phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2023-2-14-19phkinetica-367Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESКомбинированное воздействие фабомотизола и соединения АЛМ-802 на деполяризацию предсердий в условиях трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии у крысCombined effect of fabomotizol and the compound ALM-802 on atrial depolarization in a translational model of alcoholic cardiomyopathy in ratshttps://orcid.org/0000-0003-4292-2444СмирноваС. Л.SmirnovaS. L.

Смирнова Светлана Леонидовна - к. б. н., зав. отделом сравнительной кардиологии ФИЦ Коми НЦ УрО РАН

Сыктывкар

Svetlana L. Smirnova - PhD, Cand. Sci. Biology, head of the department Comparative Cardiology

Syktyvkar

smirnova.sl@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6108-1444РощевскаяИ. М.RoshchevskayaI. M.

Рощевская Ирина Михайловна - д. б. н., член-корреспондент РАН, г. н. с. лаборатории фармакологического скрининга

Москва

Irina M. Roshchevskaya - Dr. Sci. (Biol.), Corresponding Member RAS, Chief Researcher of the Laboratory of Pharmacological Screening

Moscow

compcard@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4229-3107БарчуковВ. В.BarchukovV. V.

Барчуков Владимир Валерьевич - н. с. лаборатории фармакологического скрининга

Москва

Vladimir V. Barchukov - Research scientist of laboratory of pharmacological screening

Moscow

barchukov.pharm@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3988-7724ЦоринИ. Б.TsorinI. B.

Цорин Иосиф Борисович - д. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологического скрининга

Москва

Iosif B. Tsorin - Dr. Sci. (Biol.), Leading researcher of laboratory of pharmacological screening

Moscow

tsorin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2832-4739КрыжановскийС. А.KryzhanovskiiS. A.

Крыжановский Сергей Александрович - д. м. н., зав. лабораторией фармакологического скрининга

Москва

Sergey A. Kryzhanovskii - Dr. Sci. (Med.), Head of laboratory of pharmacological screening

Moscow

SAK-538@yandex.ruФГБУН Федеральный исследовательский центр «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук»РоссияFRC "Komi Science Centre of the Ural Branch ofthe Russian Academy of Sciences"Russian FederationФГБНУ «НИИ Фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI "Research Zakusov Institue of Pharmacology"Russian Federation202319072023021419Copyright © Смирнова С.Л., Рощевская И.М., Барчуков В.В., Цорин И.Б., Крыжановский С.А., 20232023Смирнова С.Л., Рощевская И.М., Барчуков В.В., Цорин И.Б., Крыжановский С.А.Smirnova S.L., Roshchevskaya I.M., Barchukov V.V., Tsorin I.B., Kryzhanovskii S.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/367

Актуальность. Алкогольная кардиомиопатия (АКМП) является основной причиной летальности при хроническом алкоголизме, что во многом связано с высоким риском развития злокачественных нарушений сердечного ритма. Поиск новых лекарственных средств, в том числе обладающих выраженной антиаритмической активностью, представляется актуальным. Цель исследования: изучение влияния комбинированной терапии фабомотизолом и соединением АЛМ-802 на деполяризацию предсердий в условиях трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии у крыс. Методы. Изучена последовательность деполяризации эпикарда предсердий у крыс в условиях трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии, получавших после окончания 24-недельной алкоголизации ежедневно в течение 28 дней комбинацию фабомотизола и соединения АЛМ-802 или апирогенную воду внутрибрюшинно. Результаты. В результате 28-дневного комбинированного действия фабомотизола и соединения АЛМ-802 у животных с алкогольной кардиомиопатией исчезают дополнительные области ранней активации в области лакун лёгочных вен, формирующиеся в период 24-недельной алкоголизации, риск предсердных аритмий минимизирован, восстанавливается последовательное распространение волны деполяризации от области синусно-предсердного узла, близкое к таковому у контрольных животных.

Relevance. Alcoholic cardiomyopathy (ACMP) is the leading cause of mortality in chronic disease, which is largely associated with an increased risk of developing malignant diseases of the cardiovascular disease. Search for new drugs, including those exhibiting pronounced antiarrhythmic activity, supposed relevance. Objective. To study the effect of combination therapy with fabomotizole and ALM-802 on atrial depolarization in a translational model of alcoholic cardiomyopathy in rats. Methods. The sequence of depolarization of the atrial epicardium was studied in rats in a translational model of alcoholic cardiomyopathy, which received a combination of fabomotizole and compound ALM-802 daily for 28 days after the end of 24 weeks of alcoholization, or pyrogen-free water intraperitoneally. Results. As a result of the 28-day combined action of fabomotizole and the compound ALM-802 in animals with alcoholic cardiomyopathy, additional areas of early activation in the area of lacunae of the pulmonary veins that form during the 24-week period of alcoholization disappear, the risk of atrial arrhythmias is minimized, and sequential propagation.

алкогольная кардиомиопатияфабомотизолсоединение АЛМ-802деполяризация предсердийalcoholic cardiomyopathyfabomotizolecompound ALM-802atrial depolarizationReferencesСеменова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000–2008 гг., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010;14(2):34–37. [Semenova VG, Antonova OI, Evdokushkina GN, Gavrilova NS. Losses of the population of Russia in 2000–2008 caused by alcohol: scales, structure, and tendencies. Social'nye aspekty zdorov'a naselenia / Social aspects of population health. 2010;14(2):34–37. (In Russ).].Семенова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000–2008 гг., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010;14(2):34–37. [Semenova VG, Antonova OI, Evdokushkina GN, Gavrilova NS. Losses of the population of Russia in 2000–2008 caused by alcohol: scales, structure, and tendencies. Social'nye aspekty zdorov'a naselenia / Social aspects of population health. 2010;14(2):34–37. (In Russ).].Vikhert AM, Tsiplenkova VG, Cherpachenko NM. Alcoholic cardiomyopathy and sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol. 1986 Jul; 8(1 Suppl A):3A–11A. DOI: 10.1016/s0735-1097(86)80023-7.Vikhert AM, Tsiplenkova VG, Cherpachenko NM. Alcoholic cardiomyopathy and sudden cardiac death. J Am Coll Cardiol. 1986 Jul; 8(1 Suppl A):3A–11A. DOI: 10.1016/s0735-1097(86)80023-7.Pfeiffer D, Jurisch D, Neef M, Hagendorff A. Alkohol und Rhythmusstörungen [Alcohol and arrhythmias]. Herz. 2016 Sep;41(6): 498–502. German. DOI: 10.1007/s00059-016-4463-z.Pfeiffer D, Jurisch D, Neef M, Hagendorff A. Alkohol und Rhythmusstörungen [Alcohol and arrhythmias]. Herz. 2016 Sep;41(6): 498–502. German. DOI: 10.1007/s00059-016-4463-z.Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., и др. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии. Молекулярная медицина. 2015;(3):40–47. [Kryzhanovskii SA, Tsorin IB, Kolik LG, et al. Translation model of alcoholic cardiomyopathy. Molecular medicine. 2015;(3):40–47. (In Russ).].Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., и др. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии. Молекулярная медицина. 2015;(3):40–47. [Kryzhanovskii SA, Tsorin IB, Kolik LG, et al. Translation model of alcoholic cardiomyopathy. Molecular medicine. 2015;(3):40–47. (In Russ).].Смирнова С.Л., Рощевская И.М., Рощевский М.П., и др. Деполяризация предсердий у крыс с алкогольной кардиомиопатией. Доклады академии наук. 2018;479(1):96–98. [Smirnova SL, Roschevskaya IM, Roshchevsky MP, et al. Atria depolarization in rats with alcoholic cardiomyopathy. Doklady Biological Sciences. 2018;479(1):41–43. (In Russ).]. DOI: 10.1134/S0012496618020035.Смирнова С.Л., Рощевская И.М., Рощевский М.П., и др. Деполяризация предсердий у крыс с алкогольной кардиомиопатией. Доклады академии наук. 2018;479(1):96–98. [Smirnova SL, Roschevskaya IM, Roshchevsky MP, et al. Atria depolarization in rats with alcoholic cardiomyopathy. Doklady Biological Sciences. 2018;479(1):41–43. (In Russ).]. DOI: 10.1134/S0012496618020035.Крыжановский С.А, Столярук В.Н., Вититнова М.Б., и др. Плейотропные (кардиотропные) эффекты анксиолитика афобазола. Терапевт. 2012;(1):32–40. [Kryzhanovskii SA, Stolyaruck VN, Vititnova MB, et al. Pleiotropic (cardiotropic) effects of the anxiolytic afobazole. Therapist. 2012;(1):32–40. (In Russ).].Крыжановский С.А, Столярук В.Н., Вититнова М.Б., и др. Плейотропные (кардиотропные) эффекты анксиолитика афобазола. Терапевт. 2012;(1):32–40. [Kryzhanovskii SA, Stolyaruck VN, Vititnova MB, et al. Pleiotropic (cardiotropic) effects of the anxiolytic afobazole. Therapist. 2012;(1):32–40. (In Russ).].Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Исследование влияния положения метокси-группы на кардиотропную активность соединения АЛМ-802. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019;(1):6–11. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Study of methoxy-group position influence on compound alm-802 cardiotropic activity. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2019;(1):6–11. (In Russ).]. DOI: 10.24411/2587-7836-2019-10033.Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Исследование влияния положения метокси-группы на кардиотропную активность соединения АЛМ-802. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019;(1):6–11. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Study of methoxy-group position influence on compound alm-802 cardiotropic activity. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2019;(1):6–11. (In Russ).]. DOI: 10.24411/2587-7836-2019-10033.Крыжановский С.А. Колик Л.Г., Цорин И.Б., и др. Алкогольная кардиомиопатия: трансляционная модель. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;163 (5):582–586. [Kryzhanovskii SA, Kolik LG, Tsorin IB, et al. Alcoholic Cardiomyopathy: Translation Model. Bull Exp Biol Med. 2017 Sep;163(5):627–631. (In Russ).]. DOI: 10.1007/s10517-017-3865-0.Крыжановский С.А. Колик Л.Г., Цорин И.Б., и др. Алкогольная кардиомиопатия: трансляционная модель. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;163 (5):582–586. [Kryzhanovskii SA, Kolik LG, Tsorin IB, et al. Alcoholic Cardiomyopathy: Translation Model. Bull Exp Biol Med. 2017 Sep;163(5):627–631. (In Russ).]. DOI: 10.1007/s10517-017-3865-0.Jaïs P, Haïssaguerre M, Shah DC, et al. A focal source of atrial fibrillation treated by discrete radiofrequency ablation. Circulation. 1997 Feb 4;95(3):572–576. DOI: 10.1161/01.cir.95.3.572.Jaïs P, Haïssaguerre M, Shah DC, et al. A focal source of atrial fibrillation treated by discrete radiofrequency ablation. Circulation. 1997 Feb 4;95(3):572–576. DOI: 10.1161/01.cir.95.3.572.Chen YJ, Chen SA. Electrophysiology of pulmonary veins. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17:220–224. DOI: 10.1111/j.1540-8167.2005.00317.x.Chen YJ, Chen SA. Electrophysiology of pulmonary veins. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17:220–224. DOI: 10.1111/j.1540-8167.2005.00317.x.Татарский Р.Б., Родионов В.А., Егай Ю.В., и др. Влияние электрофизиологических механизмов развития фибрилляции предсердий на объем оперативного вмешательства. Сибирский медицинский журнал. 2015;30(1):49–55. [Tatarsky RB, Rodionov VA, Yegay YuV, et al. Effects of the electrophysiological mechanisms of atrial fibrillation on the extent of surgical intervention. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015;30(1): 49–55. (In Russ).]. DOI: 10.29001/2073-8552-2015-30-1-49-55.Татарский Р.Б., Родионов В.А., Егай Ю.В., и др. Влияние электрофизиологических механизмов развития фибрилляции предсердий на объем оперативного вмешательства. Сибирский медицинский журнал. 2015;30(1):49–55. [Tatarsky RB, Rodionov VA, Yegay YuV, et al. Effects of the electrophysiological mechanisms of atrial fibrillation on the extent of surgical intervention. The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2015;30(1): 49–55. (In Russ).]. DOI: 10.29001/2073-8552-2015-30-1-49-55.Морчек ГА, Ганчарик ДБ, Часнойть АР и др. Этиология, механизмы возникновения и фармакотерапия пациентов с фибрилляцией предсердий. Кардиология в Беларуси. 2009; 1(2):32–45. [Morchek GA, Gancharik DB, Chasnoyt AR, et al. Etiology, mechanisms of occurrence and pharmacotherapy of patients with atrial fibrillation. Cardiology in Belarus. 2009; 1(2):32–45. (In Russ).].Морчек ГА, Ганчарик ДБ, Часнойть АР и др. Этиология, механизмы возникновения и фармакотерапия пациентов с фибрилляцией предсердий. Кардиология в Беларуси. 2009; 1(2):32–45. [Morchek GA, Gancharik DB, Chasnoyt AR, et al. Etiology, mechanisms of occurrence and pharmacotherapy of patients with atrial fibrillation. Cardiology in Belarus. 2009; 1(2):32–45. (In Russ).].Столярук ВН, Вититнова МБ, Крыжановский СА. Изучение эффектов афобазола на модели реперфузионных аритмий. Вестник РАМН. 2010;4:41–45. [Stolyaruk VN, Vititnova MB, Kryzhanovskii SA. Investigation of Afobasol Effects on a Model of Reperfusion Arrhythmias. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2010;(4):41–45. (In Russ).].Столярук ВН, Вититнова МБ, Крыжановский СА. Изучение эффектов афобазола на модели реперфузионных аритмий. Вестник РАМН. 2010;4:41–45. [Stolyaruk VN, Vititnova MB, Kryzhanovskii SA. Investigation of Afobasol Effects on a Model of Reperfusion Arrhythmias. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2010;(4):41–45. (In Russ).].Столярук ВН, Вититнова МБ, Цорин ИБ, Крыжановский СА. Оценка эффективности афобазола на модели ваготонической фибрилляции предсердий. Вестник РАМН. 2010;(4): 49–52. [Stolyaruk VN, Vititnova MB, Tsorin IB, Kryzhanovskii SA. Evaluation of Afobasol Efficiency on a Model of Vagotonic Atrial Fibrillation. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2010;(4):49–52. (In Russ).].Столярук ВН, Вититнова МБ, Цорин ИБ, Крыжановский СА. Оценка эффективности афобазола на модели ваготонической фибрилляции предсердий. Вестник РАМН. 2010;(4): 49–52. [Stolyaruk VN, Vititnova MB, Tsorin IB, Kryzhanovskii SA. Evaluation of Afobasol Efficiency on a Model of Vagotonic Atrial Fibrillation. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2010;(4):49–52. (In Russ).].Столярук ВН, Вититнова МБ, Цорин ИБ, Крыжановский СА. Изучение противофибрилляторной активности афобазола у животных с интактным и денервированном миокардом. Вестник РАМН. 2010;(4):45–48. [Stolyaruk VN, Vititnova MB, Tsorin IB, Kryzhanovskii SA. Study of the antfibrillatory activity of afobazole in animals with intact and denervated myocardium. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2010;(4):45–48. (In Russ).].Столярук ВН, Вититнова МБ, Цорин ИБ, Крыжановский СА. Изучение противофибрилляторной активности афобазола у животных с интактным и денервированном миокардом. Вестник РАМН. 2010;(4):45–48. [Stolyaruk VN, Vititnova MB, Tsorin IB, Kryzhanovskii SA. Study of the antfibrillatory activity of afobazole in animals with intact and denervated myocardium. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2010;(4):45–48. (In Russ).].Мирошкина И.А., Кожевникова Л.М., Цорин И.Б., и др. К механизму антиаритмического действия фабомотизола дигидрохлорида при алкогольной кардиомиопатии. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2021;(1):30–37. [Miroshkina IA, Kozhevnikova LM, Tsorin IB, et al. On the mechanism of the antiarrhythmic action of fabomotizole hydrochloride in alcoholic cardiomyopathy. Farmakokinetika i farma-kodinamika. 2021;(1):30–37. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2021-1-30-37.Мирошкина И.А., Кожевникова Л.М., Цорин И.Б., и др. К механизму антиаритмического действия фабомотизола дигидрохлорида при алкогольной кардиомиопатии. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2021;(1):30–37. [Miroshkina IA, Kozhevnikova LM, Tsorin IB, et al. On the mechanism of the antiarrhythmic action of fabomotizole hydrochloride in alcoholic cardiomyopathy. Farmakokinetika i farma-kodinamika. 2021;(1):30–37. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2021-1-30-37.Смирнова С.Л., Рощевская И.М., Цорин И.Б., Крыжановский С.А. Влияние анксиолитика фабомотизола на временные параметры деполяризации предсердий в острейшую фазу инфаркта миокарда. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(4):20–25. [Smirnova SL, Roshchevskaya IM, Tsorin IB, Kryzhanovskii SA. Effect of the anxiolytic fabomotizol on the time parameters of atrial depolarization in the acute phase of myocardial infarction. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(4):20–25. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-4-20-25.Смирнова С.Л., Рощевская И.М., Цорин И.Б., Крыжановский С.А. Влияние анксиолитика фабомотизола на временные параметры деполяризации предсердий в острейшую фазу инфаркта миокарда. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2022;(4):20–25. [Smirnova SL, Roshchevskaya IM, Tsorin IB, Kryzhanovskii SA. Effect of the anxiolytic fabomotizol on the time parameters of atrial depolarization in the acute phase of myocardial infarction. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2022;(4):20–25. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2022-4-20-25.Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Исследование кардиотропной активности орто-алкокси аналогов соединения АЛМ-802. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019;(4):18–23. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Study of ALM-802 orto-alkoxi analogues cardiotropic activity. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2019;(4):18–23. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2019-4-18-23.Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., и др. Исследование кардиотропной активности орто-алкокси аналогов соединения АЛМ-802. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019;(4):18–23. [Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Study of ALM-802 orto-alkoxi analogues cardiotropic activity. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2019;(4):18–23. (In Russ).]. DOI: 10.37489/2587-7836-2019-4-18-23.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.