phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2588-0519-2024-3-49-56IAGKGAphkinetica-427Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESПротивоопухолевые эффекты антагониста тирозинкиназных TrkA рецепторов соединения ГК-1 у мышей с перевиваемой аденокарциномой молочной железы Са755Anticancer activity of tyrosine kinase TrkA receptors antagonist GK-1 in experiment on mice with mammary gland adenocarcinoma Ca755https://orcid.org/0000-0002-2083-0832КоваленкоЛ. П.KovalenkoL. P.

Коваленко Лариса Петровна, . б. н., в. н. с. лаборатории лекарственной токсикологии 

Москва

Larisa P. Kovalenko, PhD, Dr. Sci. (Biology), Leading researcher of laboratory of Drug Toxicology

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3278-8915ПоварнинаП. Ю.PovarninaP. Yu.

Поварнина Полина Юрьевна, к. б. н., в. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Polina Yu. Povarnina, PhD, Cand. Sci. (Biol.), Leading Research Scientist of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department 

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-1084-690XЖуриковР. В.ZhurikovR. V.

Журиков Руслан Владимирович, м. н. с. лаборатории лекарственной токсикологии 

Москва

Ruslan V. Zhurikov, Junior researcher scientist of the department of drug toxicology

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-1262-6997АлексееваС. В.AlekseevaS. V.

Алексеева Светлана Витальевна, с. н. с. лаборатории лекарственной токсикологии 

Москва

Svetlana V. Alekseeva, Senior researcher of the laboratory of drug toxicology 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9847-8058КоликЛ. Г.KolikL. G.

Колик Лариса Геннадьевна, д. б. н., профессор РАН, руководитель лаборатории лекарственной токсикологии 

Москва

Larisa G. Kolik, PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor of the Russian Academy of Sciences, Head of laboratory of medicinal toxicology 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5185-4474ГудашеваТ. А.GudashevaT. A.

Гудашева Татьяна Александровна, д. фарм. н., профессор, и/о генерального директора 

Москва

Tatiana A. Gudasheva, PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor, RAS corresponding member, Head of medicinal chemistry department 

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0218-8580ДурневА. Д.DurnevA. D.

Дурнев Андрей Дмитриевич, д. м. н., профессор, член-корр. РАН, зав. отделом лекарственной токсикологии 

Москва

Andrei D. Durnev, Dr. Sci. (Med.), professor, corresponding member RAS, Head of the department of drug toxicology

Moscow

https://orcid.org/0009-0004-3584-3742ДорофеевВ. Л.DorofeevV. I.

Дорофеев Владимир Львович, д. фарм. н., профессор, и/о генерального директора 

Москва

Vladimir L. Dorofeev, PhD, Dr. Sci. (Pharm), Professor, Acting General Director 

Moscow

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFederal research center for innovator and emerging biomedical and pharmaceutical technologiesRussian Federation202428112024034956Copyright © Коваленко Л.П., Поварнина П.Ю., Журиков Р.В., Алексеева С.В., Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Дурнев А.Д., Дорофеев В.Л., 20242024Коваленко Л.П., Поварнина П.Ю., Журиков Р.В., Алексеева С.В., Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Дурнев А.Д., Дорофеев В.Л.Kovalenko L.P., Povarnina P.Y., Zhurikov R.V., Alekseeva S.V., Kolik L.G., Gudasheva T.A., Durnev A.D., Dorofeev V.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/427

Целью настоящей работы явилась оценка влияния оригинального антагониста тирозинкиназных TrkA рецепторов соединения ГК-1 на показатели торможения роста опухоли (ТРО), среднюю продолжительность жизни и гематологические показатели у самок мышей линии С57Вl/6 с перевиваемой аденокарциномой молочной железы Са755. В качестве препарата сравнения и для подтверждения валидности модели использовали доксорубицин. Соединение ГК-1, вводимое внутрибрюшинно в дозе 10 мг/кг в течение 14 дней, вызывало значимое торможение роста опухоли (ТРО) на 9-, 15и 21-е сутки развития аденокарциномы Са755, на 21-е сутки ТРО составило 60 %. Введение соединения ГК-1 в дозах 1 и 10 мг/кг привело к значимому увеличению средней продолжительности жизни животных (УПЖ), соответственно, на 53 и 47 %. Медиана выживаемости, оцениваемая по методу Каплана–Мейера у животных активного контроля, составила 18 дней, а при введении ГК-1 в дозах 1 и 10 мг/кг — 30 дней. Положительных изменений гематологических показателей после введения ГК-1 отмечено не было. Доксорубицин, вводимый на 2и 4-е сутки развития опухоли в дозе 4 мг/кг, вызывал торможение роста опухоли на 73 % на 21-е сутки наблюдений, УПЖ — 58 % при медиане выживаемости равной 31 дню. Полученные данные указывают на перспективность дальнейшего изучения противоопухолевых свойств соединения ГК-1.

The aim of this study was to evaluate the effect of original tyrosine kinase TrkA antagonist GK-1 on tumor growth, median lifespan and hematological parameters in experiment on female mice C57Bl/6 with mammary gland adenocarcinoma Ca755. 14-day intraperitoneal administration of GK-1 at a dose of 10 mg/kg resulted in a significant tumor growth inhibition (TGI) on the 9th, 15th, and 21st day of adenocarcinoma Ca755 development. TGI on the 21st day was 60 %. Administration of GK-1 at doses of 1 mg/kg and 10 mg/kg significantly increased median lifespan of experimental animals by 53 % and 47% respectively. Median lifespan was calculated using the Kaplan-Meier survival analysis. Median lifespan of active control group was 18 days, in groups that received GK-1 at doses of 1 mg/kg and 10 mg/kg median lifespan was 30 days. Hematological parameters of experimental animals were not altered by administration of GK-1. Double injection of the doxorubicin on the 2nd and the 4th day of tumor development at dose of 4 mg/kg resulted in TGI by 73% on the 21st day of experiment, increase in lifespan was 58% and median lifespan was 31 days. Our data show that further investigation of the antitumor activity of GK-1 may bring promising results.

ГК-1аденокарцинома молочной железытирозинкиназные рецепторыторможение роста опухолиCa755GK-1mammary gland adenocarcinomatyrosine kinase receptorstumor growth inhibitionCa755ReferencesМакимбетов Э.К., Салихар Р.И., Туманбаев А.М., и др. Эпидемиология рака в мире. Современные проблемы науки и образования. 2020;2. [Makimbetov EK, Salikhar RI, Tumanbaev AM, et al. Cancer epidemiology. Modern problems of science and education. 2020;2. (In Russ.)]. doi: 10.17513/spno.29718.Макимбетов Э.К., Салихар Р.И., Туманбаев А.М., и др. Эпидемиология рака в мире. Современные проблемы науки и образования. 2020;2. [Makimbetov EK, Salikhar RI, Tumanbaev AM, et al. Cancer epidemiology. Modern problems of science and education. 2020;2. (In Russ.)]. doi: 10.17513/spno.29718.Meldolesi J. Neurotrophin Trk Receptors: New targets for cancer therapy. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2018;174:67-79. doi: 10.1007/112_2017_6.Meldolesi J. Neurotrophin Trk Receptors: New targets for cancer therapy. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2018;174:67-79. doi: 10.1007/112_2017_6.Descamps S, Toillon RA, Adriaenssens E, et al. Nerve growth factor stimulates proliferation and survival of human breast cancer cells through two distinct signaling pathways. J Biol Chem. 2001;276(21):17864-70. doi: 10.1074/jbc.M010499200.Descamps S, Toillon RA, Adriaenssens E, et al. Nerve growth factor stimulates proliferation and survival of human breast cancer cells through two distinct signaling pathways. J Biol Chem. 2001;276(21):17864-70. doi: 10.1074/jbc.M010499200.Wu R, Li K, Yuan M, Luo KQ. Nerve growth factor receptor increases the tumor growth and metastatic potential of triple-negative breast cancer cells. Oncogene. 2021 Mar;40(12):2165-2181. doi: 10.1038/s41388-021-01691-y.Wu R, Li K, Yuan M, Luo KQ. Nerve growth factor receptor increases the tumor growth and metastatic potential of triple-negative breast cancer cells. Oncogene. 2021 Mar;40(12):2165-2181. doi: 10.1038/s41388-021-01691-y.Romon R, Adriaenssens E, Lagadec C, et al. Nerve growth factor promotes breast cancer angiogenesis by activating multiple pathways. Mol Cancer. 2010 Jun 22;9:157. doi: 10.1186/1476-4598-9-157.Romon R, Adriaenssens E, Lagadec C, et al. Nerve growth factor promotes breast cancer angiogenesis by activating multiple pathways. Mol Cancer. 2010 Jun 22;9:157. doi: 10.1186/1476-4598-9-157.Wang W, Li L, Chen N, et al. Nerves in the Tumor Microenvironment: Origin and Effects. Front Cell Dev Biol. 2020 Dec 17;8:601738. doi: 10.3389/fcell.2020.601738.Wang W, Li L, Chen N, et al. Nerves in the Tumor Microenvironment: Origin and Effects. Front Cell Dev Biol. 2020 Dec 17;8:601738. doi: 10.3389/fcell.2020.601738.Ferraguti G, Terracina S, Tarani L, et al. Nerve Growth Factor and the Role of Inflammation in Tumor Development. Curr Issues Mol Biol. 2024 Jan 23;46(2):965-989. doi: 10.3390/cimb46020062.Ferraguti G, Terracina S, Tarani L, et al. Nerve Growth Factor and the Role of Inflammation in Tumor Development. Curr Issues Mol Biol. 2024 Jan 23;46(2):965-989. doi: 10.3390/cimb46020062.Demir IE, Tieftrunk E, Schorn S, et al. Nerve growth factor & TrkA as novel therapeutic targets in cancer. Biochim Biophys Acta. 2016 Aug;1866(1):37-50. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.05.003.Demir IE, Tieftrunk E, Schorn S, et al. Nerve growth factor & TrkA as novel therapeutic targets in cancer. Biochim Biophys Acta. 2016 Aug;1866(1):37-50. doi: 10.1016/j.bbcan.2016.05.003.Bruno F, Arcuri D, Vozzo F, et al. Expression and Signaling Pathways of Nerve Growth Factor (NGF) and Pro-NGF in Breast Cancer: A Systematic Review. Curr Oncol. 2022 Oct 27;29(11):8103-8120. doi: 10.3390/curroncol29110640.Bruno F, Arcuri D, Vozzo F, et al. Expression and Signaling Pathways of Nerve Growth Factor (NGF) and Pro-NGF in Breast Cancer: A Systematic Review. Curr Oncol. 2022 Oct 27;29(11):8103-8120. doi: 10.3390/curroncol29110640.Trouvilliez S, Lagadec C, Toillon RA. TrkA Co-Receptors: The Janus Face of TrkA? Cancers (Basel). 2023;15(7):1943. doi: 10.3390/cancers15071943.Trouvilliez S, Lagadec C, Toillon RA. TrkA Co-Receptors: The Janus Face of TrkA? Cancers (Basel). 2023;15(7):1943. doi: 10.3390/cancers15071943.Lee HJ, Moon Y, Choi J, et al. Characterization of KRC-108 as a TrkA Kinase Inhibitor with Anti-Tumor Effects. Biomol Ther (Seoul). 2022 Jul 1;30(4):360-367. doi: 10.4062/biomolther.2021.195.Lee HJ, Moon Y, Choi J, et al. Characterization of KRC-108 as a TrkA Kinase Inhibitor with Anti-Tumor Effects. Biomol Ther (Seoul). 2022 Jul 1;30(4):360-367. doi: 10.4062/biomolther.2021.195.Gudasheva TA, Antipova TA, Seredenin SB. Novel low-molecularweight mimetics of the nerve growth factor. Dokl Biochem Biophys. 2010 Sep-Oct:434:262-5. doi: 10.1134/S160767291005011X.Gudasheva TA, Antipova TA, Seredenin SB. Novel low-molecularweight mimetics of the nerve growth factor. Dokl Biochem Biophys. 2010 Sep-Oct:434:262-5. doi: 10.1134/S160767291005011X.Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — С. 642-656.Treschalina EM, Zhukova OS, Gerasimova GK et al. Methodical recommendations for the preclinical study of the antitumor activity of drugs. In the book: Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part one. Ed by AN Mironov. Moscow: Grif i K, 2012. P. 642-656. (In Russ.).Jager KJ, van Dijk PC, Zoccali C, Dekker FW. The analysis of survival data: the Kaplan-Meier method. Kidney Int. 2008 Sep;74(5):560-5. doi: 10.1038/ki.2008.217.Jager KJ, van Dijk PC, Zoccali C, Dekker FW. The analysis of survival data: the Kaplan-Meier method. Kidney Int. 2008 Sep;74(5):560-5. doi: 10.1038/ki.2008.217.Коваленко Л.П., Журиков Р.В., Поварнина П.Ю., Тарасюк А.В. Влияние дипептидного миметика 4-й петли NGF ГК-1 на рост опухоли и метастазирование эпидермоидной карциномы лёгкого Lewis у самцов мышей линии C57BL/6. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2023;(1):45-50. doi: 10.37489/2587-7836-2023-1-45-50.Kovalenko LP, Zhurikov RV, Povarnina PYu, Tarasiuk AV. Effect of GK-1 NGF Loop 4 Dipeptide Mimetic on tumor growth and metastasis of Lewis lung carcinoma in experiment on male C57BL/6 mice. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2023;(1):45-50. (In Russ.). doi: 10.37489/2587-7836-2023-1-45-50.Зуева Е.П., Козлов А.М., Герасимова Г.К., и др. Методическим указаниям по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метастазированиия и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / ред. Р.У. Хабриев — М.: 2005. — С. 674-682.Zueva EP, Kozlov AM, Gerasimova GK, et al. Methodical recommendations for the preclinical study of substances capable of enhancinc antitumor activity of chemotherapy and inhibiting metastases. In the book: Guidelines for conducting preclinical studies of new pharmacological substances. Ed by Khabriev RU. Moscow: Medicine; 2005. P. 642-656. (In Russ.).Madeddu C, Gramignano G, Astara G, et al. Pathogenesis and Treatment Options of Cancer Related Anemia: Perspective for a Targeted Mechanism-Based Approach. Front Physiol. 2018 Sep 20;9:1294. doi: 10.3389/fphys.2018.01294.Madeddu C, Gramignano G, Astara G, et al. Pathogenesis and Treatment Options of Cancer Related Anemia: Perspective for a Targeted Mechanism-Based Approach. Front Physiol. 2018 Sep 20;9:1294. doi: 10.3389/fphys.2018.01294.Журиков Р.В., Коваленко Л.П., Алексеева С.В., и др. Влияние производных 5-оксипиримидина на противоопухолевый эффект гемцитабина, гематологические показатели и продолжительность жизни у мышей с аденокарциномой Ca755. Вопросы Онкологии. 2023;69(2):238-245. doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-238-245.Zhurikov RV, Kovalenko LP, Alexeeva SV, et al. The effect of 5-hydroxypyrimidine derivatives on the antitumor effect of gemcitabine, hematological parameters, and survival of mice with adenocarcinoma Ca755. Voprosi Onkologii. 2023; 69(2):238-245. (In Russ.). doi: 10.37469/0507-3758-2023-69-2-238-245.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.