phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2023-3-50-55phkinetica-381Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESНейропептид цикло-L-пролилглицин противодействует скополамин-индуцированному нарушению долговременной памяти у крыс в тесте «Распознавание нового объекта»Neuropeptide cyclo-L-prolylglycine counteracts scopolamine-induced long-term memory impairment in rats in the novel object recognition testhttps://orcid.org/0000-0001-9191-2088ВоронцоваО. Н.VorontsovaO. N.

Воронцова Ольга Николаевна - к. б. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Olga N. Vorontsova - PhD, Cand. Sci. (Biology), senior research scientist of the Laboratory of peptide bioregulators of the Department of medicinal chemistry

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0371-4370АляеваА. Г.AlyaevaA. G.

Аляева Анна Григорьевна - м. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Anna G. Alyaeva - Junior research scientist of the Laboratory of peptide bioregulators of the Department of medicinal chemistry

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6797-692XКолясниковаК. Ю.KoliasnikovaK. N.

Колясникова Ксения Николаевна - к. б. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Ksenia N. Koliasnikova - PhD, Cand. Sci. (Biology), senior research scientist of the Laboratory of peptide bioregulators of the Department of medicinal chemistry

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9716-499XВальдманЕ. А.ValdmanE. A.

Вальдман Елена Артуровна - д. м. н., профессор, в. н. с. лаборатории психофармакологии

Москва

Elena A. Valdman - Dr. Sci (Med.), professor, leading researcher of the laboratory of psychopharmacology

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3278-8915ПоварнинаП. Ю.PovarninaP. Yu.

Поварнина Полина Юрьевна - к. б. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

Москва

Polina Yu. Povarnina - PhD, Cand. Sci. (Biology), senior researcher of the Laboratory of peptide bioregulators of the Department of Chemistry of Medicines

Moscow

povarnina@gmail.comФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI “Research Zakusov Institue of Pharmacology”Russian Federation202303112023035055Copyright © Воронцова О.Н., Аляева А.Г., Колясникова К.Ю., Вальдман Е.А., Поварнина П.Ю., 20232023Воронцова О.Н., Аляева А.Г., Колясникова К.Ю., Вальдман Е.А., Поварнина П.Ю.Vorontsova O.N., Alyaeva A.G., Koliasnikova K.N., Valdman E.A., Povarnina P.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/381

Цикло-L-пролилглицин (ЦПГ) сконструирован и синтезирован в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова как топологический аналог классического ноотропа пирацетама и в дальнейшем идентифицирован как эндогенное соединение. Ранее ноотропный эффект ЦПГ был выявлен на модели ретроградной амнезии у крыс, вызванной электрошоком, в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ).

Цель

Цель. Цель настоящего исследования — изучить ноотропный эффект ЦПГ в более физиологичных условиях в отсутствие сильных стрессирующих факторов.

Методы

Методы. Амнезию у крыс моделировали внутрибрюшинным (в/б) введением скополамина в дозе 2 мг/кг. ЦПГ вводили в/б в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг через 15 мин после скополамина. Кратковременную и долговременную память регистрировали в тесте распознавания нового объекта.

Результаты

Результаты. Установлено, что введение скополамина нарушало только долговременную память крыс. ЦПГ в дозе 0,1 мг/кг практически полностью противодействовал этому нарушению. Сам ЦПГ не влиял на память крыс в обеих изученных дозах.

Заключение

Заключение. Таким образом, ЦПГ проявляет ноотропную активность не только в аверсивных условиях теста УРПИ и электрошоковой амнезии, но и в нейтральной ситуации в тесте распознавания нового объекта, когда амнезия была вызвана введением скополамина.

Background

Background. Cyclo-L-prolylglycine (CPG) was designed and synthesized at the V.V. Zakusov as a topological analogue of the classical nootrop piracetam and was further identified as an endogenous compound. Previously, the nootropic effect of CPG was revealed in a model of retrograde amnesia in rats induced by electroconvulsive shock in the passive avoidance test (PAT).

Objective

Objective. The aim of the present study was to investigate the nootropic effect of CPG under more physiological conditions in the absence of strong stressors.

Methods

Methods. Amnesia in rats was modeled by intraperitoneal (ip) administration of scopolamine at a dose of 2 mg/kg. CPG was administered ip at doses of 0.1 and 1.0 mg/kg 15 minutes after scopolamine. Short- and long-term memory were recorded in the novel object recognition test.

Results

Results. It was found that scopolamine disrupted only the long-term memory of rats. CPG at a dose of 0.1 mg/ kg almost completely counteracted this impairment. CPG by itself had no effect on memory at both doses studied.

Conclusion

Conclusion. Thus, CPG exhibits nootropic activity not only in the aversive conditions of the PAT and electroconvulsive shock-induced amnesia, but also in the neutral situation in the novel object recognition test, when the amnesia was caused by the administration of scopolamine.

циклопролилглицинноотропная активностьскополаминовая амнезиятест распознавания нового объектаcycloprolylglycinenootropic activityscopolamine amnesianovel object recognition testReferencesГудашева Т.А., Островская Р.У., Максимова Ф.В. и др. Топологические аналоги пирацетама на основе пролина и их ноотропная активность. Химико-фармацевтический журнал. 1989;23(3):276–281.Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Maksimova FB, et al. Proline-based topologic pyracetam analogs and their nootropic activity. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 1989;23(3):276–281. (In Russ.)Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters. 1996;391:149–152. DOI: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.Gudasheva TA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters. 1996;391:149–152. DOI: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.Kang D, Waldvogel HJ, Wang A, et al. The autocrine regulation of insulin-like growth factor-1 in human brain of Alzheimer's disease. Psychoneuroendocrinology. 2021;127:105191. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2021.105191.Kang D, Waldvogel HJ, Wang A, et al. The autocrine regulation of insulin-like growth factor-1 in human brain of Alzheimer's disease. Psychoneuroendocrinology. 2021;127:105191. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2021.105191.Островская Р.У., Мирзоев Т.Х., Романова Г.А. и др. Пролин содержащий дипептид ГВС-111 сохраняет ноотропную активность при пероральном введении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001;132(10):404–408. DOI: 10.1023/a:1013663126973.Ostrovskaya RU, Mirsoev TK, Romanova GA, et al. Proline-containing dipeptide GVS-111 retains nootropic activity after oral administration. Bull Exp Biol Med. 2001;132(4):959–962. (In Russ.) DOI: 10.1023/a:1013663126973.Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропа цикло-пролилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта стереоселективна. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001;131(5):547–550. DOI: 10.1023/a:1017928116025.Gudasheva TA, Konstantinopol'skii MA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bull Exp Biol Med. 2001;131(5):547–550. (In Russ.). DOI: 10.1023/a:1017928116025.Povarnina PY, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine exhibits neuroprotective activity after systemic administration to rats with modeled incomplete global ischemia and in in vitro modeled glutamate eurotoxicity. Bull Exp Biol Med. 2016 Mar;160(5):653–655. DOI: 10.1007/s10517-016-3241-5.Povarnina PY, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine exhibits neuroprotective activity after systemic administration to rats with modeled incomplete global ischemia and in in vitro modeled glutamate eurotoxicity. Bull Exp Biol Med. 2016 Mar;160(5):653–655. DOI: 10.1007/s10517-016-3241-5.Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А. и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(9):3–6.Kolisnikova KN, Gudasheva TA, Nazarova GA, et al. Similarity of cycloprolylglycine to piracetam in antihypoxic and neuroprotective effects. Eksp Klin Farmakol. 2012;75(9):3–6. (In Russ).Sambeth A, Riedel WJ, Smits LT, Blokland A. Cholinergic drugs affect novel object recognition in rats: relation with hippocampal EEG? Eur J Pharmacol. 2007;572(2–3):151–159. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.06.018.Sambeth A, Riedel WJ, Smits LT, Blokland A. Cholinergic drugs affect novel object recognition in rats: relation with hippocampal EEG? Eur J Pharmacol. 2007;572(2–3):151–159. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.06.018.Zhang R, Lao K, Lu B, et al. (m)RVD-hemopressin (α) and (m)VD-hemopressin (m) improve the memory-impairing effect of scopolamine in novel object and object location recognition tasks in mice. Peptides. 2021;136:170442. DOI: 10.1016/j.peptides.2020.170442.Zhang R, Lao K, Lu B, et al. (m)RVD-hemopressin (α) and (m)VD-hemopressin (m) improve the memory-impairing effect of scopolamine in novel object and object location recognition tasks in mice. Peptides. 2021;136:170442. DOI: 10.1016/j.peptides.2020.170442.Ennaceur A. One-trial object recognition in rats and mice: methodological and theoretical issues. Behav Brain Res. 2010;215(2):244–254. DOI: 10.1016/j.bbr.2009.12.036.Ennaceur A. One-trial object recognition in rats and mice: methodological and theoretical issues. Behav Brain Res. 2010;215(2):244–254. DOI: 10.1016/j.bbr.2009.12.036.Волкова А.А., Поварнина П.Ю., Никифоров Д.М. и др. Сравнительное изучение мнемотропной активности димерных дипептидных миметиков отдельных петель NGF и BDNF в тесте распознавания нового объекта у крыс. Химико-фармацевтический журнал. 2022;56(4): 3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-4-3-6.Volkova AA, Povarnina PYu, Nikiforov DM et al. Comparative study of the mnemotropic activity of dimeric dipeptide mimetics of individual NGF and BDNF loops using a new object recognition test in rats. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;56(4):3–6 (In Russ.) DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-4-3-6.Ozawa T, Yamada K, Ichitani Y. d-Cycloserine reverses scopolamineinduced object and place memory deficits in a spontaneous recognition paradigm in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2019 Dec;187:172798. DOI: 10.1016/j.pbb.2019.172798.Ozawa T, Yamada K, Ichitani Y. d-Cycloserine reverses scopolamineinduced object and place memory deficits in a spontaneous recognition paradigm in rats. Pharmacol Biochem Behav. 2019 Dec;187:172798. DOI: 10.1016/j.pbb.2019.172798.Dix SL, Aggleton JP. Extending the spontaneous preference test of recognition: evidence of object-location and object-context recognition. Behav Brain Res. 1999 Mar;99(2):191–200. DOI: 10.1016/s0166-4328(98)00079-5.Dix SL, Aggleton JP. Extending the spontaneous preference test of recognition: evidence of object-location and object-context recognition. Behav Brain Res. 1999 Mar;99(2):191–200. DOI: 10.1016/s0166-4328(98)00079-5.Malikowska-Racia N, Podkowa A, Sałat K. Phencyclidine and scopolamine for modeling amnesia in rodents: direct comparison with the use of barnes maze test and contextual fear conditioning test in mice. Neurotox Res. 2018;34(3):431–441. DOI: 10.1007/s12640-018-9901-7.Malikowska-Racia N, Podkowa A, Sałat K. Phencyclidine and scopolamine for modeling amnesia in rodents: direct comparison with the use of barnes maze test and contextual fear conditioning test in mice. Neurotox Res. 2018;34(3):431–441. DOI: 10.1007/s12640-018-9901-7.Tanimizu T, Kono K, Kida S. Brain networks activated to form object recognition memory. Brain Res Bull. 2018;141:27–34. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2017.05.017.Tanimizu T, Kono K, Kida S. Brain networks activated to form object recognition memory. Brain Res Bull. 2018;141:27–34. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2017.05.017.Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Brain-derived neurotrophic factor: a key molecule for memory in the healthy and the pathological brain. Front Cell Neurosci. 2019;13:363. DOI: 10.3389/fncel.2019.00363.Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Brain-derived neurotrophic factor: a key molecule for memory in the healthy and the pathological brain. Front Cell Neurosci. 2019;13:363. DOI: 10.3389/fncel.2019.00363.Bekinschtein P, Cammarota M, Medina JH. BDNF and memory processing. Neuropharmacology. 2014;76 Pt C:677–683. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.024.Bekinschtein P, Cammarota M, Medina JH. BDNF and memory processing. Neuropharmacology. 2014;76 Pt C:677–683. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.024.Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Нейропептид циклопролилглицин увеличивает содержание мозгового нейротрофического фактора в нейрональных клетках. Доклады Академии наук. 2016;4:469(1):492–495. DOI: 10.7868/S0869565216220254. .Gudasheva TA, Koliasnikova KN, Antipova TA, Seredenin SB. Neuropeptide cycloprolylglycine increases the levels of brain-derived neurotrophic factor in neuronal cells. Dokl Biochem Biophys. 2016;469(1):273-276. (In Russ.) DOI: 10.1134/S1607672916040104.Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Аляева А.Г. и др. Нейропротекторный эффект нейропептида циклопролилглицина зависит от активации AMPA- и TRK-рецепторов. Доклады российской академии наук. Науки о жизни. 2022;507:483–487. DOI: 10.31857/S2686738922060099.Gudasheva TA, Kolyasnikova KN, Alyayeva AG et al. Neuroprotective effect of cycloprolylglycine neuropeptide depends on AMPA- and TRKB-receptor activation. Doklady Rossiyskoy akademii nauk. Nauki o zhizni. 2022;507:483–487. (In Russ.) DOI: 10.31857/S2686738922060099.Гудашева Т.А., Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н. и др. Анксиолитический эффект нейропептида циклопролилглицина опосредован АМРА- и TrkB-рецепторами. Доклады российской академии наук. Науки о жизни. 2020;493(1):364–366. DOI: 10.31857/S2686738920040113.Gudasheva TA, Povarnina PY, Koliasnikova KN et al. The anxiolytic effect of the neuropeptide cycloprolylglycine is mediated by AMPA and TrkB receptors. Dokl Biochem Biophys. 2020;493(1):190–192. (In Russ.) DOI:10.1134/S1607672920040067.Колясникова К.Н. Григоркевич О.С., Аляева А.Г., Гудашева Т.А. Изучение вовлеченности TrkB-рецепторов в антигипоксическое действие нейропептида цикло-пролилглицина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2022:25(1); 39–42. DOI: 10.29296/25877313-2022-01-06Kolyasnikova KN, Grigorkevich OS, Alyayeva AG, Gudasheva TA. Study of the involvement of TrkB receptors in the antihypoxic effect of the neuropeptide cyclo-prolyl-glycine. Problems of Biological Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2022:25(1);39-42. (In Russ.) DOI: 10.29296/25877313-2022-01-06.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.