phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2024-3-38-48TKQGOZphkinetica-426Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESИсследование влияния КАПАХ, мемантина и ривастигмина на поведение и когнитивные функции крысEffects of CAPAH, memantine, and rivastigmine on behavioral and cognitive functions of ratshttps://orcid.org/0000-0001-5773-867XНикитинД. О.NikitinD. O.

Никитин Дмитрий Олегович, ассистент кафедры фармакологии 

Казань

Dmitry O. Nikitin, Assistant of the Department of Pharmacology

Kazan

richard4777@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3515-0845СеминаИ. И.SeminaI. I.

Семина Ирина Ивановна, д. м. н., профессор кафедры фармакологии, зав. Центральной научно-исследовательской лабораторией

Казань

Irina I. Semina, Dr. Sci (Med.), Professor of the Department of Pharmacology, Head of the Central Research Laboratory

Kazan

https://orcid.org/0000-0001-7080-3878ВалееваЕ. В.ValeevaA. V.

Валеева Елена Валерьевна, к. б. н., м. н. с. лаборатории молекулярной генетики Центральной научно-исследовательской лабораторией 

Казань

Elena V. Valeeva, PhD, Cand. Sci. (Biol.), Junior Researcher of Laboratory of Molecular Genetics, Central Scientific Research Laboratory

Kazan

https://orcid.org/0000-0001-6219-6246НикитинаА. В.NikitinaA. V.

Никитина Анастасия Вадимовна, ассистент кафедры фармакологии 

Казань

Anastasiya V. Nikitina, Assistant of the Department of Pharmacology 

Kazan

https://orcid.org/0000-0002-7690-7341ХафизоваА. З.KhafizovaA. Z.

Хафизова Айгуль Зульфаровна, аспирант кафедры фармакологии 

Казань

Aigul Z. Khafizova, PhD student, Department of Pharmacology

Kazan

ОвчинниковаА. Г.OvchinnikovaA. G.

Овчинникова Амина Гаязовна, к. м. н., доцент кафедры фармакологии 

Казань

Amina G. Ovchinnikova, PhD, Cand. Sci. (Med), Associate Professor of the Department of Pharmacology

Kazan

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияKazan State Medical UniversityRussian Federation202428112024033848Copyright © Никитин Д.О., Семина И.И., Валеева Е.В., Никитина А.В., Хафизова А.З., Овчинникова А.Г., 20242024Никитин Д.О., Семина И.И., Валеева Е.В., Никитина А.В., Хафизова А.З., Овчинникова А.Г.Nikitin D.O., Semina I.I., Valeeva A.V., Nikitina A.V., Khafizova A.Z., Ovchinnikova A.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/426Актуальность

Актуальность. Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся когнитивными и поведенческими нарушениями. Препараты, используемые сегодня в клинической практике, способны замедлить её прогрессирование, но ассоциированы с пожизненным применением, что обусловлено комплексностью патогенеза. Поэтому для коррекции БА необходим аналогичный подход, которым может стать КАПАХ (2-хлорэтоксипара-N-диметиламинофенилфосфорилацетогидразид) — потенциальное лекарственное средство (ЛС) с мультитаргетным механизмом действия.

Цель

Цель. Изучить влияние КАПАХ и препаратов сравнения (мемантина и ривастигмина) на поведение и когнитивные функции крыс.

Материалы и методы

Материалы и методы. Объект исследования — КАПАХ потенциальное ЛС, обладающее мультитаргетным механизмом действия. Препараты сравнения — мемантин (10 мг/кг) и ривастигмин (2 мг/кг). Животные были разделены на 4 группы (контроль, КАПАХ, мемантин, ривастигмин) по 8 самцов и 9 самок и 30 дней получали подкожные инъекции соответствующих средств, после чего их когнитивные функции и поведение были исследованы на моделях «Водный лабиринт Морриса» (ВЛМ) и «Экстраполяционное избавление» (ЭПИ) (НПК «Открытая наука», Россия) при помощи программы «EthovisionХТ» (Noldus, Нидерланды). Статистическая обработка проводилась с использован однофакторного анализа ANOVA в программе GraphPadPrism8.0.1.

Результаты

Результаты. На модели «ВЛМ» применение КАПАХ в 1,8 и 1,5 раза (p < 0,05) увеличивало время плавания в зоне платформы по сравнению с контролем в группах самцов и самок, соответственно, превосходя показатели ЛС сравнения. В тесте «ЭПИ» введение КАПАХ самцам снижало число прыжков в 4,4 раза (p < 0,05) раза и в 2,3 раза (p < 0,05) увеличивало латентный период двигательной активности по сравнению с контролем, но не влияло на данные аспекты в случае самок.

Вывод

Вывод. Многократное введение КАПАХ улучшает когнитивные функции и память здоровых самцов и самок крыс, а также снижает тревожность самцов, превосходя при этом эффекты мемантина и ривастигмина.

Relevance

Relevance. Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by cognitive and behavioral disorders. The drugs currently used in clinical practice can slow drug development but are usually associated with lifelong use because of the complexity of pathogenesis. Therefore, to correct AD, a similar approach is needed, which can be CAPAH (2-chloroethoxy-para-N-dimethylaminophenylphosphorylacetohydrazide), a potential drug with a multitarget mechanism of action.

Objective

Objective. Investigate the effects of CAPAH, memantine, and rivastigmine on the behavior and cognitive functions of rats.

Materials and methods

Materials and methods. This study identified CAPAH as a potential drug with a multitarget mechanism of action. The comparator drugs were memantine (10 mg/kg) and rivastigmine (2 mg/kg). Animals were divided into 4 groups (control, CAPAH, memantine, rivastigmine), 8 males and 9 females each receiving subcutaneous injections of the respective agents for 30 days. Subsequently, their cognitive functions and behavior were studied on the «Morris Water Maze» (MWM) and «Extrapolation deliverance» (EPI) ("Open Science", Russia) with the help of the "EthovisionXT" program (Noldus, the Netherlands). Statistical processing was performed using one-way ANOVA in the GraphPadPrism 8.0.1 program.

Results

Results. In case “MWM” CAPAH increased the swimming time in the platform zone by 1.8 and 1.5 times (p < 0.05) compared with the control in the male and female groups, respectively, exceeding the parameters of the comparison drug. In case "EPI" test, the administration of CAPAH to males reduced the number of jumps by 4.4 times (p < 0.05) and increased the latent period of motor activity by 2.3 times (p < 0.05) compared with the control group, but did not affect these aspects in females.

Conclusion

Conclusion. Administration of CAPAH improves cognitive function and memory in healthy male and female rats and reduces anxiety in male rats, whereas it outperforms the effects of memantine and rivastigmine.

болезнь Альцгеймерамемантинривастигминводный лабиринт Моррисаэкстраполяционное избавлениеAlzheimer's diseasememantinerivastigmineMorris water mazeextrapolation deliveranceReferencesКичерова О.А., Рейхерт Л.И. Болезнь Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(1):77-81. doi: 10.17116/jnevro20181181177-81.Kicherova OA, Reikhert LI. Alzheimer’s disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(1):77-81. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro20181181177-81.Васенина Е.Е., Левин О.С., Сонин А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии деменции и ведении пациентов с когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(6-2):87-95. doi: 10.17116/jnevro20171176287-95.Vasenina EE, Levin OS, Sonin AG. Modern trends in epidemiology of dementia and management of patients with cognitive impairment. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(6-2):87-95. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro20171176287-95.Коберская Н.Н. Болезнь Альцгеймера : новые критерии диагностики и терапевтические аспекты в зависимости от стадии болезни. Медицинский совет. 2017;10:18-24. doi: 10.21518/2079-701X-2017-10-18-24.Koberskaya NN. Alzheimer’s disease: new diagnostic criteria and therapeutic aspects depending on the stage of the disease. Meditsinskiy sovet. 2017;10:18-24. (In Russ.). doi: 10.21518/2079-701X-2017-10-18-24.Сахаров А.В., Мындускин И.В., Терешков П.П. Изменение некоторых показателей нейрорепарации у пациентов с первым эпизодом шизофрении при терапии антипсихотиками. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2020;4(109):15-20. doi: 10.26617/1810-3111-2020-4(109)-15-20.Sakharov AV, Mynduskin IV, Tereshkov PP. Indicators of neuro-repair in patients with the first episode of schizophrenia during antipsychotic therapy. Siberian Herald of Psychiatry and Addiction Psychiatry. 2020;4(109):15-20. (In Russ.). doi: 10.26617/1810-3111-2020-4(109)-15-20.Тювина Н.А., Прохорова С.В., Максимова Т.Н., Вербицкая М.С. Когнитивные нарушения при депрессии и болезни Альцгеймера : дифференциальная диагностика и подходы к терапии. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(3):116-123. doi: 10.14412/2074-2711-2019-3-116-123.Tyuvina NA, Prokhorova SV, Maksimova TN, Verbitskaya MS. Cognitive impairments in depression and Alzheimer's disease: differential diagnosis and approaches to therapy. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(3):116-123. (In Russ.). doi: 10.14412/2074-2711-2019-3-116-123.Пономарева Е.В. Депрессивные расстройства при болезни Альцгеймера. Психиатрия. 2008;4(6):85-91.Ponomareva EV. Depressive disorders in Alzheimer's disease. Psikhiatriya. 2008;4(6):85-91. (In Russ.).Пономарева Е.В. Депрессия при болезни Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2008;108(2):4-11.Ponomaryova EV. Depression in Alzheimer's disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2008;108(2):4-11. (In Russ.).Левин О.С., Ляшенко Е.А. Тревога и коморбидные состояния. Нервные болезни. 2016;(1):28-34.Levin OS, Lyashenko EA. Anxiety and comorbid conditions. Nervous diseases. 2016;(1):28-34. (In Russ.).Григоренко А.П., Рогаев Е.И. Молекулярные основы болезни Альцгеймера. Молекулярная биология. 2007;41(2):331-345.Grigorenko AP, Rogaev EI. Molecular basics of alzheimer's disease. Molekulyarnaya biologiya. 2007;41(2):331-345. (In Russ.).Науменко А.А., Преображенская И.С. Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера. Медицинский совет. 2015;(5):46-54. doi: 10.21518/2079-701X-2015-5-46-54.Naumenko AA, Preobrazhenskaya IS. Patogenez, diagnostika i terapiya bolezni Al'cgejmera. Meditsinskiy sovet. 2015;(5):46-54. (In Russ.). doi: 10.21518/2079-701X-2015-5-46-54.Лобзин В.Ю., Колмакова К.А., Емелин А.Ю. Новый взгляд на патогенез болезни Альцгеймера: современные представления о клиренсе амилоида. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2018;(2):22-28. doi: 10.31363/2313-7053-2018-2-22-28.Lobzin VYu, Kolmakova KA, Emelin AYu. A novel view on Alzheimer’s disease pathogenesis: modern concept of amyloid clearance. V.M. Bekhterev review of psychiatry and medical psychology. 2018;(2):22-28. (In Russ.). doi: 10.31363/2313-7053-2018-2-22-28.Полунина А.Г., Брюн Е.А. Эпизодическая память: неврологические и нейромедиаторные механизмы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2012; 6(3):53-60.Polunina AG, Bryun EA. Episodic memory: neurological and neuromediator mechanisms. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2012;6(3):53-60. (In Russ.).Шмакова, А.А., Андросова Л.В. Моделирование болезни Альцгеймера на животных. Психиатрия. 2018;1(77):97-108. doi: 2618-6667-2018-77-97-108.Shmakova AA, Androsova LV. Modeling Alzheimer’s disease in animals. Psikhiatriya. 2018;1(77):97-108. (In Russ.). doi: 2618-6667-2018-77-97-108.Маньковский Н.Б., Кузнецова С.М. Возрастные изменения нейротрансмиттерных систем мозга как фактор риска цереброваскулярной патологии. The Journal of Neuroscience. 2013;1(2):5-13.Mankovsky NB, Kuznetsova SM. Age-related changes in brain neurotransmitter systems as a risk factor for cerebrovascular pathology. The Journal of Neuroscience. 2013;1(2):5-13. (In Russ.).Васенина Е.Е., Левин О.С. Особенности применения трансдермальной формы ривастигмина при болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2012;(3):96-99.Vasenina EE, Levin OS. The specific features of using a rivastigmine transdermal formulation in Alzheimer’s disease. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2012;(3):96-99. (In Russ.).Лемина Е.Ю., Чурюканов В.В. Антихолинэстеразные средства: современная оценка. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019;82(5):40-44. doi: 10.30906/0869-2092-2019-82-5-40-44.Lemina EY, Churyukanov VV. Anticholinesterase agents: current evaluation. Experimental and clinical pharmacology. 2019;82(5):40- 44. (In Russ.). doi: 10.30906/0869-2092-2019-82-5-40-44.Тювина Н.А., Балабанова В.В. Лечение болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(3):80-85. doi: 10.14412/2074-2711-2015-3-80-85.Tyuvina NA, Balabanova VV. Treatment for Alzheimer's diseases. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2015;7(3):80-85. (In Russ.). doi: 10.14412/2074-2711-2015-3-80-85.Дамулин И.В. Использование ривастигмина при деменциях: от симптоматического эффекта к нейропротекции. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2010;110(9):76-82.Damulin IV. Rivastigmine in the treatment of dementia: from the symptomatic effect to neuroprotection. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2010; 110(9):76-82. (In Russ.).Колыхалов И.В. Лечение поведенческих и психотических симптомов болезни Альцгеймера : вклад мемантина. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2013;3(4):17-20.Kolykhalov IV. Treatment of behavioral and psychotic symptoms of Alzheimer's disease: the contribution of memantine. Modern therapy in psychiatry and neurology. 2013;3(4):17-20. (In Russ.).Folch J, Busquets O, Ettcheto M, et al. Memantine for the Treatment of Dementia: A Review on its Current and Future Applications. J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1223-1240. doi: 10.3233/JAD-170672.Folch J, Busquets O, Ettcheto M, et al. Memantine for the Treatment of Dementia: A Review on its Current and Future Applications. J Alzheimers Dis. 2018;62(3):1223-1240. doi: 10.3233/JAD-170672.Гаврилова С.И. Мемантин в лечении болезни Альцгеймера: 20 лет клинического применения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(6-2):10-18. doi: 10.17116/jnevro20161166210-18.Gavrilova SI. Memantine in treatment of Alzheimer’s disease: 20 years of clinical use. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2016;116(6-2):10-18. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro20161166210-18.Науменко А.А., Преображенская И.С. Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера. Медицинский совет. 2015;(5):46-54. [Naumenko AA, Preobrazhenskaya IS. Pathogenesis, diagnosis and treatment of Alzheimer's disease. Meditsinskiy sovet. 2015;(5):46-54. (In Russ.).Науменко А.А., Преображенская И.С. Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера. Медицинский совет. 2015;(5):46-54. [Naumenko AA, Preobrazhenskaya IS. Pathogenesis, diagnosis and treatment of Alzheimer's disease. Meditsinskiy sovet. 2015;(5):46-54. (In Russ.).Henry BL, Minassian A, Young JW, et al. Cross-species assessments of motor and exploratory behavior related to bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Jul;34(8):1296-306. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.04.002.Henry BL, Minassian A, Young JW, et al. Cross-species assessments of motor and exploratory behavior related to bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Jul;34(8):1296-306. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.04.002.Семина И.И., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И. и др. Механизмы психотропного действия гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2002;36(4):3-6. doi: 10.30906/0023-1134-2002-36-4-3-6.Semina II, Shilovskaya EV, Tarasova RI, et al. Mekhanizmy psihotropnogo dejstviya gidrazidov fosforilirovannyh karbonovyh kislot. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2002;36(4):3-6. (In Russ.). doi: 10.30906/0023-1134-2002-36-4-3-6.Никитина А.В., Семина И.И., Байчурина А.З. и др. Новые производные фосфорсодержащих соединений с аминокислотными и триазолтионными фрагментами — потенциальные лекарственные средства, улучшающие память и когнитивные функции. Казанский медицинский журнал. 2023;104(1):72-80. doi: 10.17816/KMJ108603.Nikitina AV, Semina II, Baychurina AZ, et al. New derivatives of phosphorus-containing compounds with amino acid and triazolethione fragments are potential drugs that improve memory and cognitive functions. Kazan medical journal. 2023;104(1):72-80. (In Russ.). doi: 10.17816/KMJ108603.Семина И.И., Байчурина А.З., Шиловская Е.В. и др. Исследование метаболических нарушений у крыс при воздействии гипобарической гипоксии и разработка подходов коррекции путём одновременного воздействия на разные звенья патогенеза. Казанский медицинский журнал. 2021;102(5):654-662. doi: 10.17816/KMJ2021-654.Semina II, Baychurina AZ, Shilovskaya EV, et al. Study of metabolic disorders in rats under exposure to hypobaric hypoxia and development of-correction approaches by simultaneous action on different elements of pathogenesis. Kazan medical journal. 2021;102(5):654-662. (In Russ.). doi: 10.17816/KMJ2021-654.Семина И.И., Байчурина А.З. Разработка новых потенциальных лекарственных средств с психотропной активностью среди фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот-приоритетное направление Казанской школы психофармакологов. Казанский медицинский журнал. 2016;97(1):148-155. doi: 10.17750/KMJ2016-148.Semina II, Baychurina AZ. Development of new potential drugs with psychotropic activity among phosphorylacetohydrazides and other phosphorylated carboxylic acids derivatives — priority area of Kazan school of psychopharmacologists. Kazan medical journal. 2016;97(1):148-155. (In Russ.). doi: 10.17750/KMJ2016-148.Колобов В.В., Сторожева З.И. Современные фармакологические модели болезни Альцгеймера. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014;8(3):38-44. doi: 10.17816/psaic173.Kolobov VV, Storozheva ZI. Modern pharmacological models of Alzheimer's disease. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2014;8(3):38-44. (In Russ.). doi: 10.17816/psaic173.Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / под ред. А.Н. Миронова — М.: Гриф и К; 2012. [Mironov AN, Bunyatyan ND, Vasiliev AN, et al. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1 / Ed by AN Mironova. Moscow: Grif i K; 2012. (In Russ.).Mironov AN, Bunyatyan ND, Vasiliev AN, et al. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1 / Ed by AN Mironova. Moscow: Grif i K; 2012. (In Russ.).Svensson M, Hallin T, Broms J, et al. Spatial memory impairment in Morris water maze after electroconvulsive seizures. Acta Neuropsychiatr. 2017 Feb;29(1):17-26. doi: 10.1017/neu.2016.22.Svensson M, Hallin T, Broms J, et al. Spatial memory impairment in Morris water maze after electroconvulsive seizures. Acta Neuropsychiatr. 2017 Feb;29(1):17-26. doi: 10.1017/neu.2016.22.Ивлиева А.Л., Петрицкая Е.Н., Рогаткин Д.А., Демин В.А. Методические особенности применения водного лабиринта Морриса для оценки когнитивных функций у животных. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016;102(1):3-17. doi: 10.1007/s11055-017-0425-z.Ivlieva AL, Petritskaya EN, Rogatkin DA, Demin VA. Methodological Characteristics of the Use of the Morris Water Maze for Assessment of Cognitive Functions in Animals. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2017;47(4):484-493. (In Russ.). doi: 10.1007/s11055-017-0425-z.Якимова Н.Л., Соседова Л.М. Дофамин-зависимое нарушение поведения белых крыс с интоксикацией сулемой в тесте экстраполяционного избавления. БЮЛЛЕТЕНЬ ВСНЦ СО РАМН. 2013;1(89):130-133.Yakimova NL, Sosedova LM. Dophamine-dependent disorder of conduct of albino rats with sublimate intoxication in the test of extrapolation deliverance. Acta Biomedica Scientifica. 2013;1(89):130-133. (In Russ.).Sabatos-DeVito M, Murias M, Dawson G, et al. Methodological considerations in the use of Noldus EthoVision XT video tracking of children with autism in multi-site studies. Biol Psychol. 2019 Sep;146:107712. doi: 10.1016/j.biopsycho.2019.05.012.Sabatos-DeVito M, Murias M, Dawson G, et al. Methodological considerations in the use of Noldus EthoVision XT video tracking of children with autism in multi-site studies. Biol Psychol. 2019 Sep;146:107712. doi: 10.1016/j.biopsycho.2019.05.012.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.