Гурьева Оксана Дмитриевна – врач-детский онколог отделения детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 НИИтдетской онкологии и гематологии
Москва
Oksana D. Gurieva – Pediatric Oncologist of the Department of Pediatric Oncology and Hematology (Hemoblastosis Chemotherapy) № 1 Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology
Moscow
Савельева Марина Ивановна – д. м. н., профессор кафедры терапии имени профессора Е.Н. Дормидонтова
Ярославль
Marina I. Savelyeva – Dr. Sci (Med.), Professor, Department of Therapy, Prof
Yaroslavl
Валиев Тимур Теймуразович – д. м. н., заведующий отделением детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 НИИ детской онкологии и гематологии
Москва
Timur T. Valiev – Dr. Sci (Med.), Head of the Department of Pediatric Oncology and Hematology (Hemoblastosis Chemotherapy) № 1 Research Institute of Pediatric Oncology and Hematolog; Professor of the Department of Pediatric Oncology named academician L.A. Durnov
Moscow
Варфоломеева Светлана Рафаэлевна – д. м. н., профессор, директор НИИ детской онкологии и гематологии
Москва
Svetlana R. Varfolomeeva – Dr. Sci (Med.), Professor, Director of the Research Institute of Pediatric Oncology and Hematology
Moscow
Ильин Михаил Витальевич – д. м. н., профессор, заведующий кафедрой терапии имени профессора Е.Н. Дормидонтова
Ярославль
Mikhail V. Ilyin – Dr. Sci (Med.), Professor, Head of the Department of Therapy Prof. E.N. Dormidontov
Yaroslavl
Актуальность. Метотрексат (МТХ), вводимый в высоких дозах (1000–5000 мг/м2), занимает одно из ведущих мест в современных программах терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. Благодаря этому препарату, включённому в схемы риск-адаптированной полихимиотерапии, удалось достичь высоких показателей многолетней выживаемости детей с ОЛЛ. Но не менее важной проблемой остаётся токсичность проводимого лечения и прогнозирование его эффективности и безопасности, в связи с чем возрастает роль фармакогенетических исследований в выявлении полиморфизмов в генах-кандидатах, влияющих на фармакокинетику МТХ.
Цель исследования. Определить предикторы задержки элиминации метотрексата с использованием фармакогенетических биомаркеров у детей с острым лимфобластным лейкозом.
Материалы и методы. Проведён проспективный анализ базы данных пациентов детского возраста с ОЛЛ в рамках наблюдательного (когортного) одноцентрового исследования. В исследование включены 124 ребёнка с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по протоколу ALL-IC BFM 2009 c включением высокодозного МТХ. Для исследования полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 использован метод ПЦР в режиме реального времени. Материал исследования – периферическая кровь. Статистический анализ влияния фармакогенетических биомаркеров на токсичность и эффективность терапии проводился с использованием программы SPSS Statistics 26.0 (США). Для формирования математических прогностических моделей применялся метод построения логистической функции с помощью бинарной логистической регрессии с пошаговым отбором факторов и проведением, при необходимости, дополнительного построения ROC-кривых с последующим ROC-анализом. Достоверными считали различия при р < 0,05; при р ≥ 0,05 различия считали маловероятными и статистически недостоверными.
Результаты. По результатам проведённого комплексного анализа эффективности и безопасности терапии высокодозным МТХ разработана достоверная (р < 0,001) прогностическая модель с высокой чувствительностью, специфичностью и эффективностью (>70 % соответственно), демонстрирующая взаимосвязи клинических и генетических факторов, влияющих на задержку элиминации МТХ у детей с ОЛЛ, что подтверждает необходимость внедрения фармакогенетического тестирования в реальную клиническую практику.
Заключение. Определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков необходимо использовать в практической работе онкогематологических клиник для индивидуализации терапии и обеспечения её безопасности.
Background. Methotrexate (MTX) in high doses (1000–5000 mg/m2), occupies one of the leading places in modern programs of therapy of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children. Achievement of high long-term survival rates in children with ALL has become possible thanks to this drug. However, no less important problem is the toxicity of the treatment and prediction of its efficacy and safety, in this regard, the role of pharmacogenetic studies in the identification of polymorphisms in candidate genes affecting the pharmacokinetics of MTX is increasing.
Objective. To determine predictors of delayed elimination of methotrexate using pharmacokinetic biomarkers in children with acute lymphoblastic leukemia.
Materials and methods. We prospectively analyzed the database of pediatric patients with ALL within the framework of an observational (cohort) singlecenter study. The study included 124 children diagnosed with ALL who received therapy according to the ALL-IC BFM 2009 protocol including high-dosed MTX. Real-time PCR method was used to study polymorphisms of ABCB1 and SLCO1B1 genes. The study material was peripheral blood. Statistical analysis ofpharmacogenetic biomarkers influence on toxicity and efficacy of therapy was performed using SPSS Statistics 26.0 program (USA). To form mathematical prognostic models, we used the method of logistic function construction using binary logistic regression with step-by-step selection of factors and, if necessary, additional construction of ROC-curves with subsequent ROC-analysis. Differences were considered significant at p < 0.05; at p ≥ 0.05, differences were considered unlikely and statistically insignificant.
Results. Based on the results of the conducted complex analysis of efficacy and safety of high-dosed MTX therapy, a reliable (p < 0.001) prognostic model with high sensitivity, specificity and efficacy (>70 %, respectively) was developed, demonstrating the interrelationships of clinical and genetic factors influencing the delay of MTX elimination in children with ALL, which confirms the necessity of implementing pharmacogenetic testing in real clinical practice.
Conclusion. Determination of polymorphisms of genes providing transport and metabolism of cytostatics should be used in practical work of oncohematological clinics for individualization of therapy and ensuring its safety.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.