phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2023-3-68-76phkinetica-383Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESИсследование поведенческих эффектов новых фосфорилированных тиосемикарбазидов в экспериментеExperimental investigation of the behavioral effects of new phosphorylated thiosemicarbazideshttps://orcid.org/0000-0001-6219-6246НикитинаА. В.NikitinaA. V.

Никитина Анастасия Вадимовна - Ассистент кафедры фармакологии

Казань

Anastasiya V. Nikitina - Assistant of the Department of Pharmacology

Kazan

namovol@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3515-0845СеминаИ. И.SeminaI. I.

Семина Ирина Ивановна - д. м. н., профессор кафедры фармакологии,заведующая Центральной научно-исследовательской лабораторией

Казань

Irina I. Semina - Dr. Sci (Med.), Professor of the Department of Pharmacology, Head of the Central Research Laboratory

Kazan

seminai@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5773-867XНикитинД. О.NikitinD. O.

Никитин Дмитрий Олегович - Ассистент кафедры фармакологии

Казань

Dmitry O. Nikitin - Assistant of the Department of Pharmacology

Kazan

richard4777@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8093-7095ГавриловаЕ. Л.GavrilovaE. L.

Гаврилова Елена Леонидовна - Заведующая кафедрой органической химии имени академика А.Е. Арбузова

Казань

Elena L. Gavrilova - Head of the Department of Organic Chemistry named after academician A.E. Arbuzov

Kazan

gavrilova_elena_@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1426-0722КрутовИ. А.KrutovI. A.

Крутов Иван Алексеевич - к. х. н., доцент кафедры органической химииимени академика А.Е. Арбузова

Казань

Ivan A. Krutov - PhD, Cand. Sci. (Chemical) of the Department of Organic Chemistry named after academician A.E. Arbuzov

Kazan

rburangulova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3330-9157ИсаеваА. О.IsaevaA. O.

Исаева Анастасия Олеговна - Заведующая комплексной лабораторией «Структура и состав органических веществ»

Казань

Anastasia O. Isaeva - Head of the complex laboratory “Structure and composition of organic substances”

Kazan

tasaisaeva@gmail.comФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSBEI НЕ Kazan SМU МОН RussiaRussian FederationФГБОУ ВО «Казанский национальный исследовательский технологический университет»РоссияKazan National Research Technological UniversityRussian Federation202303112023036876Copyright © Никитина А.В., Семина И.И., Никитин Д.О., Гаврилова Е.Л., Крутов И.А., Исаева А.О., 20232023Никитина А.В., Семина И.И., Никитин Д.О., Гаврилова Е.Л., Крутов И.А., Исаева А.О.Nikitina A.V., Semina I.I., Nikitin D.O., Gavrilova E.L., Krutov I.A., Isaeva A.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/383Актуальность

Актуальность. Известно, что существующая лекарственная терапия когнитивных расстройств характеризуется невысокими показателями эффективности и безопасности, а также симптоматической направленностью. Поэтому изыскание новых лекарственных средств в данной сфере является актуальным вопросом, решением которого могут стать фосфорилированные производные тиосемикарбазидов (ФТК), обладающие мультитаргетным механизмом действия.

Цель

Цель. Изучение острой токсичности и влияния на поведение мышей ФТК.

Методы

Методы. Объекты исследования — 2 новых соединения ряда ФТК: 2-[2-(Дифенилфосфорил)ацетил]гидразинкарботиоамид (Т7) и 2-[2-(Дифенилфосфорил)ацетил]-N-фенилгидразинкарботиоамид (Т8). Препарат сравнения — гидразид дифенилфосфорилуксусной кислоты (фосеназид). После определения острой токсичности при внутрибрюшинном однократном введении, влияние ФТК на поведение мышей изучено на моделях «Открытое поле» (ОП), «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), «Тёмно-светлая камера» (ТСК) и «Поведенческое отчаяние» (ПО). Для статистического анализа применяли программу GraphPadPrism 8.0.1 с вычислением t-критерия Стьюдента.

Результаты

Результаты. Установлено, что новые ФТК обладают меньшей токсичностью по сравнению с фосеназидом. Поведенческое тестирование показало, что в/б введение Т8 способствовало увеличению исследовательской (6 и 12 мг/кг) и двигательной (12 мг/кг) активности на модели ОП, развитию анксиолитического эффекта в тестах ПКЛ (12 мг/кг) и ТСК (6 мг/кг), а в тесте ПО (12 мг/кг) — антидепрессивного действия. При в/б введении Т7 отмечалось увеличение двигательной активности в тесте ОП (16 мг/кг).

Вывод

Вывод. Соединения ряда ФТК являются перспективными для дальнейшего синтеза и разработки в качестве потенциальных лекарственных препаратов с различным спектром психотропной активности.

Relevance

Relevance. It is known that the existing drug therapy for cognitive disorders is characterized by low rates of efficacy and safety, as well as symptomatic orientation. Therefore, the search for new drugs in this area is an urgent issue, the solution of which can be phosphorylated derivatives of thiosemicarbazides (PTC), which have a multitarget mechanism of action.

Aim

Aim. Study of acute toxicity and behavioral effects of PTC in mice.

Methods

Methods. The objects of study are 2 new compounds of the PTC series: 2-[2-(Diphenylphosphoryl)acetyl]hydrazinecarbothioamide (T7) and 2-[2-(Diphenylphosphoryl) acetyl]-N-phenylhydrazinecarbothioamide (T8). The reference drug is diphenylphosphorylacetic acid hydrazide (phosenazid). After determining the acute toxicity with a single intraperitoneal injection, the effect of PTK on the behavior of mice was studied in the models "Open field" (OP), "Elevated plus maze" (EPM), "Dark-light chamber" (DLC) and "Behavioral despair" (BD). For statistical analysis, the GraphPadPrism 8.0.1 program was used with the calculation of Student's t-test.

Results

Results. It has been established that new PTC are less toxic than fosenazid. Behavioral testing showed that i.m. administration of T8 in test "OP" contributed to an increase in exploratory (6 and 12 mg/kg) and motor (12 mg/kg) activity, the development of an anxiolytic effect in the tests "EPM" (12 mg/kg) and "DLC" (6 mg / kg), and in "BD" (12 mg / kg) antidepressant effect. With the intravenous administration of T7, an increase in motor activity in the “OP” (16 mg / kg) was noted.

Conclusion

Conclusion. Compounds of a number of PTC are promising for further synthesis and development as potential drugs with a different spectrum of psychotropic activitys.

фосфорилированные тиосемикарбазидыоткрытое полеприподнятый крестообразный лабиринттёмно-светлая камерапсихотропные свойстваphosphorylated thiosemicarbazidesopen fieldelevated plus mazedark-light chamberpsychotropic propertiesReferencesGopalakrishnan M, Sureshkumar P, Thanusu J, Kanagarajan V. Unusual formation of N-hydroxy-3,3-dimethyl-2,6-diarylpiperidin-4-one and its thiosemicarbazide derivative–synthesis and antimicrobial activity. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2008;42(5):271–276. DOI: 10.1007/s11094-008-0104-z.Gopalakrishnan M, Sureshkumar P, Thanusu J, Kanagarajan V. Unusual formation of N-hydroxy-3,3-dimethyl-2,6-diarylpiperidin-4-one and its thiosemicarbazide derivative–synthesis and antimicrobial activity. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2008;42(5):271–276. DOI: 10.1007/s11094-008-0104-z.Banerjee D, Yogeeswari P, Bhat P, et al. Novel isatinyl thiosemicarbazones derivatives as potential molecule to combat HIV-TB co-infection. Eur J Med Chem. 2011 Jan;46(1):106–121. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.10.020.Banerjee D, Yogeeswari P, Bhat P, et al. Novel isatinyl thiosemicarbazones derivatives as potential molecule to combat HIV-TB co-infection. Eur J Med Chem. 2011 Jan;46(1):106–121. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.10.020.Siddiqui N, Singh O. Antibacterial activity of some 4-N-substituted thiosemicarbazidesand thiosemicarbazones. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2003;65 (4):423–425.Siddiqui N, Singh O. Antibacterial activity of some 4-N-substituted thiosemicarbazidesand thiosemicarbazones. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2003;65 (4):423–425.Majumdar P, Pati A, Patra M, et al. Acid hydrazides, potent reagents for synthesis of oxygen-, nitrogen-, and/or sulfur-containing heterocyclic rings. Chem Rev. 2014 Mar 12;114(5):2942–2977. DOI: 10.1021/cr300122t.Majumdar P, Pati A, Patra M, et al. Acid hydrazides, potent reagents for synthesis of oxygen-, nitrogen-, and/or sulfur-containing heterocyclic rings. Chem Rev. 2014 Mar 12;114(5):2942–2977. DOI: 10.1021/cr300122t.Siwek A, Stefańska J, Dzitko K, Ruszczak A. Antifungal effect of 4-arylthiosemicarbazides against Candida species. Search for molecular basis of antifungal activity of thiosemicarbazide derivatives. J Mol Model. 2012 Sep;18(9):4159–4170. DOI: 10.1007/s00894-012-1420-5.Siwek A, Stefańska J, Dzitko K, Ruszczak A. Antifungal effect of 4-arylthiosemicarbazides against Candida species. Search for molecular basis of antifungal activity of thiosemicarbazide derivatives. J Mol Model. 2012 Sep;18(9):4159–4170. DOI: 10.1007/s00894-012-1420-5.Thomas AM, Naik AD, Nethaji M, Chakravarty AR. Synthesis, crystal structure andphoto-induced DNA cleavage activity of ternary copper(II) – thiosemicarbazonecomplexes having heterocyclic bases. Inorganica Chimica Acta. 2004;357:2315–2323. DOI: 10.1016/j.ica.2004.01.031.Thomas AM, Naik AD, Nethaji M, Chakravarty AR. Synthesis, crystal structure andphoto-induced DNA cleavage activity of ternary copper(II) – thiosemicarbazonecomplexes having heterocyclic bases. Inorganica Chimica Acta. 2004;357:2315–2323. DOI: 10.1016/j.ica.2004.01.031.Seleem HS, El-Shetary BA, Khalil SME, et al. Structural diversity in copper(II) complexes of bis(thiosemicarbazone) and bis(semicarbazone) ligands. Journal of Coordination Chemistry. 2005;58:479–493. DOI: 10.1080/00958970512331334269.Seleem HS, El-Shetary BA, Khalil SME, et al. Structural diversity in copper(II) complexes of bis(thiosemicarbazone) and bis(semicarbazone) ligands. Journal of Coordination Chemistry. 2005;58:479–493. DOI: 10.1080/00958970512331334269.Reis CM, Pereira DS, Paiva Rde O, et al. Microwave-assisted synthesis of new N1,N4-substituted thiosemicarbazones. Molecules. 2011 Dec 20;16(12):10668–10684. DOI: 10.3390/molecules161210668.Reis CM, Pereira DS, Paiva Rde O, et al. Microwave-assisted synthesis of new N1,N4-substituted thiosemicarbazones. Molecules. 2011 Dec 20;16(12):10668–10684. DOI: 10.3390/molecules161210668.Plech T, Wujec M, Siwek A, Kosikowska U, Malm A. Synthesis and antimicrobial activity of thiosemicarbazides, s-triazoles and their Mannich bases bearing 3-chlorophenyl moiety. Eur J Med Chem. 2011 Jan;46(1): 241–248. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.11.010.Plech T, Wujec M, Siwek A, Kosikowska U, Malm A. Synthesis and antimicrobial activity of thiosemicarbazides, s-triazoles and their Mannich bases bearing 3-chlorophenyl moiety. Eur J Med Chem. 2011 Jan;46(1): 241–248. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.11.010.Газиева Г.А., Кравченко А.Н. Тиосемикарбазиды в синтезе пяти-и шестичленных гетероциклических соединений. Успехи химии. 2012;81(6):494-523. DOI: 10.1070/RC2012v081n06ABEH004235.Gazieva GA, Kravchenko AN. Thiosemicarbazides in the synthesis of five- and six-membered heterocyclic compounds. Russ Chem Rev. 2012;81(6):494–523. (In Russ.) DOI: 10.1070/RC2012v081n06ABEH004235.Hisle-Gorman E, Susi A, Stokes T, et al. Prenatal, perinatal, and neonatal risk factors of autism spectrum disorder. Pediatric research. 2018;84(2):190–198. DOI: 10.1038/pr.2018.23.Hisle-Gorman E, Susi A, Stokes T, et al. Prenatal, perinatal, and neonatal risk factors of autism spectrum disorder. Pediatric research. 2018;84(2):190–198. DOI: 10.1038/pr.2018.23.Varvaresou A, Siatra-Papastaikoudi T, Dalla Tsotinis A, et al. Synthesis, lipophilicity and biological evaluation of indole-containing derivatives of 1,3,4-thiadiazole and 1,2, 4-triazole. Farmaco. 1998 May 30;53(5):320–326. DOI: 10.1016/s0014-827x(98)00024-x.Varvaresou A, Siatra-Papastaikoudi T, Dalla Tsotinis A, et al. Synthesis, lipophilicity and biological evaluation of indole-containing derivatives of 1,3,4-thiadiazole and 1,2, 4-triazole. Farmaco. 1998 May 30;53(5):320–326. DOI: 10.1016/s0014-827x(98)00024-x.Никитин Д.О., Плотникова А.В., Галимова Л.Ф. и др. Исследование психотропных свойств новых аналогов транквилизатора фосеназида. Современные проблемы науки и образования. 2016;(6):138– 138. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25696Nikitin DO, Plotnikova AV, Galimova LF, et al, A study of psychotropic properties of the new analogues of tranquilizer phosenazid. Modern problems of science and education. 2016;(6):138–138. (In Russ.) URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25696Семина И.И., Байчурина А.З. Разработка новых потенциальных лекарственных средств с психотропной активностью среди фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот — приоритетное направление казанской школы психофармакологов. Казанский медицинский журнал. 2016;97(1):148–155. DOI: 10.17750/KMJ2016-148.Semina II, Baychurina AZ. Development of new potential drugs with psychotropic activity among phosphorylacetohydrazides and other phosphorylated carboxylic acids derivatives — priority area of Kazan school of psychopharmacologists. Kazan Medical Journal. 2016;97(1):148–155. (In Russ.) DOI: 10.17750/KMJ2016-148.Семина И.И., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И. и др. Механизмы психотропного действия гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2002;36(4):3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2002-36-4-3-6.Semina II, Shilovskaya EV, Tarasova RI, et al. Mekhanizmy psihotropnogo dejstviya gidrazidov fosforilirovannyh karbonovyh kislot. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2002;36(4):3–6. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2002-36-4-3-6.Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К; 2012.Mironov AN, Bunyatyan ND, Vasiliev AN, et al. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1 / Ed by AN Mironova. Moscow: Grif i K; 2012. (In Russ.)Seibenhener ML, Wooten MC. Use of the Open Field Maze to measure locomotor and anxiety-like behavior in mice. J Vis Exp. 2015 Feb 6;(96):e52434. DOI: 10.3791/52434.Seibenhener ML, Wooten MC. Use of the Open Field Maze to measure locomotor and anxiety-like behavior in mice. J Vis Exp. 2015 Feb 6;(96):e52434. DOI: 10.3791/52434.Martin-Arenas FJ, Pintado CO. Results of the Open Field Test at different light intensities in C57 mice. Proceedings of Measuring Behavior. 2014:1-5. DOI: 10.13140/RG.2.2.29920.74247.Martin-Arenas FJ, Pintado CO. Results of the Open Field Test at different light intensities in C57 mice. Proceedings of Measuring Behavior. 2014:1-5. DOI: 10.13140/RG.2.2.29920.74247.Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.Гарибова Т. Л., Крайнева В. А., Воронина Т. А. Поведенческие экспериментальные модели депрессии. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017;(3):14–19.Garibova TL, Kraineva VA, Voronina TA. Animal models of depression. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2017;(3):14–19. (In Russ.)Sabatos-DeVito M, Murias M, Dawson G, et al. Methodological considerations in the use of Noldus EthoVision XT video tracking of children with autism in multi-site studies. Biol Psychol. 2019 Sep;146:107712. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2019.05.012.Sabatos-DeVito M, Murias M, Dawson G, et al. Methodological considerations in the use of Noldus EthoVision XT video tracking of children with autism in multi-site studies. Biol Psychol. 2019 Sep;146:107712. DOI: 10.1016/j.biopsycho.2019.05.012.Березовская И. В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химико-фармацевтический журнал. 2003;37(3):32–34. DOI: 10.30906/0023-1134-2003-37-3-32-34.Berezovskaya IV. Classification of chemicals according to the parameters of acute toxicity in parenteral administration. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2003;37(3):32–34. (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2003-37-3-32-34.Васенина Е.Е., Левин О.С., Сонин А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии деменции и ведении пациентов с когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(6 2):87-95. DOI: 10.17116/jnevro20171176287-95.Vasenina EE, Levin OS, Sonin AG. Modern trends in epidemiology of dementia and management of patients with cognitive impairment. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2017;117(6 2):87–95. (In Russ.) DOI: 10.17116/jnevro20171176287-95.Науменко А.А., Громова Д.О., Трофимова Н.В., Преображенская И.А. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(4):91–97. doi: 10.14412/2074-2711-2016-4-91-97.Naumenko AA, Gromova DO, Trofimova NV, Preobrazhenskaya IS. Alzheimer’s disease: diagnosis and treatment. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;8(4):91-97. (In Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2016-4-91-97.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.