phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2024-4-55-62ZPSOJMphkinetica-439Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESВовлечённость TRK-рецепторов в ноотропный эффект цикло-пролилглицинаInvolvement of TRK receptors in the nootropic effect of cycloprolylglycinehttps://orcid.org/0000-0001-9191-2088ВоронцоваО. Н.VorontsovaO. N.

Воронцова Ольга Николаевна – к. б. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Olga N. Vorontsova – PhD, Cand. Sci. (Biol.), Senior Research Scientist of Laboratory of Peptide Bioregulators of Medicinal Chemistry Department

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0371-4370АляеваА. Г.AlyaevaA. G.

Аляева Анна Григорьевна – м. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Anna G. Alyaeva – Junior Research Scientist of Laboratory of Peptide Bioregulators of Medicinal Chemistry Department

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6797-692XКолясниковаК. Н.KoliasnikovaK. N.

Колясникова Ксения Николаевна – к. б. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Ksenia N. Koliasnikova – PhD, Cand. Sci. (Biol.), Senior Researcher at the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Department of Drug Chemistry

Moscow

kolyasnikova_kn@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3278-8915ПоварнинаП. Ю.PovarninaP. Yu.

Поварнина Полина Юрьевна – к. б. н., в. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела  химии лекарственных средств

Москва

Polina Yu. Povarnina – PhD, Cand. Sci. (Biol.), Leading Research Scientist of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5185-4474ГудашеваТ. А.GudashevaT. A.

Гудашева Татьяна Александровна – д. б. н., профессор, член-корреспондент РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств

Москва

Tatiana A. Gudasheva – PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor, RAS corresponding member, Head of medicinal chemistry department

Moscow

https://orcid.org/0009-0004-3584-3742ДорофеевВ. Л.DorofeevV. L.

Дорофеев Владимир Львович – д. фарм. н., профессор, и/о генерального директора

Москва

Vladimir L. Dorofeev – PhD, Dr. Sci. (Pharm), Professor, Acting General Director

Moscow

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFederal research center for innovator and emerging biomedical and pharmaceutical technologiesRussian Federation202426012025045562Copyright © Воронцова О.Н., Аляева А.Г., Колясникова К.Н., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Дорофеев В.Л., 20252025Воронцова О.Н., Аляева А.Г., Колясникова К.Н., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Дорофеев В.Л.Vorontsova O.N., Alyaeva A.G., Koliasnikova K.N., Povarnina P.Y., Gudasheva T.A., Dorofeev V.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/439Актуальность

Актуальность. Нейропептид цикло-пролилглицин (ЦПГ) – эндогенный дипептидный аналог ноотропа пирацетама. Экспериментально показано, что ЦПГ (сконструирован и синтезирован в ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий») обладает спектром фармакологических эффектов, характерным для пирацетама. В исследованиях, направленных на изучение механизмов действия ЦПГ, было установлено, что глутаматные AMPA-рецепторы и нейротрофиновые Trk-рецепторы вовлечены в анксиолитический, нейропротекторный и антигипоксический эффекты ЦПГ. Однако механизм ноотропного действия ЦПГ не изучен.

Цель работы

Цель работы. Проверить гипотезу о вовлечённости Trk-рецепторов в ноотропный эффект ЦПГ на модели амнезии у мышей, вызванной введением скополамина.

Материалы и методы

Материалы и методы. Ноотропную активность ЦПГ (1 мг/кг, в/б) изучали на модели амнезии у мышей, вызванной скополамином (0,75 мг/кг, подкожно). Использовали метод фармакологического ингибиторного анализа с применением блокатора Trk-рецепторов К252а (5 мкг/кг, в/б). Выраженность амнезии оценивали в тесте «Распознавание нового объекта (РНО)».

Результаты

Результаты. Было установлено, что скополамин нарушает распознавание нового объекта у мышей в тесте РНО. ЦПГ препятствует развитию амнезии, вызванной скополамином, а блокатор Trk-рецепторов К252а блокирует этот эффект.

Выводы

Выводы. Trk-рецепторы вовлечены в ноотропный эффект нейропептида ЦПГ.

Background

Background. The neuropeptide cycloprolylglycine (CPG) is an endogenous dipeptide analogue of the nootropic piracetam. It has been experimentally shown that CPG (designed and synthesized at the Federal State Budgetary Scientific Institution «Federal Research Center of Original and Promising Biomedical and Pharmaceutical Technologies») has a spectrum of pharmacological effects characteristic of piracetam. In studies aimed at studying the mechanisms of action of CPG, it was found that glutamate AMPA receptors and neutrophin Trk receptors are involved in the anxiolytic, neuroprotective and antihypoxic effects of CPG. However, the mechanism of nootropic action of CPG has not been studied.

Objective

Objective. To test the hypothesis about the involvement of Trk receptors in the nootropic effect of CPG in a model of amnesia in mice induced by the administration of scopolamine.

Material and methods

Material and methods. The nootropic activity of CPG (1 mg/kg, i.p.) was studied in a model of amnesia in mice induced by scopolamine (0.75 mg/kg, subcutaneously). A pharmacological inhibitory assay was used with the Trk receptor blocker K252a (5 μg/kg, i.p.). The severity of amnesia was assessed using the Novel Object Recognition (NOR) test.

Results

Results. Scopolamine was found to impair novel object recognition in mice in the NOR test. CPG prevents the development of amnesia induced by scopolamine, and Trk receptor blocker K252a blocks this effect.

Conclusion

Conclusion. Trk receptors are involved in the nootropic effect of the neuropeptide CPG.

цикло-пролилглицинноотропная активностьскополаминовая амнезияраспознавание нового объектаК252аTrkcyclo-prolylglycinenootropic activityscopolamine amnesianovel object recognitionК252аTrkРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (тема FGFG-2022-0005).This study was conducted under the government contract of the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Project FGFG-2022-0005).ReferencesGudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996 Aug 5;391(1-2):149-52. doi: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Lett. 1996 Aug 5;391(1-2):149-52. doi: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.Seredenin SB, Gudasheva TA, Boiko SS, et al. Endogenous dipeptide cycloprolylglycine shows selective anxiolytic activity in animals with manifest fear reaction. Bull Exp Biol Med. 2002 Apr;133(4):360-2. doi: 10.1023/a:1016293904149.Seredenin SB, Gudasheva TA, Boiko SS, et al. Endogenous dipeptide cycloprolylglycine shows selective anxiolytic activity in animals with manifest fear reaction. Bull Exp Biol Med. 2002 Apr;133(4):360-2. doi: 10.1023/a:1016293904149.Garibova TL, Gudasheva TA, Seredenin SB. A New Component in the Mechanism of Regulation of Endogenous Depressive-Like States. Dokl Biochem Biophys. 2019 Sep;488(1):324-326. doi: 10.1134/S1607672919050107.Garibova TL, Gudasheva TA, Seredenin SB. A New Component in the Mechanism of Regulation of Endogenous Depressive-Like States. Dokl Biochem Biophys. 2019 Sep;488(1):324-326. doi: 10.1134/S1607672919050107.Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А. и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейро-протекторному эффектам. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(9):3-6.Kolisnikova KN, Gudasheva TA, Nazarova GA, et al. Similarity of cycloprolylglycine to piracetam in antihypoxic and neuroprotective effects. Eksp Klin Farmakol. 2012;75(9):3-6. (In Russ.). doi: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6.Gudasheva TA, Grigoriev VV, Koliasnikova KN, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Dokl Biochem Biophys. 2016 Nov;471(1):387-389. doi: 10.1134/S160767291606003X.Gudasheva TA, Grigoriev VV, Koliasnikova KN, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine is an endogenous positive modulator of AMPA receptors. Dokl Biochem Biophys. 2016 Nov;471(1):387-389. doi: 10.1134/S160767291606003X.Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Antipova TA, Seredenin SB. Neuropeptide cycloprolylglycine increases the levels of brain-derived neurotrophic factor in neuronal cells. Dokl Biochem Biophys. 2016;469(1):273-6. doi: 10.1134/S1607672916040104.Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Antipova TA, Seredenin SB. Neuropeptide cycloprolylglycine increases the levels of brain-derived neurotrophic factor in neuronal cells. Dokl Biochem Biophys. 2016;469(1):273-6. doi: 10.1134/S1607672916040104.Akparov VKh, Timofeev VB, Koliasnikova KN. The neuropeptide cycloprolylglycine can form a complex with AMPA receptors. Mendeleev Communications. 2022;32(4):436-438. doi: 10.1016/j.mencom.2022.07.003.Akparov VKh, Timofeev VB, Koliasnikova KN. The neuropeptide cycloprolylglycine can form a complex with AMPA receptors. Mendeleev Communications. 2022;32(4):436-438. doi: 10.1016/j.mencom.2022.07.003.Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Аляева А.Г. и др. Нейропротекторный эффект нейропептида циклопролилглицина зависит от активации AMPA- и TRK-рецепторов. Доклады российской академии наук. Науки о жизни. 2022;507(1):483-487.Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Alyayeva AG, et al. Neuroprotective effect of cycloprolylglycine neuropeptide depends on AMPA- and TRKB-receptor activation. Dokl Biochem Biophys. 2022;507(1): 483-487. (In Russ.). doi: 10.31857/S2686738922060099.Gudasheva TA, Povarnina PYu, Koliasnikova KN, et al. The anxiolytic effect of the neuropeptide cycloprolylglycine is mediated by AMPA and TrkB receptors. Dokl Biochem Biophys. 2020;493(1):190-192. doi: 10.1134/S1607672920040067. (In Russ.). doi: 10.31857/S2686738920040113.Gudasheva TA, Povarnina PYu, Koliasnikova KN, et al. The anxiolytic effect of the neuropeptide cycloprolylglycine is mediated by AMPA and TrkB receptors. Dokl Biochem Biophys. 2020;493(1):190-192. doi: 10.1134/S1607672920040067. (In Russ.). doi: 10.31857/S2686738920040113.Колясникова К.Н., Григоркевич О.С., Аляева А.Г., Гудашева Т.А. Изучение вовлеченности TrkB-рецепторов в антигипоксическое действие нейропептида цикло-пролилглицина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2022;25(1):39-42.Koliasnikova KN, Grigorkevich OS, Alyaeva AG, Gudasheva TA. Study of the involvement of TrkB receptors in the antihypoxic effect of the neuropeptide cyclo-prolyl-glycine. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2022;25(1):39-42. (In Russ.). doi: 10.29296/25877313-2022-01-06.Tang KS. The cellular and molecular processes associated with scopolamine-induced memory deficit: A model of Alzheimer's biomarkers. Life Sci. 2019 Sep 15;233:116695. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116695.Tang KS. The cellular and molecular processes associated with scopolamine-induced memory deficit: A model of Alzheimer's biomarkers. Life Sci. 2019 Sep 15;233:116695. doi: 10.1016/j.lfs.2019.116695.Воронцова О.Н., Аляева А.Г., Колясникова К.Ю., и др. Нейропептид цикло-L-пролилглицин противодействует скополамин-индуцированному нарушению долговременной памяти у крыс в тесте «Распознавание нового объекта». Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(3):50-55.Vorontsova ON, Alyaeva AG, Koliasnikova KN, et al. Neuropeptide cyclo-L-prolylglycine counteracts scopolamine-induced long-term memory impairment in rats in the novel object recognition test. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2023;(3):50-55. (In Russ.). doi: 10.37489/2587-7836-2023-3-50-55.Колясникова К.Н., Голубятникова А.К., Ребеко А.Г., и др. Синтез цикло-L-пролилглицина и изучение его антипаркинсонической активности. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019;(3):19-26.Koliasnikova KN, Golubyatnikova AK, Rebeko AG, et al. Synthesis of cyclo-L-prolylglycine and study of its anti-parkinsonian activity. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2019;(3):19-26. (In Russ.). doi: 10.24411/2588-0519-2019-10051.Auld DS, Mennicken F, Day JC, Quirion R. Neurotrophins differentially enhance acetylcholine release, acetylcholine content and choline acetyltransferase activity in basal forebrain neurons. J Neurochem. 2001 Apr;77(1):253-62. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.t01-1-00234.x.Auld DS, Mennicken F, Day JC, Quirion R. Neurotrophins differentially enhance acetylcholine release, acetylcholine content and choline acetyltransferase activity in basal forebrain neurons. J Neurochem. 2001 Apr;77(1):253-62. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.t01-1-00234.x.Kim SK, Kwon DA, Kim YS, et al. Standardized Extract (HemoHIM) Protects against Scopolamine-Induced Amnesia in a Murine Model. Evid Based Complement Alternat Med. 2021 Mar 17;2021:8884243. doi: 10.1155/2021/8884243.Kim SK, Kwon DA, Kim YS, et al. Standardized Extract (HemoHIM) Protects against Scopolamine-Induced Amnesia in a Murine Model. Evid Based Complement Alternat Med. 2021 Mar 17;2021:8884243. doi: 10.1155/2021/8884243.Ennaceur A, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav Brain Res. 1988 Nov 1;31(1):47-59. doi: 10.1016/0166-4328(88)90157-x.Ennaceur A, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav Brain Res. 1988 Nov 1;31(1):47-59. doi: 10.1016/0166-4328(88)90157-x.Ennaceur A. Chapter 1 - Object Novelty Recognition Memor. Handbook of Behavioral Neuroscience. 2018:27;1-22. doi: 10.1016/b978-0-12-812012-5.00001-x.Ennaceur A. Chapter 1 - Object Novelty Recognition Memor. Handbook of Behavioral Neuroscience. 2018:27;1-22. doi: 10.1016/b978-0-12-812012-5.00001-x.Vogel-Ciernia A, Wood MA. Examining object location and object recognition memory in mice. Curr Protoc Neurosci. 2014 Oct 8;69:8.31.1-17. doi: 10.1002/0471142301.ns0831s69.Vogel-Ciernia A, Wood MA. Examining object location and object recognition memory in mice. Curr Protoc Neurosci. 2014 Oct 8;69:8.31.1-17. doi: 10.1002/0471142301.ns0831s69.Ozawa T, Yamada K, Ichitani Y. d-Cycloserine reverses scopolamineinduced object and place memory deficits in a spontaneous recognition paradigm in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2019 Dec;187:172798. doi: 10.1016/j.pbb.2019.172798.Ozawa T, Yamada K, Ichitani Y. d-Cycloserine reverses scopolamineinduced object and place memory deficits in a spontaneous recognition paradigm in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2019 Dec;187:172798. doi: 10.1016/j.pbb.2019.172798.Knüsel B, Hefti F. K-252b is a selective and nontoxic inhibitor of nerve growth factor action on cultured brain neurons. J Neurochem. 1991 Sep;57(3): 955-62. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb08243.x.Knüsel B, Hefti F. K-252b is a selective and nontoxic inhibitor of nerve growth factor action on cultured brain neurons. J Neurochem. 1991 Sep;57(3): 955-62. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb08243.x.Knüsel B, Hefti F. K-252 compounds: modulators of neurotrophin signal transduction. J Neurochem. 1992 Dec;59(6):1987-96. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10085.x.Knüsel B, Hefti F. K-252 compounds: modulators of neurotrophin signal transduction. J Neurochem. 1992 Dec;59(6):1987-96. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10085.x.Antunes M, Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications. Cogn Process. 2012 May;13(2):93-110. doi: 10.1007/s10339-011-0430-z.Antunes M, Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications. Cogn Process. 2012 May;13(2):93-110. doi: 10.1007/s10339-011-0430-z.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.