phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2023-4-83-94phkinetica-396Research ArticleМЕТОДЫ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВMETHODS FOR DEVELOPMENT OF NEW DRUGSРазработка оптимальной схемы синтеза дипептидного лиганда TSPO, амида N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (ГД-102), потенциального анксиолитикаDevelopment of the optimal scheme for the synthesis of the dipeptide TSPO ligand, N-phenylpropionyl-L-tryptophanyl-L-leucine amide (GD-102), a potential anxiolytic drughttps://orcid.org/0000-0002-9842-1545ДееваО. А.DeevaO. A.

Деева Ольга Алексеевна - н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Olga A. Deeva - Researcher of the peptide bio regulators laboratory at the medicinal chemistry department

Moscow

olga.angstrem@gmail.comФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий»РоссияFederal Research Center for Innovator and Emerging Biomedical and Pharmaceutical TechnologiesRussian Federation202322012024048394Copyright © Деева О.А., 20242024Деева О.А.Deeva O.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/396

Ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова был сконструирован и синтезирован дипептидный лиганд TSPO, соединение амид N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (лабораторный шифр ГД-102), для которого выявлена анксиолитическая активность в дозах 0,01–1,0 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) у мышей. Дипептид ГД-102 также обладал антидепрессивной активностью в дозах 0,01 и 0,05 мг/кг в/б у мышей BALB/c в тесте вынужденного плавания по Порсолту. Лигандные свойства дипептида ГД-102 к TSPO были подтверждены методом фармакологического ингибиторного анализа и методом молекулярного докинга. Данная работа посвящена разработке оптимальной схемы синтеза дипептида ГД-102. Опробованы 3 метода: 1 метод — активированных сукцинимидных эфиров, 2 метод — активированных пентафторфениловых эфиров и 3 — имидазолидный метод. Проведено сравнение этих трёх схем синтеза по выходу и оптической чистоте конечного продукта. Показано, что оптимальной схемой синтеза является первая — с использованием сукцинимидных эфиров.

Previously at the Zakusov Research Institute of Pharmacology the first dipeptide ligand TSPO, the compound N-phenylpropionyl-L-tryptophanyl-L-leucine amide (laboratory code GD-102), was designed and synthesized. The anxiolytic activity was detected for this compound at the doses 0.01–1.0 mg/kg intraperitoneally (ip) in mice. Dipeptide GD-102 also possessed antidepressant-like activity at the doses 0.01 and 0.05 mg/kg ip in BALB/c mice in the Porsolt forced swim test. The ligand properties of dipeptide GD-102 to TSPO were confirmed by pharmacological inhibitory analysis and molecular docking. This work is devoted to the development of the optimal scheme for the synthesis of the GD-102. 3 methods were tried — 1 activated succinimide esters method, 2 activated pentafluorophenyl ethers method and 3 imidazolide method. These three synthesis schemes have been compared in terms of yield and optical purity of the final product. It was shown that the optimal synthesis scheme is the first one, using succinimide esters.

дипептидГД-102лиганд TSPOпептидный синтезdipeptideGD-102TSPO ligandpeptide synthesisReferencesGudasheva TA, Deeva OA, Mokrov GV, et al. Design, Synthesis and Anxiolytic Activity Evaluation of N-Acyltryptophanyl- Containing Dipeptides, Potential TSPO Ligands. Med Chem. 2019;15(4):383–399. DOI: 10.2174/1573406415666181119164846.Gudasheva TA, Deeva OA, Mokrov GV, et al. Design, Synthesis and Anxiolytic Activity Evaluation of N-Acyltryptophanyl- Containing Dipeptides, Potential TSPO Ligands. Med Chem. 2019;15(4):383–399. DOI: 10.2174/1573406415666181119164846.Деева О.А., Пантилеев А.С., Рыбина И.В. и др. Новый дипеп- тидный лиганд TSPO. Доклады академии наук. 2018;484(2):228–232. Deeva OA, Pantileev AS, Rybina IV, et al. A novel dipeptide ligand of TSPO. Dokl Biochem Biophys. 2019;484(1):17–20. (In Russ.). DOI: 10.1134/S1607672919010046.Деева О.А., Пантилеев А.С., Рыбина И.В. и др. Новый дипеп- тидный лиганд TSPO. Доклады академии наук. 2018;484(2):228–232. Deeva OA, Pantileev AS, Rybina IV, et al. A novel dipeptide ligand of TSPO. Dokl Biochem Biophys. 2019;484(1):17–20. (In Russ.). DOI: 10.1134/S1607672919010046.Гудашева Т.А. Теоретические основы и технологии создания дипептидных лекарств. Известия Академии наук. Серия химическая. 2015;64(9):2012–2021. Gudasheva TA. Theoretical grounds and technologies for dipeptide drug development. Izvestiya Akademii nauk. Seriya khimicheskaya. 2015;64(9):2012–2021. (In Russ.). DOI: 10.1007/s11172-015-1112-2.Гудашева Т.А. Теоретические основы и технологии создания дипептидных лекарств. Известия Академии наук. Серия химическая. 2015;64(9):2012–2021. Gudasheva TA. Theoretical grounds and technologies for dipeptide drug development. Izvestiya Akademii nauk. Seriya khimicheskaya. 2015;64(9):2012–2021. (In Russ.). DOI: 10.1007/s11172-015-1112-2.Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. Novel Technologies for Dipeptide Drugs Design and their Implantation. Curr Pharm Des. 2018;24(26):3020–3027. DOI: 10.2174/1381612824666181008105641.Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. Novel Technologies for Dipeptide Drugs Design and their Implantation. Curr Pharm Des. 2018;24(26):3020–3027. DOI: 10.2174/1381612824666181008105641.Zivkovic B, Morel E, Joly D, et al. Pharmacological and behavioral profile of alpidem as an anxiolytic. Pharmacopsychiatry. 1990 May;23 Suppl 3: 108–113. DOI: 10.1055/s-2007-1014545.Zivkovic B, Morel E, Joly D, et al. Pharmacological and behavioral profile of alpidem as an anxiolytic. Pharmacopsychiatry. 1990 May;23 Suppl 3: 108–113. DOI: 10.1055/s-2007-1014545.Gudasheva TA, Deeva OA, Pantileev AS, et al. The New Dipeptide TSPO Ligands: Design, Synthesis and Structure-Anxiolytic Activity Relationship. Molecules. 2020 Nov 4;25(21):5132. DOI: 10.3390/molecules25215132.Gudasheva TA, Deeva OA, Pantileev AS, et al. The New Dipeptide TSPO Ligands: Design, Synthesis and Structure-Anxiolytic Activity Relationship. Molecules. 2020 Nov 4;25(21):5132. DOI: 10.3390/molecules25215132.Химический синтез пептидов / Гершкович А.А., Кибирев В.К.; Отв. ред. Серебряный С. Б.; АН Украины. Ин-т биоорган, химии и нефтехимии. Киев : Наук, думка, 1992. 360 с. Himicheskij sintez peptidov. Gershkovich AA, Kibirev VK; Ed. Silver SB.; AN Ukrainy. In-t bioorgan, himii i neftekhimii. Kiev. Nauk, dumka. 1992. (UKR.).Химический синтез пептидов / Гершкович А.А., Кибирев В.К.; Отв. ред. Серебряный С. Б.; АН Украины. Ин-т биоорган, химии и нефтехимии. Киев : Наук, думка, 1992. 360 с. Himicheskij sintez peptidov. Gershkovich AA, Kibirev VK; Ed. Silver SB.; AN Ukrainy. In-t bioorgan, himii i neftekhimii. Kiev. Nauk, dumka. 1992. (UKR.).Anderson GW, Zimmerman JE, Callahan FM. (1963). N-Hydroxysuccinimide Esters in Peptide Synthesis. Journal of the American Chemical Society. 1963;85(19):3039–3039. DOI: 10.1021/ja00902a047.Anderson GW, Zimmerman JE, Callahan FM. (1963). N-Hydroxysuccinimide Esters in Peptide Synthesis. Journal of the American Chemical Society. 1963;85(19):3039–3039. DOI: 10.1021/ja00902a047.Kisfaludy L, Roberts JE, Johnson RH, et al. Synthesis of N-carbobenzoxyamino acid and peptide pentafluorophenyl esters as intermediates in peptide synthesis. J Org Chem. 1970 Oct;35(10):3563–3565. DOI: 10.1021/jo00835a086.Kisfaludy L, Roberts JE, Johnson RH, et al. Synthesis of N-carbobenzoxyamino acid and peptide pentafluorophenyl esters as intermediates in peptide synthesis. J Org Chem. 1970 Oct;35(10):3563–3565. DOI: 10.1021/jo00835a086.Anderson GW, Paul R. N,N'-Carbonyldiimidazole, a new reagent for peptide synthesis. J Am Chem Soc. 1958;80:4423–4431. DOI: 10.1021/ja01549a078.Anderson GW, Paul R. N,N'-Carbonyldiimidazole, a new reagent for peptide synthesis. J Am Chem Soc. 1958;80:4423–4431. DOI: 10.1021/ja01549a078.Anderson GW, Paul R. N,N'-Carbonyldiimidazole, a new peptide forming reagent. J Am Chem Soc. 1960;82:4596–4603. DOI: abs/10.1021/ja01502a038.Anderson GW, Paul R. N,N'-Carbonyldiimidazole, a new peptide forming reagent. J Am Chem Soc. 1960;82:4596–4603. DOI: abs/10.1021/ja01502a038.Позднев В.Ф. Применение Ди-трет-бутилпирокарбоната для получения N-трет-бутилоксикарбонильных производных аминокислот. Химия природных соединений. 1974;6:764–767. Pozdnev VF. Primenenie Di-tret-butilpirokarbonata dlya polucheniya N-tret-butiloksikarbonil'nyh proizvodnyh aminokislot. Himiya prirodnyh soedinenij. 1974;6:764–767. (In Russ.).Позднев В.Ф. Применение Ди-трет-бутилпирокарбоната для получения N-трет-бутилоксикарбонильных производных аминокислот. Химия природных соединений. 1974;6:764–767. Pozdnev VF. Primenenie Di-tret-butilpirokarbonata dlya polucheniya N-tret-butiloksikarbonil'nyh proizvodnyh aminokislot. Himiya prirodnyh soedinenij. 1974;6:764–767. (In Russ.).Bergmann M, Zervas L. Über ein allgemeines verfahren der peptid-synthese. Ber chem. 1932;65(7):1192–1201 (In German). DOI: 10.1002/cber.19320650722.Bergmann M, Zervas L. Über ein allgemeines verfahren der peptid-synthese. Ber chem. 1932;65(7):1192–1201 (In German). DOI: 10.1002/cber.19320650722.МакОми Дж. Защитные группы в органической химии. М.: Издательство «Мир», 1973. McOmie JFW. Protective groups in organic chemistry. Plenum Press. London and New York, 1973.МакОми Дж. Защитные группы в органической химии. М.: Издательство «Мир», 1973. McOmie JFW. Protective groups in organic chemistry. Plenum Press. London and New York, 1973.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.