes. Therefore, the use of antioxidant and membrane-protective agents in combination with widely prescribed nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can enhance the effect of the therapy. Ethylmethylhydroxypyridine succinate (EMHPS), which has antioxidant and membrane-stabilizing properties, enhances the antiexudative effect of diclofenac sodium and etoricoxib after a single oral administration in rats and mice.

Objective

Objective. Evaluation of the effect of EMGPS, diclofenac sodium, etoricoxib and combinations of these NSAIDs with EMGPS with a course of oral administration in a collagen-induced arthritis model (CIA) in BALB/c mice.

Methods

Methods. CIA was modeled by double injection of bovine collagen type II (BC) emulsified with complete Freund's adjuvant into the base of the tail of BALB/c mice, 21 days apart. Arthritis severity, paw edema, hyperalgesia, and motor deficits were recorded. On day 21 after the 2nd BC injection, serum was obtained for evaluation of the concentration of the collagen degradation marker oxyproline and the activity of the antioxidant enzymes catalase and glutathione peroxidase. NSAIDs at a dose of 1 mg/kg, EMHPS at a dose of 25 mg/kg, and combinations of EMHPS with NSAIDs were administered orally daily, starting on day of the 2nd BC injection for 21 days.

Results

Results. Mice with CIA developed swelling of the paws, the maximum of an exudative inflammation was observed on days 4–17 after the 2nd injection of BC, then joint deformation was more pronounced, and the concentration of oxyproline in the serum increased. Diclofenac sodium had an antiexudative effect on the 7th day of its administration. Etoricoxib delayed the manifestation of symptoms of arthritis in animals, had an antiexudative effect on the 7th day of its administration, but increased the concentration of oxyproline in serum. EMHPS delayed the manifestation of symptoms of arthritis and reduced the concentration of oxyproline in serum. EMHPS when administered together with diclofenac sodium or etoricoxib had a corrective effect on the severity of symptoms of arthritis and reduced swelling on the 7th day of its administration. EMHPS when administered together with diclofenac sodium or etoricoxib but not NSAIDs and EMHPS per se reduced hyperalgesia on the 7th day of its administration. EMHPS when administered together with diclofenac sodium reduced the level of oxyproline, and when administered with etoricoxib, it prevented the increase in oxyproline level in the serum caused by etoricoxib.

Conclusion

Conclusion. The combined use of EMHPS with diclofenac sodium and etoricoxib increases the effect of these NSAIDs in the collagen-induced arthritis model in BALB/c mice.

ингибиторы циклооксигеназыдиклофенак натрияэторикоксибэтилметилгидроксипиридина сукцинатколлаген-индуцированный артритоксипролинмыши BALB/ccyclooxygenase inhibitorsdiclofenac sodiumetoricoxibethylmethylhydroxypyridine succinatecollagen-induced arthritisoxyprolineBALB/c miceРабота выполнена без спонсорской поддержкиThe work was done without sponsorshipReferencesКаратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Научно-практическая ревматология. 2018;56(приложение 1):1-29. doi: 10.14412/1995-4484-2018-1-29.Karateev AE, Nasonov EL, Ivashkin VT, et al. Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clinical guidelines. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(Suppl. 1):1-29. (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2018-1-29.Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: рук. для врачей, преподавателей, науч. сотр. / под общ. ред. А.А. Баранова. М.: ВЕДИ, 2007. 368 с. ISBN 978-5-94624-035-2Alekseeva EI, Litvitskii PF. Juvenile Rheumatoid Arthritis: Etiology, Pathogenesis, Clinic, Diagnostic and Treatment Algorithms: A Guide for Physicians, Teachers, and Researchers. Ed by AA Baranov. Moscow. Vedi; 2007. (In Russ.). ISBN 978-5-94624-035-2Fosslien E. Cardiovascular complications of non-steroidal antiinflammatory drugs. Ann Clin Lab Sci. 2005 Autumn;35(4):347-85.Fosslien E. Cardiovascular complications of non-steroidal antiinflammatory drugs. Ann Clin Lab Sci. 2005 Autumn;35(4):347-85.Matsui H, Shimokawa O, Kaneko T, et al. The pathophysiology of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced mucosal injuries in stomach and small intestine. J Clin Biochem Nutr. 2011 Mar;48(2):107-11. doi: 10.3164/jcbn.10-79.Matsui H, Shimokawa O, Kaneko T, et al. The pathophysiology of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced mucosal injuries in stomach and small intestine. J Clin Biochem Nutr. 2011 Mar;48(2):107-11. doi: 10.3164/jcbn.10-79.Воронина Т.А. Мексидол: Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека. 2009;180(6):35-38.Voronina TA. Mexidol: main neuropsychotropic effects and mechanisms of action. Farmateka. 2009;180(6):35-38. (In Russ.).Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Матюшкин А.И., Воронина Т.А. Влияние комбинированного применения мексидола с диклофенаком натрия на выраженность экссудативного воспаления у крыс при превентивном десятидневном пероральном введении. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(1):14-19. doi: 10.37489/2587-7836-2022-1-14-19.Ivanova EA, Vasilchuk AG, Matyushkin AI, Voronina TA. Effect of the combination of mexidol and diclofenac sodium on exudative inflammation in rats after ten-day preventive oral administration. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(1):14-19. (In Russ.). doi: 10.37489/2587-7836-2022-1-14-19.Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Матюшкин А.И., Воронина Т.А. Усиление противовоспалительного и анальгетического эффекта диклофенака натрия при его применении в комбинации с мексидолом в эксперименте на грызунах. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83(7):22-26. doi: 10.30906/0869-20922020-83-7-22-26.Ivanova EA, Vasil'chuk AG, Matyushkin AI, Voronina TA. Enhancement of the anti-inflammatory and analgesic effect of diclofenac sodium in combination with mexidol. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and clinical pharmacology. 2020;83(7):22-26. (In Russ.). doi: 10.30906/0869-20922020-83-7-22-26.Иванова Е.А., Матюшкин А.И., Васильчук А.Г., Воронина Т.А. Способность мексидола усиливать антиэкссудативное действие диклофенака натрия и эторикоксиба на модели каррагенанового отека у крыс и мышей. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2021;76(2):61-66.Ivanova EA, Matyushkin AI, Vasilchuk AG, Voronina TA. Ability of mexidol to enhance antiexudative effect of diclofenac sodium and etoricoxib in rats and mice with carrageenan-induced edema. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya. = Moscow university biological sciences bulletin. 2021;76(2):61-66. (In Russ.).Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Матюшкин А.И., Воронина Т.А. Изучение влияния этилметилгидроксипиридина сукцината на эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов при висцеральной и соматической боли в эксперименте на мышах и крысах. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(12):124-132. doi: 10.17116/jnevro2023123121124.Ivanova EA, Vasilchuk AG, Matyushkin AI, Voronina TA. Investigation of the effect of ethylmethylhydroxypyridine succinate on the effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for visceral and somatic pain in mice and rats. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023;123(12):124 132. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro2023123121124.Иванова Е.А., Матюшкин А.И., Васильчук А.Г., Воронина Т.А. Анальгетический эффект гимантана в сравнении с диклофенаком при наружном применении и внутрибрюшинном введении на модели послеоперационной боли у крыс. Российский журнал боли. 2024;22(1):5 11. doi: 10.17116/pain2024220115.Ivanova EA, Matyushkin AI, Vasilchuk AG, Voronina TA. Analgesic effect of externally applied and/or intraperitoneal hemantane and diclofenac in rats with postoperative pain. Russian Journal of Pain. 2024;22(1):5 11. (In Russ.). doi: 10.17116/pain2024220115.Васильчук А.Г., Иванова Е.А., Матюшкин А.И., и др. Влияние ингибиторов циклооксигеназы эторикоксиба и диклофенака натрия, а также их комбинаций с мексидолом на артериальное давление и гематологические показатели у крыс. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2022;77(1):22-28.Vasilchuk AG, Ivanova EA, Matyushkin AI, et al. Effect of cyclooxygenase inhibitors etoricoxib and diclofenac sodium and their combinations with mexidol on arterial pressure and hematological indices in rats. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya. = Moscow university biological sciences bulletin. 2022;77(1):22-28. (In Russ.).Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Воронина Т.А. Влияние этилметилгидроксипиридина сукцината на вызванные ингибиторами циклооксигеназы повреждения слизистой оболочки желудка у крыс. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2024;87(5):27-31. doi: 10.30906/08692092-2024-87-5-27-31.Ivanova EA, Vasilchuk AG, Voronina TA. The effect of ethylmethylhydroxypyridine succinate on cyclooxygenase inhibitor-induced gastric mucosa damage in rats. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and clinical pharmacology. 2024;87(5):27-31. (In Russ.). doi: 10.30906/08692092-2024-87-5-27-31.Brand DD, Latham KA, Rosloniec EF. Collagen-induced arthritis. Nat Protoc. 2007;2(5):1269-75. doi: 10.1038/nprot.2007.173.Brand DD, Latham KA, Rosloniec EF. Collagen-induced arthritis. Nat Protoc. 2007;2(5):1269-75. doi: 10.1038/nprot.2007.173.Augello A, Tasso R, Negrini SM, et al. Cell therapy using allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells prevents tissue damage in collageninduced arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Apr;56(4):1175-86. doi: 10.1002/art.22511.Augello A, Tasso R, Negrini SM, et al. Cell therapy using allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells prevents tissue damage in collageninduced arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Apr;56(4):1175-86. doi: 10.1002/art.22511.Yang P, Qian F, Zhang M, et al. Zishen Tongluo formula ameliorates collagen-induced arthritis in mice by modulation of Th17/Treg balance. J Ethnopharmacol. 2020 Mar 25;250:112428. doi: 10.1016/j.jep.2019.112428.Yang P, Qian F, Zhang M, et al. Zishen Tongluo formula ameliorates collagen-induced arthritis in mice by modulation of Th17/Treg balance. J Ethnopharmacol. 2020 Mar 25;250:112428. doi: 10.1016/j.jep.2019.112428.Mosley GE, Wang M, Nasser P, et al. Males and females exhibit distinct relationships between intervertebral disc degeneration and pain in a rat model. Sci Rep. 2020 Sep 15;10(1):15120. doi: 10.1038/s41598-020-72081-9.Mosley GE, Wang M, Nasser P, et al. Males and females exhibit distinct relationships between intervertebral disc degeneration and pain in a rat model. Sci Rep. 2020 Sep 15;10(1):15120. doi: 10.1038/s41598-020-72081-9.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К, 2012. 944 с.Guidelines for conducting preclinical studies of medicinal products. Part one. Moscow: Grif and K, 2012. (In Russ.).Kivirikko KI, Liesmaa M. A colorimetric method for determination of hydroxyproline in tissue hydrolysates. Scand J Clin Lab Invest. 2009;11(2):128-133. doi: 10.3109/00365515909060420.Kivirikko KI, Liesmaa M. A colorimetric method for determination of hydroxyproline in tissue hydrolysates. Scand J Clin Lab Invest. 2009;11(2):128-133. doi: 10.3109/00365515909060420.Латюшин Я.В., Павлова В.И., Мамылина Н.В. Динамика антиоксидантных ферментов в костном мозге животных на фоне коррекции церулоплазмином при действии эмоционально-болевого и гипокинетического стресса. Вестник Челябинского государственного педагогического университета. 2009;12:319-236.Latyushin YV, Pavlova VI, Mamylina NV. Antioxidant enzymes dynamics in the bone marrow of animals against the background of the correction of ceruloplasmin by the action of emotional-painful and hypokinetic stress. Vestnik Chelyabinskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta = Chelyabinsk State Pedagogical University. 2009;12:319-236. (In Russ.).Разыграев А.В. Метод определения глутатионпероксидазной активности с использованием пероксида водорода и 5,5'-дитиобис(2нитробензойной кислоты). Клинико-лабораторный консилиум. 2004;4: 19-22.Razygraev AV. Method of Determination of Glutathione Peroxidase Activity Using Hydrogen Peroxide and 5,5′-dithiobis(2-nitrobenzoic acid). Kliniko-Laboratornyi Konsilium. 2004;4:19-22. (In Russ.).Туш Е.В., Елисеева Т.И., Халецкая О.В., и др. Маркеры состояния экстрацеллюлярного матрикса и методы их исследования (обзор). Современные технологии в медицине. 2019;11(2):133-149. doi: 10.17691/stm2019.11.2.20.Tush EV, Eliseeva ТI, Khaletskaya ОV, et al. Extracellular matrix markers and methods for their study (review). Sovremennye tehnologii v medicine. 2019;11(2):133-149. (In Russ.). doi: 10.17691/stm2019.11.2.20.Ленинджер А. Биохимия. Молекулярные основы структуры и функций клетки [Текст] : Пер. с англ. / под ред. и с предисл. акад. А. А. Баева и д-ра хим. наук Я. М. Варшавского. Москва : Мир, 1974. 956 с.Lehninger A. Biochemistry : the molecular basis of cell structure and function. Ed by Baeva AA, Varshavskogo YaM. Moscow: Mir; 1974. (In Russ.).Луцкий М.А., Куксова Т.В., Смелянец М.А., Лушникова Ю.П. Активность эндогенной системы антиоксидантной защиты в процессе жизнедеятельности организма. Успехи современного естествознания. 2014;(12 часть 1):20-23.Lutskii MA, Kuksova TV, Smelyanets MA, Lushnikova YuP. Antioxidant defense system activity in life processes of the organism. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya. 2014;(12 часть 1):20-23. (In Russ.).Liu L, Luo P, Yang M, et al. The role of oxidative stress in the development of knee osteoarthritis: A comprehensive research review. Front Mol Biosci. 2022 Sep 20;9:1001212. doi: 10.3389/fmolb.2022.1001212.Liu L, Luo P, Yang M, et al. The role of oxidative stress in the development of knee osteoarthritis: A comprehensive research review. Front Mol Biosci. 2022 Sep 20;9:1001212. doi: 10.3389/fmolb.2022.1001212.Власов А.П., Трофимов В.А., Березин В.А., и др. Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола. Экcпеpиментальная и клиничеcкая фаpмакология. 2003;66(1):40-45. doi: 10.30906/0869-20922003-66-1-40-45.Vlasov AP, Trofimov VA, Berezin VA, et al. Mexidol modifies lipid metabolism in animals with experimental pancreatitis. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. = Experimental and clinical pharmacology. 2003;66(1):40-45. (In Russ.). doi: 10.30906/0869-20922003-66-1-40-45.Liu B, Ji C, Shao Y, et al. Etoricoxib decreases subchondral bone mass and attenuates biomechanical properties at the early stage of osteoarthritis in a mouse model. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110144. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110144.Liu B, Ji C, Shao Y, et al. Etoricoxib decreases subchondral bone mass and attenuates biomechanical properties at the early stage of osteoarthritis in a mouse model. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110144. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110144.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.