phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2025-2-9-17XGWNFSphkinetica-455Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESАнтиметастатическая активность ингибитора матриксной металлопротеиназы 2-го типа, производного фенилсульфонил-L-пролина АЛ-828, на модели карциномы лёгкого Льюис у самцов мышей линии C57BL/6Аntimetastatic activity of the phenylsulfonyl-L-proline derivative AL-828, a matrix metalloproteinase-2 inhibitor, in a male C57BL/6 mouse model of Lewis lung carcinomahttps://orcid.org/0000-0001-7702-0569ГригоркевичО. С.GrigorkevichO. S.

Григоркевич Оксана Сергеевна — н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств

Москва

Oksana S. Grigorkevich — Research Scientist of the Fine Organic Synthesis Laboratory of the Medicinal Chemistry Department

Moscow 

grigorkevich_os@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2083-0832КоваленкоЛ. П.KovalenkoL. P.

Коваленко Лариса Петровна — д. б. н., в. н. с. группы иммунофармакологии лаборатории лекарственной токсикологии отдела лекарственной токсикологии

Москва

Larisa P. Kovalenko — PhD, Dr. Sci. (Biology), Leading Research Scientist of Group of Immunopharmacology Laboratory Drug Toxicology Department of Drug Toxicology

Moscow 

kovalenko_lp@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2617-0334МокровГ. В.MokrovG. V.

Мокров Григорий Владимирович — к. х. н., руководитель лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств

Москва

Grigory V. Mokrov — PhD, Cand. Sci. (Chemical), Head of the Fine Organic Synthesis Laboratory at the Drug Chemistry Department

Moscow 

mokrov_gv@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9847-8058КоликЛ. Г.KolikL. G.

Колик Лариса Геннадьевна — д. б. н., профессор РАН, руководитель лаборатории лекарственной токсикологии

Москва

Larisa G. Kolik — PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor RAS, Head of laboratory of medicinal toxicology

Moscow 

kolik_lg@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5185-4474ГудашеваТ. А.GudashevaT. A.

Гудашева Татьяна Александровна — д. б. н., профессор, член-корреспондент РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств

Москва

Tatiana A. Gudasheva — PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor, RAS corresponding member, Head of medicinal chemistry department

Moscow 

gudasheva_ta@academpharm.ruhttps://orcid.org/0009-0004-3584-3742ДорофеевВ. Л.DorofeevV. L.

Дорофеев Владимир Львович — д. фарм. н., профессор, и. о. генерального директора

Москва

Vladimir L. Dorofeev — PhD, Dr. Sci. (Pharm), Professor, Acting General Director

Moscow 

doro-eev_-l@ac-dempharm.ruФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFederal Research Center for Innovators and Emerging Biomedical and Pharmaceutical TechnologiesRussian Federation20252308202502917Copyright © Григоркевич О.С., Коваленко Л.П., Мокров Г.В., Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Дорофеев В.Л., 20252025Григоркевич О.С., Коваленко Л.П., Мокров Г.В., Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Дорофеев В.Л.Grigorkevich O.S., Kovalenko L.P., Mokrov G.V., Kolik L.G., Gudasheva T.A., Dorofeev V.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/455

Актуальность. Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой группу цинк-зависимых ферментов, которые играют важную роль в регуляции физиологических и патологических процессов человека, особенно при злокачественных опухолях. Гиперэкспрессия ММП 2-го типа (ММП-2, желатиназа А) опухолевыми клетками приводит к метастазированию. Разработка селективных ингибиторов ММП в качестве средств для лечения онкологических заболеваний считается одним из перспективных направлений современной фармакологии. Ранее с использованием фармакофорного подхода сконструировано и синтезировано соединение 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин, получившее лабораторный шифр АЛ-828, обладающее ингибиторной активностью по отношению к ММП-2.Цель работы. Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности соединения АЛ-828 в сравнении с противоопухолевым препаратом первой линии гемцитабином.Методы. Исследование проводили на экспериментальной модели эпидермоидной карциномы лёгкого Льюис (LLC) на мышах линии C57BL/6. АЛ-828 вводили внутрибрюшинно (в/б) в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг с 1-го по 14-й день развития опухоли. В качестве препарата сравнения использовали противоопухолевый препарат гемцитабин, который вводили в дозе 50 мг/кг, в/б, на 2-й день и 9-й день развития опухоли. Противоопухолевый эффект регистрировали на 7-, 9-, 15-й, а также на 21-й день развития опухоли, индекс ингибирования метастазирования (ИИМ) определяли на 21-й день развития опухоли. В эксперименте измеряли среднюю продолжительность жизни (СПЖ) и выживаемость. Анализ выживаемости проводили с использованием метода Каплана–Мейера.Результаты. АЛ-828 в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг при курсовом введении не вызывал торможения роста опухоли (ТРО) в отличие от гемцитабина в дозе 50 мг/кг, который статистически значимо сокращал рост опухоли на всех этапах регистрации на уровне 60 %. У животных-опухоленосителей, которым вводили АЛ-828 в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг, ИИМ составил 48,3 и 39,2 % соответственно. У гемцитабина индекс ингибирования метастазирования был равен 75,8 %. Если в группе активного контроля до 50 % животных демонстрировали лёгкую и тяжёлую степень метастазирования в лёгких, то на фоне гемцитабина и АЛ-828 не менее 90 % животных характеризовались лёгкой степенью поражения лёгких.Заключение. Таким образом, АЛ-828 при курсовом системном введении проявлял антиметастатическую активность на модели эпидермоидной карциномы лёгкого Льюис.

Background. Matrix metalloproteinases (MMPs) are a group of zinc dependent enzymes that play a key role in regulating both physiological and pathological processes in humans, particularly in oncological diseases. MMP-2 (gelatinase A) overexpression promotes metastatic progression in tumor cells. The development of selective MMP inhibitors as anticancer agents represents a promising approach in modern pharmacology. Previously, the compound 1-({4-[(4-chlorobenzoyl)amino]phenyl}sulfonyl)-L-proline, which received the laboratory code AL-828, was designed and synthesized using the pharmacophoric approach, possessing inhibitory activity against MMP-2.Objective. Antitumor and antimetastatic activity of AL-828 compared with gemcitabine as the first-line antitumor drug.Methods. This study was conducted on an experimental model of Lewis lung carcinoma (LLC) in C57BL/6 mice. AL-828 was administered intraperitoneally (i.p.) at doses of 10 and 30 mg/kg from day 1 to day 14 of tumor development. The antitumor drug gemcitabine was administered intraperitoneally as a reference drug at a dose of 50 mg/kg on days 2 and 9 of tumor development. The antitumor effect was assessed on days 7, 9, 15, and 21 of tumor development, and the metastasis inhibition index (MII) was measured on day 21 of tumor development. In this study, the average lifespan and survival rates were measured. Survival analysis was performed using the Kaplan–Meier method.Results. AL-828 at doses of 10 and 30 mg/kg did not cause inhibition of tumor growth (ITG), whereas gemcitabine at a dose of 50 mg/kg significantly reduced tumor growth at all stages of registration at the level of 60 %. AL- 828 at a doses of 10 and 30 mg/kg, AL-828 showed antimetastatic effects, with MII values of 48.3 % and 39.2 %, respectively. Gemcitabine showed an MII of 75.8 %. Lungs from 50 % of the control group exhibited both light and high colonization potential with metastases. In contrast, the administration of either gemcitabine or AL-828 resulted in only light colonization potential in 90 % of treated animals.Conclusion. Systemic course administration of AL-828 demonstrated antimetastatic activity in a model of LLC.

индекс ингибирования метастазированияторможение роста опухолиингибитор ММП-2АЛ-828гемцитабинmetastasis inhibition indextumor growth inhibitionMMP-2 inhibitorAL-828gemcitabineReferencesCabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, et al. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020 Dec 20;21(24):9739. doi: 10.3390/ijms21249739.Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, et al. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020 Dec 20;21(24):9739. doi: 10.3390/ijms21249739.Dufour A, Overall CM. Missing the target: matrix metalloproteinase antitargets in inflammation and cancer. Trends Pharmacol Sci. 2013 Apr;34(4):233-42. doi: 10.1016/j.tips.2013.02.004.Dufour A, Overall CM. Missing the target: matrix metalloproteinase antitargets in inflammation and cancer. Trends Pharmacol Sci. 2013 Apr;34(4):233-42. doi: 10.1016/j.tips.2013.02.004.Song Z, Wang J, Su Q, et al. The role of MMP-2 and MMP-9 in the metastasis and development of hypopharyngeal carcinoma. Braz J Otorhinolaryngol. 2021 Sep-Oct;87(5):521-528. doi: 10.1016/j.bjorl.2019.10.009.Song Z, Wang J, Su Q, et al. The role of MMP-2 and MMP-9 in the metastasis and development of hypopharyngeal carcinoma. Braz J Otorhinolaryngol. 2021 Sep-Oct;87(5):521-528. doi: 10.1016/j.bjorl.2019.10.009.Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Золотов Н.Н., и др. Поиск селективных ингибиторов матриксной металлопротеиназы 2-го типа в ряду производных бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(11):22-27. doi: 10.29296/25877313-2020-11-04.Grigorkevich OS, Mokrov GV, Zolotov NN, et al. Searching for seletive inhibitors of matrix metalloproteinase type 2 in a series of benzoylamino (phenylsulfonyl)-substituted cyclic amino acid derivatives. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2020;23(11):22-27. (In Russ.). doi: 10.29296/25877313-2020-11-04.Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Дябина А.С. и др. Дизайн, синтез и фармакологическая активность нового ингибитора матриксной металлопротеиназы-9. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(1): 8-14.Grigorkevich OS, Mokrov GV, Dyabina AS, et. al. Design, synthesis and pharmacological activity of a new inhibitor of matrix metalloproteinase-9. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2018;52(1):8-14. (In Russ.).Мирошкина И.А., Григоркевич О.С., Цорин И.Б., и др. К механизму действия селективного ингибитора матриксной металлопротеиназы 2 типа 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-Lпролина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(11S):107a. doi: 10.30906/ekf-2023-86s-107a.Miroshkina IA, Grigorkevich OS, Tsorin IB, et. al. On the action mechanism of the selective matrix metalloproteinase type 2 inhibitor, 1-({4-[(4-chlorobenzoyl)amino]phenyl}sulfonyl-L-proline. Éksperimentalnaya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2023;86(11S):107a. (In Russ.). doi: 10.30906/ekf-2023-86s-107a.Гуторов С.Л., Семенов Н.Н., Личиницер М.Р. Роль гемцитабина (гемзара) в терапии неоперабельного немелкоклеточного рака легкого. Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. 1999;10(2):37-41.Gutorov SL, Semenov NN, Lichinitser MR. Gemcytabine (gemsar) in therapy for inoperable non-small cell lung cancer. Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 1999;10(2):37-41. (In Russ.).Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К., и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К; 2012. С. 642-656.Treschalina EM, Zhukova OS, Gerasimova GK, et al. Methodical recommendations for the pre-clinical study of the antitumor activity of drugs. In the book: Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. / еd by AN Mironov. Moscow: Grif i K; 2012. P. 642-656. (In Russ.).Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р. У. Хабриева. М.: Медицина; 2005. С. 637-651.Zueva EP, Kozlov AM, Gerasimova GK. Metodicheskie ukazaniya po doklonicheskomu izucheniyu sredstv, obladayushih sposobnostyu ingibirovat process metastazirovaniya I povishat effectivnost citostaticheskoy terapii zlokachestvennih opuholey. Rukovodstvo po experimentalnomu doklinicheskomu izucheniyu novih pharmacologicheskih veschestv / еd by RU Khabriev. M.: Medicina; 2005. P. 637-651. (In Russ.).Li M, Yan T, Cai Y, et al. Expression of matrix metalloproteinases and their association with clinical characteristics of solid tumors. Gene. 2023 Jan 20;850:146927. doi: 10.1016/j.gene.2022.146927.Li M, Yan T, Cai Y, et al. Expression of matrix metalloproteinases and their association with clinical characteristics of solid tumors. Gene. 2023 Jan 20;850:146927. doi: 10.1016/j.gene.2022.146927.Крыжановский С.А., Ионова Е.О., Столярук В.Н., и др. Изучение кардиопротективных эффектов ингибитора металлопротеиназ 1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролина на модели острого инфаркта миокарда. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019;168(11):582-587. doi: 10.1007/s10517-020-04770-4.Kryzhanovsky SA, Ionova EO, Stolyaruk VN, et al. Cardioprotective Effects of Metalloproteinase Inhibitor 1-({4-[(4-Chlorobenzoyl)amino]phenyl}sulfonyl-L-Proline in Modeled Acute Myocardial Infarction. Byulleten’ Eksperimental’noi Biologii i Meditsiny. 2019;168(11):582-587. (In Russ.). doi: 10.1007/s10517-020-04770-4.Devy L, Huang L, Naa L, et al. Selective inhibition of matrix metalloproteinase-14 blocks tumor growth, invasion, and angiogenesis. Cancer Res. 2009 Feb 15;69(4):1517-26. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3255Devy L, Huang L, Naa L, et al. Selective inhibition of matrix metalloproteinase-14 blocks tumor growth, invasion, and angiogenesis. Cancer Res. 2009 Feb 15;69(4):1517-26. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3255Winer A, Janosky M, Harrison B, et al. Inhibition of Breast Cancer Metastasis by Presurgical Treatment with an Oral Matrix Metalloproteinase Inhibitor: A Preclinical Proof-of-Principle Study. Mol Cancer Ther. 2016 Oct;15(10):2370-2377. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0194.Winer A, Janosky M, Harrison B, et al. Inhibition of Breast Cancer Metastasis by Presurgical Treatment with an Oral Matrix Metalloproteinase Inhibitor: A Preclinical Proof-of-Principle Study. Mol Cancer Ther. 2016 Oct;15(10):2370-2377. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0194.Prontera C, Mariani B, Rossi C, et al. Inhibition of gelatinase A (MMP-2) by batimastat and captopril reduces tumor growth and lung metastases in mice bearing Lewis lung carcinoma. Int J Cancer. 1999 May 31;81(5):761-6. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19990531)81:5<761::aidijc16>3.0.co;2-1.Prontera C, Mariani B, Rossi C, et al. Inhibition of gelatinase A (MMP-2) by batimastat and captopril reduces tumor growth and lung metastases in mice bearing Lewis lung carcinoma. Int J Cancer. 1999 May 31;81(5):761-6. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19990531)81:5<761::aidijc16>3.0.co;2-1.Додохова М.А., Акименко М.А., Воронова О.В., и др. Сравнительный анализ использования моделей меланомы В16 и эпидермоидной карциномы легкого Льюис для проведения доклинических исследований соединений с предполагаемым противоопухолевым действием. Уральский медицинский журнал. 2023;22(5):66-76. doi: 10.52420/2071-5943-2023-22-5-66-76.Dodokhova MA, Akimenko MA, Voronova OV, et al. Comparative analysis of the use of B16 melanoma and epidermoid Lewis lung carcinoma models for preclinical studies of compounds with a putative antitumor effect. Ural Medical Journal. 2023;22(5):66-76. (In Russ.). doi: 10.52420/2071-5943-2023-22-5-66-76.Ophir R, Pecht M, Keisari Y, et al. Thymic humoral factor-gamma 2 (THF-gamma 2) immunotherapy reduces the metastatic load and restores immunocompetence in 3LL tumor-bearing mice receiving anticancer chemotherapy. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1996 May;18(2):209-36. doi: 10.3109/08923979609052733.Ophir R, Pecht M, Keisari Y, et al. Thymic humoral factor-gamma 2 (THF-gamma 2) immunotherapy reduces the metastatic load and restores immunocompetence in 3LL tumor-bearing mice receiving anticancer chemotherapy. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1996 May;18(2):209-36. doi: 10.3109/08923979609052733.Коваленко Л.П., Коржова К.В., Никитин С.В., и др. Коррекция уровня сывороточных проонкогенных цитокинов и метастазирования производными 5-оксипиримидина и доксорубицином после удаления первичного опухолевого узла у мышей с метастазирующим раком лёгкого LLC. Биомедицинская химия. 2023:69(1);39-45. doi: 10.18097/PBMC20236901039.Kovalenko LP, Korzhova KV, Nikitin SV, et al. Correction of serum prooncogenic cytokines and metastases by 5-hydroxypyrimidine derivatives and doxorubicin after removal of a primary tumor node in mice with the Lewis lung epidermoid carcinoma. Biomed Khim. 2023;69(1):39-45. (In Russ.). doi: 10.18097/PBMC20236901039.Lee SJ, Sakurai H, Oshima K, et al. Anti-metastatic and antiangiogenic activities of a new matrix metalloproteinase inhibitor, TN-6b. Eur J Cancer. 2003 Jul;39(11):1632-41. doi: 10.1016/s0959-8049(03)00375-7.Lee SJ, Sakurai H, Oshima K, et al. Anti-metastatic and antiangiogenic activities of a new matrix metalloproteinase inhibitor, TN-6b. Eur J Cancer. 2003 Jul;39(11):1632-41. doi: 10.1016/s0959-8049(03)00375-7.Fujino H, Kondo K, Ishikura H, et al. Matrix metalloproteinase inhibitor MMI-166 inhibits lymphogenous metastasis in an orthotopically implanted model of lung cancer. Mol Cancer Ther. 2005 Sep;4(9):1409-16. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0031.Fujino H, Kondo K, Ishikura H, et al. Matrix metalloproteinase inhibitor MMI-166 inhibits lymphogenous metastasis in an orthotopically implanted model of lung cancer. Mol Cancer Ther. 2005 Sep;4(9):1409-16. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0031.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.