phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2023-3-39-49phkinetica-380Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESФармакологическая активность лактата кальция на модели дисбактериоза у крысPharmacological activity of calcium lactate on a model of dysbiosis in ratshttps://orcid.org/0000-0002-8569-0535ПолюгаН. Л.PolyugaN. L.

Полюга Наталия Любомировна - н. с. отдела специфической токсикологии и микробиологии

Ленинградская обл.

Nataliia L. Polyuga - Research fellow, department of specific toxicology and microbiology

Leningrad region

polyuga.nl@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3246-6457ТрофимецЕ. И.TrofimetsE. I.

Трофимец Екатеринра Игоревна - заместитель руководителя отдела специфической токсикологии и микробиологии

Ленинградская обл.

Ekaterina I. Trofimets - Deputy head of the department of specific toxicology and microbiology

Leningrad region

trofimets.ekat@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1571-6549БоровковаК. Е.BorovkovaK. E.

Боровкова Кристина Евгеньевна - Руководитель лаборатории микробиологии

Ленинградская обл.

Kristina Е. Borovkova - Head of microbiological laboratory

Leningrad region

borovkova.ke@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8710-2023НикифороваЛ. Р.NikiforovaL. R.

Никифорова Лия Ринатовна - заместитель руководителя лаборатории микробиологии

Ленинградская обл.

Lia R. Nikiforova - Deputy head of microbiological laboratory

Leningrad region

nikiforova.lr@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9891-8634СалмоваЮ. В.SalmovaJu. V.

Салмова Юлия Владимировна - н. с. лаборатории микробиологии

Ленинградская обл.

Julia V. Salmova - Researcher microbiological laboratory

Leningrad region

salmova.uv@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9980-2684ПелешокА. А.PeleshokA. A.

Пелешок Андрей Андреевич -стажёр-исследователь лаборатории клеточной биологии и цитогенетики

Ленинградская обл.

Andrey A. Peleshok - Intern researcher, Laboratory of cell biology and cytogenetics

Leningrad region

peleshok.aa@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1451-7716КрышеньК. Л.KryshenK. L.

Крышень Кирилл Леонидович - к. б. н., руководитель отдела специфической токсикологии и микробиологии

Ленинградская обл.

Kirill L. Kryshen - PhD, Cand. Sci. (Biology), Head of the department of specific toxicology and microbiology

Leningrad region

kryshen.kl@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3176-6386МакароваМ. Н.MakarovaM. N.

Макарова Марина Николаевна -д. м. н., директор

Ленинградская обл.

Marina N. Makarova - Dr. Sci (Med.), Director

Leningrad region

makarova.mn@doclinika.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3898-2017КолодкинА. М.KolodkinA. M.

Колодкин Алексей Михайлович - исследователь

Московская обл., Сергиево-Посадский район

Alexei M. Kolodkin - Researcher

Moscow region, Sergiev Posad district

kolodkin.a@pharm-company.ruhttps://orcid.org/0009-0002-8413-4278МитереваД. Е.MiterevaD. E.

Митерева Дарья Евгеньевна - к. м. н., специалист по клиническим и доклиническим исследованиям

Москва

Daria E. Mitereva - PhD, Cand. Sci. (Med.), specialist in clinical and preclinical research

Moscow

d.mitereva@expert-lc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6177-3360КасаткинаИ. С.KasatkinaI. S.

Касаткина Ирина Сергеевна - к. м. н., генеральный директор

Москва

Irina S. Kasatkina - PhD, Cand. Sci. (Med.), General Director

Moscow

kasatkina-maikop@yandex.ruАО «НПО «ДОМ ФАРМАЦИИ»РоссияResearch and manufacturing company “Home оf Pharmacy”Russian FederationНаучное общество «Микробиота»РоссияScientific Society “Microbiota”Russian FederationООО «ЭЮЦ Клиник»Россия“EUC Clinic” LLCRussian Federation202303112023033949Copyright © Полюга Н.Л., Трофимец Е.И., Боровкова К.Е., Никифорова Л.Р., Салмова Ю.В., Пелешок А.А., Крышень К.Л., Макарова М.Н., Колодкин А.М., Митерева Д.Е., Касаткина И.С., 20232023Полюга Н.Л., Трофимец Е.И., Боровкова К.Е., Никифорова Л.Р., Салмова Ю.В., Пелешок А.А., Крышень К.Л., Макарова М.Н., Колодкин А.М., Митерева Д.Е., Касаткина И.С.Polyuga N.L., Trofimets E.I., Borovkova K.E., Nikiforova L.R., Salmova J.V., Peleshok A.A., Kryshen K.L., Makarova M.N., Kolodkin A.M., Mitereva D.E., Kasatkina I.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/380Актуальность

Актуальность. Под воздействием эндогенных и/или экзогенных факторов кишечная микрофлора, заселяющая все отделы желудочно-кишечного тракта, может меняться, что нарушает нормальное течение физиологических процессов, а в отдельных случаях приводит к тяжёлым патологическим состояниям. Одной из причин развития дисбактериоза кишечника является применение антибактериальных препаратов. Таким образом, поиск и разработка средств для профилактики и лечения дисбактериозов является актуальной задачей.

Цель

Цель. Целью исследования являлась оценка эффективности кандидата в лекарственное средство на основе лактата кальция при многократном внутрижелудочном введении на модели антибиотик-индуцированного дисбактериоза у крыс.

Методы

Методы. В исследовании использовали 40 самцов крыс линии Wistar (четыре группы по 10 животных). Была апробирована модель антибиотик-индуцированного дисбактериоза кишечника на крысах путём курсового внутрижелудочного введения комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты в течение 7 дней в дозе 75 мг/кг. Развитие дисбиоза было подтверждено изменением количественного состава представителей кишечной микробиоты. Аналогично, в течение 7 дней вводили тестируемый препарат в дозах 5 мг/кг,  25 мг/кг, 125 мг/кг ежедневно спустя 2 часа после введения индуктора патологии. Контрольная группа получала 1 % раствор крахмала.

Результаты

Результаты. Пик развития дисбактериоза регистрировали на 4-й день индукции патологии. Применение лактата кальция в дозе 5 мг/кг не оказало значимого влияния, в то время как в группах, получавших кальция лактат в дозах 25 мг/кг и 125 мг/кг, отмечено статистически значимое (критерий Манна–Уитни, p < 0,05) снижение выраженности патологического процесса по сравнению с группой негативного контроля.

Заключение

Заключение. По результатам данного исследования установлено, что применение лактата кальция в дозах 25 мг/кг и 125 мг/кг способствовало более быстрому исчезновению симптомов дисбактериоза и нормализации кишечной микробиоты в сравнении с животными, не получавшими лечение.

Relevance

Relevance. Under the influence of endogenous and /or exogenous factors, the intestinal microflora inhabiting all parts of the gastrointestinal tract may change, which disrupts the normal course of physiological processes, and in some cases leads to severe pathological conditions. One of the reasons for the development of intestinal dysbiosis is the use of antibacterial drugs. Thus, the search and development of means for the prevention and treatment of dysbiosis is an urgent task.

Goal

Goal. The aim of the study was to evaluate the effectiveness of a candidate for a calcium lactate-based drug with repeated intragastric administration on a model of antibiotic-induced dysbiosis in rats.

Methods

Methods. The study used 40 male Wistar rats (four groups of 10 animals each). A model of antibiotic-induced intestinal dysbiosis was tested in rats by a course of intragastric administration of a combination of amoxicillin and clavulanic acid for 7 days at a dose of 75 mg/kg. The development of dysbiosis was confirmed by a change in the quantitative composition of representatives of the intestinal microbiota. Similarly, for 7 days, the test drug was administered in doses of 5 mg/kg, 25 mg/kg, 125 mg /kg daily 2 hours after the introduction of the pathology inducer. The control group received a 1 % starch solution.

Results

Results. The peak of dysbiosis development was recorded on the 4th day of pathology induction. The use of calcium lactate at a dose of 5 mg/kg did not have a significant effect, while in the groups receiving calcium lactate at doses of 25 mg/kg and 125 mg/kg, there was a statistically significant (Mann-Whitney criterion, p < 0.05) decrease in the severity of the pathological process compared with the negative control group.

Conclusion

Conclusion. According to the results of this study, it was found that the use of calcium lactate in doses of 25 mg/kg and 125 mg/kg contributed to a faster disappearance of symptoms of dysbiosis and normalization of the intestinal microbiota in comparison with animals that did not receive treatment.

антибиотик-индуцированный дисбактериозкрысы WistarLactobacterium spp.Bifidobacterium spp.профилактика дисбиозаantibiotic-induced dysbacteriosisWistar ratsLactobacterium spp.Bifidobacterium spp.prevention of dysbiosisРабота выполнена при финансовой поддержке ООО «ЭЮЦ Клиник».The work was supported by LLC «EUC Clinic».ReferencesChen Y, Zhou J, Wang L. Role and Mechanism of Gut Microbiota in Human Disease. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:625913. DOI: 10.3389/fcimb.2021.625913.Chen Y, Zhou J, Wang L. Role and Mechanism of Gut Microbiota in Human Disease. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:625913. DOI: 10.3389/fcimb.2021.625913.Евдокимова А.Г., Жуколенко Л.В., Иванова Т.Б., Стрюк Р.И. Коррекция микрофлоры кишечника синбиотиком Максилак. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;166(6):62–69. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-166-6-62-69.Evdokimova AG, Zhukolenko LV, Ivanova TB, Stryuk RI. Correction of intestinal microflora synbiotic Maxilac. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;166(6): 62–69. (In Russ). DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-166-6-62-69.Микробиота / под ред. Е.Л. Никонова, Е.Н. Поповой. М.: Издательство Медиа Сфера; 2007.Mikrobiota / Ed by Nikonova EL, Popovoi EN. Moscow: Izdatel'stvo Media Sfera; 2007. (In Russ.).Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823–1836. DOI: 10.1042/BCJ20160510.Thursby E, Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem J. 2017;474(11):1823–1836. DOI: 10.1042/BCJ20160510.Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (утв. Приказом Минздрава России от 09.06.2003 № 231). URL: https://docs.cntd.ru/document/1200119089. Ссылка активна на 21.06.2023.Industry standard OST 91500.11.0004-2003 «Protokol vedeniya bol'nykh. Disbakterioz kishechnika» (utv. Prikazom Minzdrava Rossii ot 09.06.2003 № 231) (In Russ.). URL: https://docs.cntd.ru/document/1200119089. Ссылка активна на 21.06.2023.Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Методические рекомендации «Микробиологическая диагностика дисбактериоза кишечника». ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН Москва. 2007;74Bondarenko VM, Likhoded VG. Metodicheskie rekomendatsii «Mikrobiologicheskaya diagnostika disbakterioza kishechnika». GU NIIEM im. N.F. Gamalei RAMN Moskva. 2007;74 (In Russ.).Weiss GA, Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol Life Sci. 2017;74(16):2959–2977. DOI: 10.1007/s00018-017-2509-x.Weiss GA, Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol Life Sci. 2017;74(16):2959–2977. DOI: 10.1007/s00018-017-2509-x.Косенко И.М. Нарушения микробиоценоза кишечника и их коррекция. Педиатрия. 2009;(3):25–28.Kosenko IM. Narusheniya mikrobiotsenoza kishechnika i ikh korrektsiya. Pediatriya. 2009;(3):25–-28. (In Russ.).Бельмер С.В., Щиголева Н.Е., Хавкин А.И. и др. Пробиотическая коррекция антибиотик-ассоциированного дисбактериоза кишечника у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007;6(3):89-93.Bel`mer SV, Shchigoleva NYe, Khavkin AI, et al. Probiotic correction of antibiotic-associated intestinal dysbacteriosis in children. Current Pediatrics. 2007;6(3):89–93 (In Russ.)Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» – следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1997;156(2):108–111.Eryukhin IA, Shliapnikov SA, Lebedev VF, Ivanov GA. Psevdomembranoznyi kolit i «kishechnyi sepsis» – sledstvie disbakterioza, vyzvannogo antibiotikami. Vestnik khir im II Grekova. 1997;156(2):108–111. (In Russ.)Wipperman MF, Fitzgerald DW, Juste MAJ, et al. Antibiotic treatment for Tuberculosis induces a profound dysbiosis of the microbiome that persists long after therapy is completed. Sci Rep. 2017;7(1):10767. DOI: 10.1038/s41598-017-10346-6.Wipperman MF, Fitzgerald DW, Juste MAJ, et al. Antibiotic treatment for Tuberculosis induces a profound dysbiosis of the microbiome that persists long after therapy is completed. Sci Rep. 2017;7(1):10767. DOI: 10.1038/s41598-017-10346-6.Neuman H, Forsythe P, Uzan A et al. Antibiotics in early life: dysbiosis and the damage done. FEMS Microbiol Rev. 2018;42(4):489–499. DOI: 10.1093/femsre/fuy018.Neuman H, Forsythe P, Uzan A et al. Antibiotics in early life: dysbiosis and the damage done. FEMS Microbiol Rev. 2018;42(4):489–499. DOI: 10.1093/femsre/fuy018.Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Grégoire M, et al. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47(3):332–345. DOI: 10.1111/apt.14451.Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Grégoire M, et al. Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47(3):332–345. DOI: 10.1111/apt.14451.Quigley EMM. Prebiotics and Probiotics in Digestive Health. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(2):333–344. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.09.028.Quigley EMM. Prebiotics and Probiotics in Digestive Health. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17(2):333–344. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.09.028.Патент РФ на изобретение №2593584/ 10.08.2016 Бюл. №22. Чичерин И.Ю. Средство для восстановления кишечного микробиоценоза при дисбиозах. URL: https://patentimages.storage.googleapis.com/97/ba/32/ff636317bf19ac/RU2593584C1.pdf. Ссылка активна на 21.06.2023.Patent RUS №2593584/ 10.08.2016 Byul. №22. Chicherin IYu. Sredstvo dlya vosstanovleniya kishechnogo mikrobiotsenoza pri disbiozakh. (In Russ.) URL: https://patentimages.storage.googleapis.com/97/ba/32/ff636317bf19ac/RU2593584C1.pdf. Ссылка активна на 21.06.2023.Марданова А.М., Кабанов Д.А., Рудакова Н.Л., Шарипова М.Р. Биопленки: основные методы исследования: учебно-методическое пособие. Центр печати «Линк», 2016.Mardanova AM, Kabanov DA, Rudakova NL, Sharipova MR. Bioplenki: osnovnye metody issledovaniya: uchebno-metodicheskoe posobie. Tsentr pechati «Link», 2016 (In Russ.).Токарева Н.А. Коррекция и профилактика дисбактериоза. Новые подходы к терапии заболеваний желудочно-кишечной системы. Кишечная микрофлора. Сборник научных статей. 2012;(1):56–60.Tokareva NA. Korrektsiya i profilaktika disbakterioza. Novye podkhody k terapii zabolevanii zheludochno-kishechnoi sistemy. Kishechnaya mikroflora. Sbornik nauchnykh statei. 2012;(1):56–60. (In Russ.)Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Погорельский И.П., Лундовских И.А. Выживаемость микроорганизмов пробиотиков в условиях in vitro, имитирующих процесс пищеварения у человека. Экспериментальная гастроэнтерология. 2011;(3):6–11.Darmov IV, Chicherin IYu, Pogorel'skii IP, Lundovskikh IA. Vyzhivaemost' mikroorganizmov probiotikov v usloviyakh in vitro, imitiruyushchikh protsess pishchevareniya u cheloveka. Experimental gastroenterology. 2011;(3):6–11. (In Russ.)Дармов И.В., Чичерин И.Ю., Ердякова А.С. и др. Сравнительная оценка выживаемости микроорганизмов пробиотиков в составе коммерческих препаратов в условиях in vitro. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011;(9):96–101.Darmov IV, Chiche rin IYu, Erdyakova AS, et al. Comparative assessment of survival of probiotic microorganisms from commercial preparations under the conditions in vitro. Experimental & clinical gastroenterology. 2011;(9):96–101. (In Russ.)Wu H, Ma Y, Peng X et al. Antibiotic-induced dysbiosis of the rat oral and gut microbiota and resistance to Salmonella. Arch Oral Biol. 2020;114:104730. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2020.104730.Wu H, Ma Y, Peng X et al. Antibiotic-induced dysbiosis of the rat oral and gut microbiota and resistance to Salmonella. Arch Oral Biol. 2020;114:104730. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2020.104730.Wang T, Hu X, Liang S, et al. Lactobacillus fermentum NS9 restores the antibiotic induced physiological and psychological abnormalities in rats. Benef Microbes. 2015;6(5):707–717. DOI: 10.3920/BM2014.0177.Wang T, Hu X, Liang S, et al. Lactobacillus fermentum NS9 restores the antibiotic induced physiological and psychological abnormalities in rats. Benef Microbes. 2015;6(5):707–717. DOI: 10.3920/BM2014.0177.Burovenko IY, Borshchev YY, Minasian SM, et al. Effect of Combined Antimicrobial Therapy on Ischemia/Reperfusion Myocardial Injury in Rats with Acute Inflammation of the Large Intestine against the Background of Alimentary Obesity. Bull Exp Biol Med. 2020;168(3):309–312. DOI:10.1007/s10517-020-04697-wBurovenko IY, Borshchev YY, Minasian SM, et al. Effect of Combined Antimicrobial Therapy on Ischemia/Reperfusion Myocardial Injury in Rats with Acute Inflammation of the Large Intestine against the Background of Alimentary Obesity. Bull Exp Biol Med. 2020;168(3):309–312. DOI:10.1007/s10517-020-04697-wGraversen KB, Locke AV, Bahl MI, et al. The effect of amoxicillininduced intestinal dysbiosis and cholera toxin on gut health and allergic sensitization to cow’s milk–a study in Brown Norway rats. In 10th EAACI Pediatric Allergy and Asthma Meeting 2019.Graversen KB, Locke AV, Bahl MI, et al. The effect of amoxicillininduced intestinal dysbiosis and cholera toxin on gut health and allergic sensitization to cow’s milk–a study in Brown Norway rats. In 10th EAACI Pediatric Allergy and Asthma Meeting 2019.Silva EN, Martins TVF, Miyauchi-Tavares TM, et al. Amoxicillininduced gut dysbiosis influences estrous cycle in mice and cytokine expression in the ovary and the caecum. Am J Reprod Immunol. 2020;84(1):e13247. DOI: 10.1111/aji.13247.Silva EN, Martins TVF, Miyauchi-Tavares TM, et al. Amoxicillininduced gut dysbiosis influences estrous cycle in mice and cytokine expression in the ovary and the caecum. Am J Reprod Immunol. 2020;84(1):e13247. DOI: 10.1111/aji.13247.Dudek-Wicher RK, Junka A, Bartoszewicz M. The influence of antibiotics and dietary components on gut microbiota. Prz Gastroenterol. 2018;13(2):85–92. DOI: 10.5114/pg.2018.76005.Dudek-Wicher RK, Junka A, Bartoszewicz M. The influence of antibiotics and dietary components on gut microbiota. Prz Gastroenterol. 2018;13(2):85–92. DOI: 10.5114/pg.2018.76005.Zoppi G, Cinquetti M, Benini A, et al. Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Current therapeutic research. 2001;62(5):418–435. doi: 10.1016/S0011-393X(01)89006-8.Zoppi G, Cinquetti M, Benini A, et al. Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Current therapeutic research. 2001;62(5):418–435. doi: 10.1016/S0011-393X(01)89006-8.Ермоленко Е.И., Донец В.Н., Дмитриева Ю.В. и др. Влияние пробиотических энтерококков на функциональные характеристики кишечника крыс при дисбиозе, индуцированном антибиотиками. Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2009;(1):157– 167.Yermolenko EI, Donetz VN, Dmitrieva YuV et al. Influence of probiotic enterococci on functional characteristics of rat bowel under dysbiosis induced by antibiotics. Vestnik SPbSU. 2009;(1):157–167. (In Russ.).Morel FB, Oozeer R, Piloquet H, et al. Preweaning modulation of intestinal microbiota by oligosaccharides or amoxicillin can contribute to programming of adult microbiota in rats. Nutrition. 2015;31(3):515–522. DOI: 10.1016/j.nut.2014.09.011.Morel FB, Oozeer R, Piloquet H, et al. Preweaning modulation of intestinal microbiota by oligosaccharides or amoxicillin can contribute to programming of adult microbiota in rats. Nutrition. 2015;31(3):515–522. DOI: 10.1016/j.nut.2014.09.011.Hu X, Wang T, Liang S, et al. Antibiotic-induced imbalances in gut microbiota aggravates cholesterol accumulation and liver injuries in rats fed a high-cholesterol diet. Appl Microbiol Biotechnol. 2015;99(21):9111–9122. DOI: 10.1007/s00253-015-6753-4.Hu X, Wang T, Liang S, et al. Antibiotic-induced imbalances in gut microbiota aggravates cholesterol accumulation and liver injuries in rats fed a high-cholesterol diet. Appl Microbiol Biotechnol. 2015;99(21):9111–9122. DOI: 10.1007/s00253-015-6753-4.Manichanh C, Reeder J, Gibert P, et al. Reshaping the gut microbiome with bacterial transplantation and antibiotic intake. Genome Res. 2010;20(10):1411–1419. DOI: 10.1101/gr.107987.110.Manichanh C, Reeder J, Gibert P, et al. Reshaping the gut microbiome with bacterial transplantation and antibiotic intake. Genome Res. 2010;20(10):1411–1419. DOI: 10.1101/gr.107987.110.Peuranen S, Tiihonen K, Apajalahti J, et al. Combination of polydextrose and lactitol affects microbial ecosystem and immune responses in rat gastrointestinal tract. Br J Nutr. 2004;91(6):905–914. DOI: 10.1079/BJN20041114.Peuranen S, Tiihonen K, Apajalahti J, et al. Combination of polydextrose and lactitol affects microbial ecosystem and immune responses in rat gastrointestinal tract. Br J Nutr. 2004;91(6):905–914. DOI: 10.1079/BJN20041114.Макарова М.Н., Крышень К.Л., Алякринская А.А. и др. Характеристика микрофлоры кишечника у человека и лабораторных животных. Международный вестник ветеринарии. 2016;(4):86-94.Makarova MN, Kryshen KL, Alyakrinskaya AA, et al. Characteristics of the intestinal microflora in humans and laboratory animals. International bulletin of Veterinary Medicine. 2016;(4):86–94. (In Russ.)Rosa CP, Brancaglion GA, Miyauchi-Tavares TM, et al. Antibiotic-induced dysbiosis effects on the murine gastrointestinal tract and their systemic repercussions. Life Sci. 2018;207:480–491. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.06.030.Rosa CP, Brancaglion GA, Miyauchi-Tavares TM, et al. Antibiotic-induced dysbiosis effects on the murine gastrointestinal tract and their systemic repercussions. Life Sci. 2018;207:480–491. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.06.030.de Queiroz CA, Fonseca SG, Frota PB, et al. Zinc treatment ameliorates diarrhea and intestinal inflammation in undernourished rats. BMC Gastroenterol. 2014;14:136. Published 2014 Aug 5. DOI: 10.1186/1471-230X-14-136.de Queiroz CA, Fonseca SG, Frota PB, et al. Zinc treatment ameliorates diarrhea and intestinal inflammation in undernourished rats. BMC Gastroenterol. 2014;14:136. Published 2014 Aug 5. DOI: 10.1186/1471-230X-14-136.Hor YY, Lew LC, Jaafar MH, et al. Lactobacillus sp. improved microbiota and metabolite profiles of aging rats. Pharmacol Res. 2019;146:104312. DOI: 10.1016/j.phrs.2019.104312.Hor YY, Lew LC, Jaafar MH, et al. Lactobacillus sp. improved microbiota and metabolite profiles of aging rats. Pharmacol Res. 2019;146:104312. DOI: 10.1016/j.phrs.2019.104312.Jena PK, Trivedi D, Thakore K, et al. Isolation and characterization of probiotic properties of Lactobacilli isolated from rat fecal microbiota. Microbiol Immunol. 2013;57(6):407–416. DOI: 10.1111/1348-0421.12054.Jena PK, Trivedi D, Thakore K, et al. Isolation and characterization of probiotic properties of Lactobacilli isolated from rat fecal microbiota. Microbiol Immunol. 2013;57(6):407–416. DOI: 10.1111/1348-0421.12054.Ким А.Д., Гольдберг О.А., Лепехова С.А. и др. Особенности топографической анатомии и пристеночной микрофлоры дистального отдела толстой кишки у крыс линии Wistar. Acta Biomedica Scientifica. 2016:1(2(108));48–54.Kim AD, Goldberg OA, Lepekhova SA, et al. Peculiarities of topographic anatomy and crypt compartment of distal colon in wistar rats. Acta Biomedica Scientifica. 2016:1(2(108));48–54. (In Russ). DOI: 10.12737/20615.Wu H, Ma Y, Peng X, et al. Antibiotic-induced dysbiosis of the rat oral and gut microbiota and resistance to Salmonella. Arch Oral Biol. 2020;114:104730. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2020.104730.Wu H, Ma Y, Peng X, et al. Antibiotic-induced dysbiosis of the rat oral and gut microbiota and resistance to Salmonella. Arch Oral Biol. 2020;114:104730. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2020.104730.Tarasova E, Yermolenko E, Donets V, et al. The influence of probiotic Enterococcus faecium strain L5 on the microbiota and cytokines expression in rats with dysbiosis induced by antibiotics. Benef Microbes. 2010;1(3):265– 270. DOI: 10.3920/BM2010.0008.Tarasova E, Yermolenko E, Donets V, et al. The influence of probiotic Enterococcus faecium strain L5 on the microbiota and cytokines expression in rats with dysbiosis induced by antibiotics. Benef Microbes. 2010;1(3):265– 270. DOI: 10.3920/BM2010.0008.Жакслыкова С.А., Хабибуллин Р.Э., Яковлева Г.Ю., Решетник О.А. Антагонистическая активность бактериальных молочнокислых заквасок. Вестник Казанского технологического университета. 2014;17(10):152–-155.Zhakslykova SA, Khabibullin RE, Yakovleva GYu, Reshetnik OA. Antagonisticheskaya aktivnost' bakterial'nykh molochnokislykh zakvasok. Vestnik Kazanskogo tekhnologicheskogo universiteta. 2014;17(10): 152–155. (In Russ).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.