phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2024-1-14-22LBOTWJphkinetica-406Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESИзучение мнемотропной и антидепрессантоподобной активности низкомолекулярного миметика фактора роста нервов дипептида ГК-2 в условиях экспериментального ишемического инсульта у крысA study on the mnemotropic and antidepressant-like effects of the low-molecular-weight mimetic of nerve growth factor, dipeptide GK-2, in experimental ischemic strokehttps://orcid.org/0000-0003-3278-8915ПоварнинаП. Ю.PovarninaP. Yu.

Поварнина Полина Юрьевна – к. б. н., в. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Polina Yu. Povarnina – PhD, Cand. Sci. (Biol.), Leading Research Scientist of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department

Moscow

povarnina_pyu@academpharm.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7608-7419СазоноваН. М.SazonovaN. M.

Сазонова Нелля Михайловна – к. х. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Nellya M. Sazonova – PhD, Cand. Sci. (Chemistry), Senior Research Scientist of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8901-3101НикифоровД. М.NikiforovD. M.

Никифоров Дмитрий Михайлович – м. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Dmitriy M. Nikiforov – Junior Research Scientist of the Laboratory of Peptide Bioregulators of the Medicinal Chemistry Department

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5185-4474ГудашеваТ. А.GudashevaT. A.

Гудашева Татьяна Александровна – д. б. н., профессор, член-корреспондент РАН, руководитель отдела химии лекарственных средств

Москва

Tatiana A. Gudasheva – PhD, Dr. Sci. (Biology), Professor, RAS corresponding member, Head of medicinal chemistry department

Moscow

https://orcid.org/0009-0004-3584-3742ДорофеевВ. Л.DorofeevV. L.

Дорофеев Владимир Львович – д. фарм. н., профессор, и/о генерального директора

Москва

Vladimir L. Dorofeev – PhD, Dr. Sci. (Pharm), Professor, Acting General Director

Moscow

ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFSBSI «Federal research center for innovator and emerging biomedical and pharmaceutical technologies»Russian Federation202425062024011422Copyright © Поварнина П.Ю., Сазонова Н.М., Никифоров Д.М., Гудашева Т.А., Дорофеев В.Л., 20242024Поварнина П.Ю., Сазонова Н.М., Никифоров Д.М., Гудашева Т.А., Дорофеев В.Л.Povarnina P.Y., Sazonova N.M., Nikiforov D.M., Gudasheva T.A., Dorofeev V.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/406Актуальность

Актуальность. Фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), обладающий нейропротекторными и нейрорегенеративными свойствами, перспективен для разработки на его основе препаратов для лечения постинсультного состояния. ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» был сконструирован и синтезирован димерный дипептидный миметик NGF, получивший лабораторный шифр ГК-2, который в условиях экспериментальной церебральной ишемии выраженно снижал объём инфаркта мозга и стимулировал нейро- и синаптогенез.

Цель

Цель. Целью настоящего исследования стало изучение действия ГК-2 в отношении экспериментальной постинсультной деменции и депрессии.

Методы

Методы. Ишемический инсульт моделировали с помощью окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) на крысах Wistar. ГК-2 вводили в дозе 0,5 мг/кг, внутрибрюшинно, в течение 21 дня после ОСМА. Через 30–40 дней после ОСМА кратковременную и долговременную память животных оценивали в тесте распознавания нового объекта, депрессивноподобное состояние – в тесте вынужденного плавания и тесте предпочтения раствора сахара.

Результаты

Результаты. У животных группы «ОСМА» по сравнению с ложнооперированными животными была статистически значимо ухудшена (на 80 %) кратковременная и долговременная память, а также наблюдались поведенческие признаки депрессивноподобного состояния (увеличение времени иммобильности на 50 % и снижение предпочтения раствора сахара на 30 %). Дипептид ГК-2 полностью предотвращал развитие всех этих нарушений.

Заключение

Заключение. Таким образом, дипептидный миметик NGF ГК-2 противодействует развитию когнитивных и психоэмоциональных нарушений в условиях экспериментального инсульта.

Relevance

Relevance. The nerve growth factor (NGF), possessing neuroprotective and neuroregenerative properties, holds promise for the development of medications for the treatment of post-stroke conditions. At the Federal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical Technologies, a dimeric dipeptide mimic of NGF with the laboratory code GK-2 was designed and synthesized. Under conditions of experimental cerebral ischemia, it significantly reduced the volume of brain infarction and stimulated neuro- and synaptogenesis.

Objective

Objective. The aim of this study was to investigate the effects of GK-2 on experimental post-stroke dementia and depression.

Methods

Methods. Ischemic stroke was induced by occlusion of the middle cerebral artery (MCAO) in Wistar rats. GK-2 was administered intraperitoneally at a dose of 0.5 mg/kg for 21 days post MCAO. Short-term and long-term memory of the animals were assessed 30–40 days post MCAO using the novel object recognition test. Depressive-like state was evaluated through the forced swimming test and sucrose preference test.

Results

Results. In animals subjected to MCAO, both short-term and long-term memory exhibited a statistically significant decline of 80 %, along with a depressive-like state characterized by a 50 % increase in total immobility time and a 30 % reduction in sucrose preference, when compared to the sham-lesioned group. Dipeptide GK-2 completely averted the onset of these impairments.

Conclusion

Conclusion. The dipeptide mimic of NGF, GK-2, mitigates the development of cognitive and psychomotional impairments in the setting of experimental stroke.

дипептидный миметикишемический инсультантидепрессантоподобная активностьмнемотропная активностьNGFdipeptide mimeticpost-stroke depressionpost-stroke dementiaReferencesCao JY, Lin Y, Han YF, et al. Expression of nerve growth factor carried by pseudotyped lentivirus improves neuron survival and cognitive functional recovery of post-ischemia in rats. CNS Neurosci Ther. 2018;24(6):508-518. doi: 10.1111/cns.12818.Cao JY, Lin Y, Han YF, et al. Expression of nerve growth factor carried by pseudotyped lentivirus improves neuron survival and cognitive functional recovery of post-ischemia in rats. CNS Neurosci Ther. 2018;24(6):508-518. doi: 10.1111/cns.12818.Guan J, Tong W, Ding W, et al. Neuronal regeneration and protection by collagen-binding BDNF in the rat middle cerebral artery occlusion model. Biomaterials. 2012;33(5):1386-1395. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.10.073.Guan J, Tong W, Ding W, et al. Neuronal regeneration and protection by collagen-binding BDNF in the rat middle cerebral artery occlusion model. Biomaterials. 2012;33(5):1386-1395. doi: 10.1016/j.biomaterials.2011.10.073.Zhu W, Cheng S, Xu G, et al. Intranasal nerve growth factor enhances striatal neurogenesis in adult rats with focal cerebral ischemia. Drug Deliv. 2011;18(5):338-343. doi: 10.3109/10717544.2011.557785.Zhu W, Cheng S, Xu G, et al. Intranasal nerve growth factor enhances striatal neurogenesis in adult rats with focal cerebral ischemia. Drug Deliv. 2011;18(5):338-343. doi: 10.3109/10717544.2011.557785.El Ouaamari Y, Van den Bos J, Willekens B, et al. Neurotrophic Factors as Regenerative Therapy for Neurodegenerative Diseases: Current Status, Challenges and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2023 Feb 15;24(4):3866. doi: 10.3390/ijms24043866.El Ouaamari Y, Van den Bos J, Willekens B, et al. Neurotrophic Factors as Regenerative Therapy for Neurodegenerative Diseases: Current Status, Challenges and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2023 Feb 15;24(4):3866. doi: 10.3390/ijms24043866.Антипова Т.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Исследование in vitro нейропротективных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2. Бюлл. эксп. биол. мед. 2010;150(11):537-540.Antipova TA, Gudasheva TA, Seredenin SB. In vitro study of neuroprotective properties of GK-2, a new original nerve growth factor mimetic. Bull Exp Biol Med. 2011;150(5):607-609. (In Russ.). doi: 10.1007/s10517-011-1202-6.Gudasheva TA, Povarnina PY, Antipova TA, et al. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction. J Biomed Sci. 2015;22:106. doi: 10.1186/s12929-015-0198-z.Gudasheva TA, Povarnina PY, Antipova TA, et al. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction. J Biomed Sci. 2015;22:106. doi: 10.1186/s12929-015-0198-z.Антипова Т.А., Деев И.Е., Гудашева Т.А. и др. Доказательство селективности взаимодействия дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 с TrkA-рецептором с использованием нокаутных по генам trka и trkb клеток линии HT-22. Химико-фармацевтический журнал. 2022;56(12):18-22.Antipova TA, Deev IE, Gudasheva TA, et al. Evidence of the selectivity of interaction of nerve growth factor dipeptide mimetic GK-2 with TrkA receptor using TrkA and TrkB knockout HT-22 cells. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2023;56:1568-1572. (In Russ.). doi: 10.1007/s11094-023-02828-x.Середенин С.Б., Романова Г.А., Гудашева Т.А. и др. Нейропротективное и антиамнестическое действие дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при экспериментальном ишемическом инфаркте коры головного мозга. Бюлл. эксп. биол. мед. 2010;150(10):406-409.Seredenin SB, Romanova GA, Gudasheva TA, et al. Neuroprotective and antiamnestic effect of nerve growth factor dipeptide mimetic GK-2 in experimental ischemic infarction of brain cortex. Bull Exp Biol Med. 2011;150(4):432-435. (In Russ.). doi: 10.1007/s10517-011-1161-y.Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Воронцова О.Н. и др. Нейропротекторные эффекты димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 на модели двусторонней необратимой перевязки сонных артерий у крыс. Экспериментальная и Клиническая Фармакология. 2012;75(9):15-20.Povarnina PYu, Gudasheva TA, Vorontsova ON, et al. Neuroprotective effects of a dipeptide mimetic on the GK-2 nerve growth factor in model of permanentcommon carotid artery occlusion in rats. Exper Clin Pharmacol. 2012;75(9):15-20. (In Russ.). doi: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-15-20.Заржецкий Ю.В., Аврущенко М.Ш., Мороз В.В., и др. Эффективность миметика фактора роста нервов ГК-2 для предупреждения постреанимационных изменений мозга. Бюлл. эксп. биол. мед. 2015;159(4):442-445.Zarzhetskiy YuV, Avruschenko MSh. Moroz VV, et al. Effectiveness of GK-2, a Nerve Growth Factor Mimetic, in Preventing Post-Resuscitation Changes in the Brain. Bull Exp Biol Med. 2015 Aug;159(4):453-455. (In Russ.). doi: 10.1007/s10517-015-2989-3.Середенин С.Б., Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А. Экспериментальная оценка терапевтического окна нейропротективной активности препарата ГК-2, низкомолекулярного миметика фактора роста нервов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(7):49-53.Seredenin SB, Povarnina PYu, Gudasheva TA. An experimental evaluation of the therapeutic window of the neuroprotective activity of a low-molecular nerve growth factor mimetic GK-2. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018;118(7):49-53. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro20181187149.Гудашева Т.А., Поварнина П.Ю., Волкова А.А. и др. Дипептидный миметик фактора роста нервов стимулирует нейрогенез и синаптогенез в гиппокампе и стриатуме взрослых крыс с фокальной церебральной ишемией. Acta Naturae. 2019;11(3):37-43.Gudasheva TA, Povarnina PY, Volkova AA, et al. A Nerve Growth Factor Dipeptide Mimetic Stimulates Neurogenesis and Synaptogenesis in the Hippocampus and Striatum of Adult Rats with Focal Cerebral Ischemia. Acta Naturae. 2019 Jul-Sep;11(3):31-37. (In Russ.). doi: 10.32607/20758251-2019-11-3-31-37.Ayerbe L, Ayis S, Wolfe CD, Rudd AG. Natural history, predictors and outcomes of depression after stroke: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2013;202(1):14-21. doi: 10.1192/bjp.bp.111.107664.Ayerbe L, Ayis S, Wolfe CD, Rudd AG. Natural history, predictors and outcomes of depression after stroke: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2013;202(1):14-21. doi: 10.1192/bjp.bp.111.107664.Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2009;8(11):1006-1018. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70236-4.Pendlebury ST, Rothwell PM. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2009;8(11):1006-1018. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70236-4.Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Курилов Д.В. и др. Синтез димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2, потенциального нейропротективного препарата. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(7):10-19.Sazonova NM, Tarasyuk AV, Kurilov DV, et al. Synthesis of two-dimensional dipeptide mimetic of nerve growth factor: new potential neuroprotective drug. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2015;49(7):10-19. (In Russ.). doi: 10.1007/s11094-015-1301-1.Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84-91. doi: 10.1161/01.str.20.1.84.Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84-91. doi: 10.1161/01.str.20.1.84.Середенин С.Б., Гудашева Т.А. Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(6):63-70.Seredenin SB, Gudasheva TA. The development of a pharmacologically active low-molecular mimetic of the nerve growth factor. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2015;115(6):63-70. (In Russ.). doi: 10.17116/jnevro20151156163-70.Li W, Huang R, Shetty RA, et al. Transient focal cerebral ischemia induces long-term cognitive function deficit in an experimental ischemic stroke model. Neurobiol Dis. 2013;59:18-25. doi: 10.1016/j.nbd.2013.06.014.Li W, Huang R, Shetty RA, et al. Transient focal cerebral ischemia induces long-term cognitive function deficit in an experimental ischemic stroke model. Neurobiol Dis. 2013;59:18-25. doi: 10.1016/j.nbd.2013.06.014.Kuts R, Melamed I, Shiyntum HN, et al. A Middle Cerebral Artery Occlusion Technique for Inducing Post-stroke Depression in Rats. J Vis Exp. 2019 May 22;(147). doi: 10.3791/58875.Kuts R, Melamed I, Shiyntum HN, et al. A Middle Cerebral Artery Occlusion Technique for Inducing Post-stroke Depression in Rats. J Vis Exp. 2019 May 22;(147). doi: 10.3791/58875.Ifergane G, Boyko M, Frank D, et al. Biological and Behavioral Patterns of Post-Stroke Depression in Rats. Can J Neurol Sci. 2018;45(4):451-461. doi: 10.1017/cjn.2017.302.Ifergane G, Boyko M, Frank D, et al. Biological and Behavioral Patterns of Post-Stroke Depression in Rats. Can J Neurol Sci. 2018;45(4):451-461. doi: 10.1017/cjn.2017.302.Ennaceur A, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav Brain Res. 1988;31(1):47-59. doi: 10.1016/0166-4328(88)90157-x.Ennaceur A, Delacour J. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav Brain Res. 1988;31(1):47-59. doi: 10.1016/0166-4328(88)90157-x.Beldjoud H, Barsegyan A, Roozendaal B. Noradrenergic activation of the basolateral amygdala enhances object recognition memory and induces chromatin remodeling in the insular cortex. Front Behav Neurosci. 2015;9:108. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00108.Beldjoud H, Barsegyan A, Roozendaal B. Noradrenergic activation of the basolateral amygdala enhances object recognition memory and induces chromatin remodeling in the insular cortex. Front Behav Neurosci. 2015;9:108. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00108.Henry BL, Minassian A, Young JW, et al. Cross-species assessments of motor and exploratory behavior related to bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2010;34(8):1296-1306. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.04.002.Henry BL, Minassian A, Young JW, et al. Cross-species assessments of motor and exploratory behavior related to bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2010;34(8):1296-1306. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.04.002.Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol. 1978;47(4):379-391. doi: 10.1016/0014-2999(78)90118-8.Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. Eur J Pharmacol. 1978;47(4):379-391. doi: 10.1016/0014-2999(78)90118-8.Kawai H, Kodaira N, Tanaka C, et al. Time of Administration of Acute or Chronic Doses of Imipramine Affects its Antidepressant Action in Rats. J Circadian Rhythms. 2018;16:5. doi: 10.5334/jcr.156.Kawai H, Kodaira N, Tanaka C, et al. Time of Administration of Acute or Chronic Doses of Imipramine Affects its Antidepressant Action in Rats. J Circadian Rhythms. 2018;16:5. doi: 10.5334/jcr.156.Scheggi S, De Montis MG, Gambarana C. Making Sense of Rodent Models of Anhedonia. Int J Neuropsychopharmacol. 2018 Nov 1;21(11):1049-1065. doi: 10.1093/ijnp/pyy083.Scheggi S, De Montis MG, Gambarana C. Making Sense of Rodent Models of Anhedonia. Int J Neuropsychopharmacol. 2018 Nov 1;21(11):1049-1065. doi: 10.1093/ijnp/pyy083.Волкова А.А., Поварнина П.Ю., Никифоров Д.М. и др. Сравнительное изучение мнемотропной активности димерных дипептидных миметиков отдельных петель NGF и BDNF в тесте распознавания нового объекта у крыс. Химико-фармацевтический журн. 2022;56(4):3-6.Volkova AA, Povarnina, PY, Nikiforov DM et al. Comparative study of the mnemotropic activity of dimeric dipeptide mimetics of individual NGF and BDNF loops using a new-object recognition test in rats. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2002;56:429-432. (In Russ.). doi: 10.1007/s11094-022-02656-5.Mezhlumyan AG, Tallerova AV, Povarnina PY, et al. Antidepressant-like Effects of BDNF and NGF Individual Loop Dipeptide Mimetics Depend on the Signal Transmission Patterns Associated with Trk. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(3):284. doi: 10.3390/ph15030284.Mezhlumyan AG, Tallerova AV, Povarnina PY, et al. Antidepressant-like Effects of BDNF and NGF Individual Loop Dipeptide Mimetics Depend on the Signal Transmission Patterns Associated with Trk. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(3):284. doi: 10.3390/ph15030284.Lin Y, Wan JQ, Gao G, et al. Direct hippocampal injection of pseudo lentivirus-delivered nerve growth factor gene rescues the damaged cognitive function after traumatic brain injury in the rat. Biomaterials. 2015;69:148-157. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.08.010.Lin Y, Wan JQ, Gao G, et al. Direct hippocampal injection of pseudo lentivirus-delivered nerve growth factor gene rescues the damaged cognitive function after traumatic brain injury in the rat. Biomaterials. 2015;69:148-157. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.08.010.Meng G, Ma X, Li L, et al. Predictors of early-onset post-ischemic stroke depression: a cross-sectional study. BMC Neurol. 2017;17(1):199. doi: 10.1186/s12883-017-0980-5.Meng G, Ma X, Li L, et al. Predictors of early-onset post-ischemic stroke depression: a cross-sectional study. BMC Neurol. 2017;17(1):199. doi: 10.1186/s12883-017-0980-5.Шишкина Г.Т., Калинина Т.С., Гуляева Н.В. и др. Изменение экспрессии генов и нейровоспаление в гиппокампе после фокальной ишемии мозга: участие в индукции длительных когнитивных и психоэмоциональных нарушений. Биохимия. 2021; 86(6):805-815. doi: 10.31857/S032097252106004X.Shishkina GT, Kalinina TS, Gulyaeva NV, et al. Changes in gene expression and neuroinflammation in the hippocampus after focal brain ischemia: involvement in the long-term cognitive and mental disorders. Biochemistry. 2021;86(6):657-666. (In Russ.). doi: 10.1134/S0006297921060043.Phelps EA. Human emotion and memory: interactions of the amygdala and hippocampal complex. Curr Opin Neurobiol. 2004 Apr;14(2):198-202. doi: 10.1016/j.conb.2004.03.015.Phelps EA. Human emotion and memory: interactions of the amygdala and hippocampal complex. Curr Opin Neurobiol. 2004 Apr;14(2):198-202. doi: 10.1016/j.conb.2004.03.015.Gemmell E, Bosomworth H, Allan L, et al. Hippocampal neuronal atrophy and cognitive function in delayed poststroke and aging-related dementias. Stroke. 2012 Mar;43(3):808-14. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.636498.Gemmell E, Bosomworth H, Allan L, et al. Hippocampal neuronal atrophy and cognitive function in delayed poststroke and aging-related dementias. Stroke. 2012 Mar;43(3):808-14. doi: 10.1161/STROKEAHA.111.636498.Kliper E, Bashat DB, Bornstein NM, et al. Cognitive decline after stroke: relation to inflammatory biomarkers and hippocampal volume. Stroke. 2013;44(5):1433-1435. DOI:10.1161/STROKEAHA.111.000536.Kliper E, Bashat DB, Bornstein NM, et al. Cognitive decline after stroke: relation to inflammatory biomarkers and hippocampal volume. Stroke. 2013;44(5):1433-1435. DOI:10.1161/STROKEAHA.111.000536.Cobb JA, Simpson J, Mahajan GJ, et al. Hippocampal volume and total cell numbers in major depressive disorder. J Psychiatr Res. 2013;47(3):299-306. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.10.020.Cobb JA, Simpson J, Mahajan GJ, et al. Hippocampal volume and total cell numbers in major depressive disorder. J Psychiatr Res. 2013;47(3):299-306. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.10.020.Odaka H, Adachi N, Numakawa T. Impact of glucocorticoid on neurogenesis. Neural Regen Res. 2017;12(7):1028-1035. doi: 10.4103/1673-5374.211174.Odaka H, Adachi N, Numakawa T. Impact of glucocorticoid on neurogenesis. Neural Regen Res. 2017;12(7):1028-1035. doi: 10.4103/1673-5374.211174.Monje ML, Toda H, Palmer TD. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science. 2003;302(5651):1760-1765. doi: 10.1126/science.1088417.Monje ML, Toda H, Palmer TD. Inflammatory blockade restores adult hippocampal neurogenesis. Science. 2003;302(5651):1760-1765. doi: 10.1126/science.1088417.Vasic V, Schmidt MHH. Resilience and Vulnerability to Pain and Inflammation in the Hippocampus. Int J Mol Sci. 2017;18(4):739. doi: 10.3390/ijms18040739.Vasic V, Schmidt MHH. Resilience and Vulnerability to Pain and Inflammation in the Hippocampus. Int J Mol Sci. 2017;18(4):739. doi: 10.3390/ijms18040739.Anacker C, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility — linking memory and mood. Nat Rev Neurosci. 2017;18(6):335-346. doi: 10.1038/nrn.2017.45.Anacker C, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis and cognitive flexibility — linking memory and mood. Nat Rev Neurosci. 2017;18(6):335-346. doi: 10.1038/nrn.2017.45.Frielingsdorf H, Simpson DR, Thal LJ, Pizzo DP. Nerve growth factor promotes survival of new neurons in the adult hippocampus. Neurobiol Dis. 2007;26(1):47-55. doi: 10.1016/j.nbd.2006.11.015.Frielingsdorf H, Simpson DR, Thal LJ, Pizzo DP. Nerve growth factor promotes survival of new neurons in the adult hippocampus. Neurobiol Dis. 2007;26(1):47-55. doi: 10.1016/j.nbd.2006.11.015.Conner JM, Franks KM, Titterness AK, et al. NGF is essential for hippocampal plasticity and learning. J Neurosci. 2009;29(35):10883-10889. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2594-09.2009.Conner JM, Franks KM, Titterness AK, et al. NGF is essential for hippocampal plasticity and learning. J Neurosci. 2009;29(35):10883-10889. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2594-09.2009.Tirassa P. The nerve growth factor administrated as eye drops activates mature and precursor cells in subventricular zone of adult rats. Arch Ital Biol. 2011;149(2):205-213. doi: 10.4449/aib.v149i1.1359.Tirassa P. The nerve growth factor administrated as eye drops activates mature and precursor cells in subventricular zone of adult rats. Arch Ital Biol. 2011;149(2):205-213. doi: 10.4449/aib.v149i1.1359.Patz S, Wahle P. Neurotrophins induce short-term and long-term changes of cortical neurotrophin expression. Eur J Neurosci. 2004;20(3):701-708. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03519.x.Patz S, Wahle P. Neurotrophins induce short-term and long-term changes of cortical neurotrophin expression. Eur J Neurosci. 2004;20(3):701-708. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03519.x.Eriksdotter Jönhagen M, Nordberg A, Amberla K, et al. Intracerebroventricular infusion of nerve growth factor in three patients with Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 1998 Sep-Oct;9(5):246-57. doi: 10.1159/000017069.Eriksdotter Jönhagen M, Nordberg A, Amberla K, et al. Intracerebroventricular infusion of nerve growth factor in three patients with Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 1998 Sep-Oct;9(5):246-57. doi: 10.1159/000017069.Taglialatela G, Foreman PJ, Perez-Polo JR. Effect of a long-term nerve growth factor treatment on body weight, blood pressure, and serum corticosterone in rats. Int J Dev Neurosci. 1997;15(6):703-710. doi: 10.1016/s0736-5748(97)00032-4.Taglialatela G, Foreman PJ, Perez-Polo JR. Effect of a long-term nerve growth factor treatment on body weight, blood pressure, and serum corticosterone in rats. Int J Dev Neurosci. 1997;15(6):703-710. doi: 10.1016/s0736-5748(97)00032-4.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.