phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2023-1-33-40phkinetica-357Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИPRE-CLINICAL STUDIES OF PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICSВлияние ингибиторов циклооксигеназы и их комбинаций с мексидолом при курсовом применении на поведение половозрелых крысEffect of multiple-dose regimens of cyclooxygenase inhibitors and their combinations with mexidol on behavior in mature ratshttps://orcid.org/0000-0003-4961-2051ИвановаЕ. А.IvanovaE. A.

Иванова Елена Анатольевна, к. фарм. н., с. н. с. лаборатории психофармакологии

Москва

Ivanova Elena A., PhD, Cand. Sci. (Pharm), Senior Research Scientist, Laboratory of psychopharmacology

Moscow

iwanowaea@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9079-1322ВасильчукА. Г.VasilchukA. G.

Васильчук Анастасия Геннадьевна, м. н. с. лаборатории психофармакологии

Москва

Vasilchuk Anastasia G., Junior Research Scientist, Laboratory of psychopharmacology

Moscow

jimlev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7640-0551МатюшкинА. И.MatyushkinA. I.

Матюшкин Александр Иванович, к. б. н., м. н. с. лаборатории психофармакологии

Москва

Matyushkin Alexander I., PhD, Cand. Sci. (Biology), Junior Research Scientist, Laboratory of psychopharmacology

Moscow

matyushkin.alex@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7065-469XВоронинаТ. А.VoroninaT. A.

Воронина Татьяна Александровна, д. м. н., профессор, руководитель лаборатории психофармакологии

Москва

Voronina Tatiana A., Dr. Sci. (Med.), professor, Head Laboratory of psychopharmacology

Moscow

voroninata38@gmail.comФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI “Zakusov Institute of Pharmacology”Russian Federation202310052023013340Copyright © Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Матюшкин А.И., Воронина Т.А., 20232023Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Матюшкин А.И., Воронина Т.А.Ivanova E.A., Vasilchuk A.G., Matyushkin A.I., Voronina T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/357

Изучено влияние ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) эторикоксиба (1 и 10 мг/кг) и диклофенака натрия (1 и 5 мг/кг) и их комбинации с 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом (мексидолом, 25 мг/кг) при курсовом введении (перорально, ежедневно, 1 раз в день, 15 дней) на поведение крыс в тестах ≪Открытое поле≫, ≪Вращающийся стержень≫ и ≪Приподнятый крестообразный лабиринт≫. Установлено, что только неселективный ингибитор ЦОГ диклофенак натрия в дозе 5 мг/кг значимо снижает ориентировочно-исследовательскую (тест ≪Открытое поле≫) и локомоторную (тест ≪Вращающийся стержень≫) активность крыс, что обусловлено периферическим побочным действием препарата. Селективный ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб в дозах 1 и 10 мг/кг увеличивает время нахождения животных на центральной площадке в тесте ≪Приподнятый крестообразный лабиринт≫ и в дозе 10 мг/кг снижает латентный период начала движения в тесте ≪Открытое поле≫. Комбинация мексидола с диклофенаком натрия (1 мг/кг) не вызывает снижения ориентировочно-исследовательской активности и моторный дефицит у крыс, что наблюдается при введении диклофенака натрия в дозе 5 мг/кг. Однако при использовании комбинации мексидола с эторикоксибом (1 мг/кг) наблюдается снижение локомоторной активности крыс в тесте ≪Вращающийся стержень≫ при отсутствии значимых отклонений ориентировочно-исследовательского по ведения и тревожности животных в тестах ≪Открытое поле≫ и ≪Приподнятый крестообразный лабиринт≫.

Effects of multiple-dose regimens (oral, daily, once a day for 15 days) of cyclooxygenase (COX) inhibitors etoricoxib (1 and 10 mg/kg), diclofenac sodium (1 and 5 mg/kg) and their combinations with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (mexidol 25 mg/kg) on rat behavior were studied in the open field test, rotarod test and elevated plus maze test. Exploratory (in open field test) and locomotor (in rotarod test) behavior of rats was significantly weakened only by the non-selective COX inhibitor diclofenac sodium at 5 mg/kg, which is due to the peripheral side effect of the drug. The selective COX-2 inhibitor etoricoxib increased the time in the central area of the elevated plus maze at 1 and 10 mg/kg and reduced the latent period of locomotion in the open field test at 10 mg/kg. A combination of diclofenac sodium (1 mg/kg) with mexidol neither reduced exploratory behavior nor caused motor deficit in contrast to diclofenac sodium at 5 mg/kg. However, a combination of etoricoxib (1 mg/kg) with mexidol inhibited locomotor activity in the rotarod test. Nevertheless, it produced no significant effects on the exploratory behavior or anxiety of animals in the open field test and elevated plus maze test.

ингибиторы циклооксигеназыдиклофенак натрияэторикоксибмексидолтест «Открытое поле»тест «Вращающийся стержень»тест «Приподнятый крестообразный лабиринт»крысыcyclooxygenase inhibitorsdiclofenac sodiumetoricoxibmexidolopen field testrotarod testelevated plus maze testratsReferencesBindu S, Mazumder S, Bandyopadhyay U. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochem Pharmacol. 2020 Oct;180:114147. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114147.Bindu S, Mazumder S, Bandyopadhyay U. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochem Pharmacol. 2020 Oct;180:114147. DOI: 10.1016/j.bcp.2020.114147.Каратеев А. Е., Насонов Е. Л., Ивашкин В. Т. и др.; Ассоциация ревматологов России, Российское общество по изучению боли, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское научное медицинское общество терапевтов, Ассоциация травматологов-ортопедов России, Российская ассоциация паллиативной медицины. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56(Прил. 1):1–29. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29.Karateev AE, Nasonov EL, Ivashkin VT, et al; Association of Rheumatologists of Russia, Russian Society for the Study of Pain, Russian Gastroenterology Association, Russian Scientific Medical Society of Therapists, Association of Traumatologists and Orthopedists of Russia, Russian Association of Palliative Medicine. Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clinical guidelines. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(Suppl. 1):1–29. (In Russ). DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29.Peri KG, Hardy P, Li DY, Varma DR, Chemtob S. Prostaglandin G/H synthase-2 is a major contributor of brain prostaglandins in the newborn. J Biol Chem. 1995 Oct 13;270(41):24615-20. DOI: 10.1074/jbc.270.41.24615.Peri KG, Hardy P, Li DY, Varma DR, Chemtob S. Prostaglandin G/H synthase-2 is a major contributor of brain prostaglandins in the newborn. J Biol Chem. 1995 Oct 13;270(41):24615-20. DOI: 10.1074/jbc.270.41.24615.Kaufmann WE, Andreasson KI, Isakson PC, Worley PF. Cyclooxygenases and the central nervous system. Prostaglandins. 1997 Sep;54(3):601–624. DOI: 10.1016/s0090-6980(97)00128-7.Kaufmann WE, Andreasson KI, Isakson PC, Worley PF. Cyclooxygenases and the central nervous system. Prostaglandins. 1997 Sep;54(3):601–624. DOI: 10.1016/s0090-6980(97)00128-7.Sayyah M, Boostani H, Pakseresht S, Malayeri A. A preliminary randomized double-blind clinical trial on the efficacy of celecoxib as an adjunct in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res. 2011 Oct 30;189(3):403-406. DOI: 10.1016/j.psychres.2011.01.019.Sayyah M, Boostani H, Pakseresht S, Malayeri A. A preliminary randomized double-blind clinical trial on the efficacy of celecoxib as an adjunct in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res. 2011 Oct 30;189(3):403-406. DOI: 10.1016/j.psychres.2011.01.019.Abbasi SH, Hosseini F, Modabbernia A, Ashrafi M, Akhondzadeh S. Effect of celecoxib add-on treatment on symptoms and serum IL-6 concentrations in patients with major depressive disorder: randomized double-blind placebo-controlled study. J Affect Disord. 2012 Dec 10;141(2-3): 308–314. DOI: 10.1016/j.jad.2012.03.033.Abbasi SH, Hosseini F, Modabbernia A, Ashrafi M, Akhondzadeh S. Effect of celecoxib add-on treatment on symptoms and serum IL-6 concentrations in patients with major depressive disorder: randomized double-blind placebo-controlled study. J Affect Disord. 2012 Dec 10;141(2-3): 308–314. DOI: 10.1016/j.jad.2012.03.033.Shalbafan M, Mohammadinejad P, Shariat SV, Alavi K, Zeinoddini A, Salehi M, Askari N, Akhondzadeh S. Celecoxib as an Adjuvant to Fluvoxamine in Moderate to Severe Obsessive-compulsive Disorder: A Double-blind, Placebo-controlled, Randomized Trial. Pharmacopsychiatry. 2015 Jul;48(4-5): 136–140. DOI: 10.1055/s-0035-1549929.Shalbafan M, Mohammadinejad P, Shariat SV, Alavi K, Zeinoddini A, Salehi M, Askari N, Akhondzadeh S. Celecoxib as an Adjuvant to Fluvoxamine in Moderate to Severe Obsessive-compulsive Disorder: A Double-blind, Placebo-controlled, Randomized Trial. Pharmacopsychiatry. 2015 Jul;48(4-5): 136–140. DOI: 10.1055/s-0035-1549929.Hu K, Sjölander A, Lu D, Walker AK, Sloan EK, Fall K, Valdimarsdóttir U, Hall P, Smedby KE, Fang F. Aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs and depression, anxiety, and stress-related disorders following a cancer diagnosis: a nationwide register-based cohort study. BMC Med. 2020 Sep 9;18(1):238. DOI: 10.1186/s12916-020-01709-4.Hu K, Sjölander A, Lu D, Walker AK, Sloan EK, Fall K, Valdimarsdóttir U, Hall P, Smedby KE, Fang F. Aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs and depression, anxiety, and stress-related disorders following a cancer diagnosis: a nationwide register-based cohort study. BMC Med. 2020 Sep 9;18(1):238. DOI: 10.1186/s12916-020-01709-4.Kessing LV, Rytgaard HC, Gerds TA, Berk M, Ekstrøm CT, Andersen PK. New drug candidates for depression — a nationwide population-based study. Acta Psychiatr Scand. 2019 Jan;139(1):68–77. DOI: 10.1111/acps.12957.Kessing LV, Rytgaard HC, Gerds TA, Berk M, Ekstrøm CT, Andersen PK. New drug candidates for depression — a nationwide population-based study. Acta Psychiatr Scand. 2019 Jan;139(1):68–77. DOI: 10.1111/acps.12957.Карева Е.Н., Олейникова О.М., Сереброва С.Ю. и др. Побочные эффекты НПВС и пути их профилактики. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(3):33–44. DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-3-33-44.Kareva EN, Oleinikova OM, Serebrova SYu, et al. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and how to prevent them. Experimental and clinical pharmacology. 2022;85(3):33–44. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2022-85-3-33-44.Napora P, Kobrzycka A, Pierzchała-Koziec K, Wieczorek M. Effect of selective cyclooxygenase inhibitors on animal behaviour and monoaminergic systems of the rat brain. Behav Brain Res. 2023 Feb 13;438:114143. DOI: 10.1016/j.bbr.2022.114143.Napora P, Kobrzycka A, Pierzchała-Koziec K, Wieczorek M. Effect of selective cyclooxygenase inhibitors on animal behaviour and monoaminergic systems of the rat brain. Behav Brain Res. 2023 Feb 13;438:114143. DOI: 10.1016/j.bbr.2022.114143.Иванова Е.А., Матюшкин А.И., Васильчук А.Г., Воронина Т.А. Влияние ингибиторов циклооксигеназы эторикоксиба и диклофенака натрия, а также их комбинаций с мексидолом на поведение крыс. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2021;76(3): 148–154. DOI: 10.3103/S009639252103007X.Ivanova EA, Matyushkin AI, Vasilchuk AG, Voronina TA. Effect of cyclooxygenase inhibitors etoricoxib and diclofenac sodium and their combinations with mexidol on behavior in rats. Moscow University Biological Sciences Bulletin. 2021;76(3):123–129. (In Russ). DOI: 10.3103/S009639252103007X.Иванова Е.А., Васильчук А.Г., Матюшкин А.И., Воронина Т.А. Усиление противовоспалительного и анальгетического эффекта диклофенака натрия при его применении в комбинации с мексидолом в эксперименте на грызунах. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83(7):22–26. DOI: 10.30906/0869-20922020-83-7-22-26.Ivanova EA, Vasil'chuk AG, Matyushkin AI, Voronina TA. Enhancement of the anti-inflammatory and analgesic effect of diclofenac sodium in combination with mexidol. Experimental and clinical pharmacology. 2020;83(7):22–26. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0869-20922020-83-7-22-26.Иванова Е.А., Матюшкин А.И., Васильчук А.Г., Воронина Т.А. Способность мексидола усиливать антиэкссудативное действие диклофенака натрия и эторикоксиба на модели каррагенанового отека у крыс и мышей. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2021;76(2):61–66. DOI: 10.3103/S0096392521020024.Ivanova EA, Matyushkin AI, Vasilchuk AG, Voronina TA. Ability of mexidol to enhance antiexudative effect of diclofenac sodium and etoricoxib in rats and mice with carrageenan-induced edema. Moscow University Biological Sciences Bulletin. 2021;76(2):46–51. (In Russ). DOI: 10.3103/S0096392521020024.Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2011;(1):3–19.Lukyanova LD. Current issues of adaptation to hypoxia. signal mechanisms and their role in system regulation. Pathological physiology and experimental therapy. 2011;(1):3–19. (In Russ).Лукьянова Л.Д. Сигнальные механизмы гипоксии. Монография. М.: РАН; 2019. С. 214.Lukyanova LD. Signaling mechanisms of hypoxia. Monograph. Moscow: RAS; 2019. (In Russ).Воронина Т.А. Мексидол: Основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия. Фарматека. 2009;(6):28–31.Voronina TA. Meksidol: Osnovnye nejropsihotropnye effekty i mekhanizm dejstviya. Farmateka. 2009;(6):28–31. (In Russ).Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. – М.: Издательство Института биомедицинской химии; 1995.Dyumaev KM, Voronina TA, Smirnov LD. Antioxidants in the prevention and treatment of CNS pathologies. Moscow: Publishing house of the Institute of Biomedical Chemistry. 1995. (In Russ).Бурлакова Е.Б., Кайране Ч.Б., Молочкина Е.М., и др. Модификация липидов наружной мембраны митохондрий печени мышей и кинетических параметров мембраносвязанной моноаминоксидазы in vivo и in vitro. Вопросы медицинской химии. 1984;30(1):66–72.Burlakova EB, Kairane ChB, Molochkina EM, et al. Membrane-modulating effects of 3-hydroxypyridine derivatives. Questions of medical chemistry. 1984;30(1):66–72. (In Russ).Щулькин А.В. Влияние мексидола на развитие феномена эксайтотоксичности нейронов in vitro. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 2. С. 35–39.Shchulkin AV. Effect of mexidol on the development of the phenomenon of the neuronal excitotoxicity in vitro. Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakov. 2012;112(2): 35–39. (In Russ).Еременко А.В. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте. Автореферат к дис. канд. биол. наук. Москва; 1986.Eremenko AV. The role of membranotropic properties of 3-hydroxypyridine derivatives in the pharmacological effect. [dissertation] Moscow; 1986. (In Russ).Кирова Ю.И., Шакова Ф.М., Германова Э.Л., Романова Г.А., Воронина Т.А. Влияние Мексидола на церебральный митохондриогенез в молодом возрасте и при старении. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2020;120(1):55–62. DOI: 10.17116/jnevro202012001155.Kirova YuI, Shakova FM, Germanova EL, Romanova GA, Voronina TA. The effect of mexidol on cerebral mitochondriogenesis at a young age and during aging. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2020;120(1):55–62. (In Russ). DOI: 10.17116/jnevro202012001155.Jodeiri Farshbaf M, Kiani-Esfahani A. Succinate dehydrogenase: Prospect for neurodegenerative diseases. Mitochondrion. 2018 Sep;42:77–83. DOI: 10.1016/j.mito.2017.12.002.Jodeiri Farshbaf M, Kiani-Esfahani A. Succinate dehydrogenase: Prospect for neurodegenerative diseases. Mitochondrion. 2018 Sep;42:77–83. DOI: 10.1016/j.mito.2017.12.002.Uittenbogaard M, Chiaramello A. Mitochondrial biogenesis: a therapeutic target for neurodevelopmental disorders and neurodegenerative diseases. Curr Pharm Des. 2014;20(35):5574–5593. DOI: 10.2174/1381612820666140305224906.Uittenbogaard M, Chiaramello A. Mitochondrial biogenesis: a therapeutic target for neurodevelopmental disorders and neurodegenerative diseases. Curr Pharm Des. 2014;20(35):5574–5593. DOI: 10.2174/1381612820666140305224906.Калинина Т.С., Шимширт А.А., Кудряшов Н.В., и др. Нейростероидогенез и ориентировочно-исследовательское поведение грызунов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014;77(2):3–7. DOI: 10.30906/0869-2092-2014-77-2-3-7.Kalinina TS, Shimshirt AA, Kudryashov NV, et al. Neurosteroidogenesis and exploratory responses in rodents. Experimental and clinical pharmacology. 2014;77(2):3–7. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2014-77-2-3-7.Воронина Т.А., Середенин С.Б., Яркова М.А., и др. Методические рекомендации по доклиническому изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия лекарственных средств. Руководство по проведению доклинических исследованию лекарственных средств. М.: Издательство ФГБУ НЦЭМСП Минздравсоцразвития России; 2012. С. 264–275.Voronina TA, Seredenin SB, Yarkova MA, et al. Guidelines for the preclinical study of the tranquilizing (anxiolytic) action of drugs. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Moscow: Publishing house of the Federal State Budgetary Institution NTsEMSP of the Ministry of Health and Social Development of Russia; 2012. (In Russ).Wright CL, Burks SR, McCarthy MM. Identification of prostaglandin E2 receptors mediating perinatal masculinization of adult sex behavior and neuroanatomical correlates. Dev Neurobiol. 2008 Oct;68(12):1406–1419. DOI: 10.1002/dneu.20665.Wright CL, Burks SR, McCarthy MM. Identification of prostaglandin E2 receptors mediating perinatal masculinization of adult sex behavior and neuroanatomical correlates. Dev Neurobiol. 2008 Oct;68(12):1406–1419. DOI: 10.1002/dneu.20665.Lenz KM, Wright CL, Martin RC, McCarthy MM. Prostaglandin E regulates AMPA receptor phosphorylation and promotes membrane insertion in preoptic area neurons and glia during sexual differentiation. PLoS One. 2011 Apr 7;6(4):e18500. DOI: 10.1371/journal.pone.0018500.Lenz KM, Wright CL, Martin RC, McCarthy MM. Prostaglandin E regulates AMPA receptor phosphorylation and promotes membrane insertion in preoptic area neurons and glia during sexual differentiation. PLoS One. 2011 Apr 7;6(4):e18500. DOI: 10.1371/journal.pone.0018500.Kretschmer BD, Goiny M, Herrera-Marschitz M. Effect of intracerebral administration of NMDA and AMPA on dopamine and glutamate release in the ventral pallidum and on motor behavior. J Neurochem. 2000 May;74(5):2049-2057. DOI: 10.1046/j.1471-4159.2000.0742049.x.Kretschmer BD, Goiny M, Herrera-Marschitz M. Effect of intracerebral administration of NMDA and AMPA on dopamine and glutamate release in the ventral pallidum and on motor behavior. J Neurochem. 2000 May;74(5):2049-2057. DOI: 10.1046/j.1471-4159.2000.0742049.x.Васильчук А.Г., Иванова Е.А., Матюшкин А.И., Алексеева С.В., Качалов К.С., Воронина Т.А. Влияние ингибиторов циклооксигеназы эторикоксиба и диклофенака натрия, а также их комбинаций с мексидолом на артериальное давление и гематологические показатели у крыс. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2022;77(1):22–28. DOI: 10.3103/S0096392522010059.Vasilchuk AG, Ivanova EA, Matyushkin AI, Alekseeva SV, Kachalov KS, Voronina TA. Effect of cyclooxygenase inhibitors etoricoxib and diclofenac sodium and their combinations with mexidol on blood pressure and hematological indices in rats. Moscow University Biological Sciences Bulletin. 2022;77(1): 18–24. (In Russ). DOI: 10.3103/S0096392522010059.Liu X, Lee TL, Wong PT. Cyclooxygenase-1 inhibition shortens the duration of diazepam-induced loss of righting reflex in mice. Anesth Analg. 2006 Jan;102(1):135–140. DOI: 10.1213/01.ane.0000189102.09347.2e.Liu X, Lee TL, Wong PT. Cyclooxygenase-1 inhibition shortens the duration of diazepam-induced loss of righting reflex in mice. Anesth Analg. 2006 Jan;102(1):135–140. DOI: 10.1213/01.ane.0000189102.09347.2e.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.