phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2023-1-24-32phkinetica-355Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИPRE-CLINICAL STUDIES OF PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICSИзучение возможности коррекции поведенческих нарушений у крыс со стереотаксической моделью болезни АльцгеймераStudy of the possibility of correcting behavioral disorders in rats with a stereotaxic model of Alzheimer's diseasehttps://orcid.org/0000-0003-3515-0845СёминаИ. И.SeminaI. I.

Сёмина Ирина Ивановна, д. м. н., профессор кафедры фармакологии, заведующая центральной научно-исследовательской лабораторией

Казань

Semina Irina I., Dr. Sci (Med.), Professor of the Department of Pharmacology, Head of the Central Research Laboratory

Kazan

seminai@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0033-3804МалиновскаяН. А.MalinovskayaN. A.

Малиновская Наталия Александровна, д. м. н., зав. кафедрой биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, с. н. с. НИИ молекулярной медицины и патобиохимии

Красноярск

Malinovskaya Nataliya A., Dr. Sci (Med.), Head of the Department of Biological Chemistry with courses in Medical, Pharmaceutical and Toxicological Chemistry, Senior Research Institute of Molecular Medicine and Pathobiochemistry

Krasnoyarsk

malinovskaya-na@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5773-867XНикитинД. О.NikitinD. O.

Никитин Дмитрий Олегович, ассистент кафедры фармакологии

Казань

Nikitin Dmitry O., Assistant of the Department of Pharmacology

Kazan

richard4777@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6219-6246НикитинаА. В.NikitinaA. V.

Никитина Анастасия Вадимовна, ассистент кафедры фармакологии

Казань

Nikitina Anastasiya V., Assistant of the Department of Pharmacology

Kazan

namovol@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2682-8979СемёноваА. А.SemenovaA. A.

Семёнова Алина Асатовна, к. б. н., старший преподаватель кафедры биологической химии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, н. с. НИИ молекулярной медицины и патобиохимии

Красноярск

Semenova Alina A., PhD, Cand. Sci. (Biology), senior lecturer of the Department of Biological Chemistry with a courses of medical, pharmaceutical and toxicological chemistry, researcher at the Research Institute of Molecular Medicine and Pathobiochemistry

Krasnoyarsk

alina_shamsutdin@mail.ruФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Кazan Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian Federation202316052023012432Copyright © Сёмина И.И., Малиновская Н.А., Никитин Д.О., Никитина А.В., Семёнова А.А., 20232023Сёмина И.И., Малиновская Н.А., Никитин Д.О., Никитина А.В., Семёнова А.А.Semina I.I., Malinovskaya N.A., Nikitin D.O., Nikitina A.V., Semenova A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/355

Актуальность. Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание, лекарственная терапия которого способна лишь замедлить прогрессирование болезни, что обусловлено многообразием имеющихся патогенетических процессов. Возможным эффективным подходом к коррекции симптомов может стать применение соединений с комплексным механизмом действия — фосфорилацетогидразидов, способных одновременно воздействовать на разные звенья патологического процесса, наиболее эффективным представителем которых является соединение 2-хлорэтокси-пара-N-диметиламинофенил фосфорилацетогидразид (КАПАХ). Цель. Изучить возможность коррекции когнитивных и поведенческих нарушений у крыс со стереотаксической моделью БА с использованием соединения КАПАХ, воздействующего на разные звенья патологического процесса. Методы. В работе были использованы 24 самки крыс линии Wistar. БА моделировали у крыс путём стереотаксического билатерального введения в область гиппокампа β-амилоида в растворе фосфатного буфера, затем на 11-й день внутрибрюшинно вводили КАПАХ (10 мг/кг) в течение 10 дней, после чего проводили тестирование на установках ≪Приподнятый крестообразный лабиринт≫, ≪Открытое поле≫ и ≪Водный лабиринт Морриса≫. Статистическую обработку осуществляли в программе GraphPad Prism 8.0.1 с применением однофакторного анализа ANOVA. Результаты. Многократное введение КАПАХ способствовало снижению уровня тревожности в методе ≪Приподнятый крестообразный лабиринт≫, увеличивая время пребывания в открытых ≪рукавах≫ в 4,6 раза (р < 0,05) по сравнению с крысами без лечения. В тестах ≪Водный лабиринт Морриса≫ и ≪Открытое поле≫ наблюдалась нормализация процессов памяти и двигательной активности, соответственно, время поиска платформы и количество пересечённых линий не отличались от показателей контрольных животных. Вывод. КАПАХ уменьшает состояние тревожности и процессы памяти у крыс со стереотаксической моделью болезни Альцгеймера, вызванной введением β-амилоида в область гиппокампа.

Relevance. Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease, the drug therapy of which can only slow the progression of the disease, due to the variety of existing pathogenetic processes. A possible effective approach to the correction of symptoms can be the use of compounds with a complex mechanism of action — phosphorylacetohydrazides, capable of simultaneously acting on different parts of the pathological process, the most effective representative of which is the compound 2-chloroethoxy-para-N-dimethylaminophenyl phosphorylacetohydrazide (CAPAH). Target. To study the possibility of correcting cognitive and behavioral disorders in rats with a stereotaxic model of AD using the CAPAH compound, which affects different parts of the pathological process. Methods. 24 female Wistar rats were used in the work. AD was modeled in rats by stereotaxic bilateral injection of β-amyloid into the hippocampal region in a phosphate buffer solution, then on day 11, CAPACH (10 mg/kg) was administered intraperitoneally for 10 days, after which tests were performed using the ≪Elevated Plus Maze≫, ≪Open Field≫ and ≪Morris Water Maze≫. Statistical processing was carried out in the GraphPad Prism 8.0.1 program using one-way ANOVA analysis. Results. Multiple administration of CAPAH contributed to a decrease in the level of anxiety in the ≪Elevated Plus Maze≫ method, increasing the time spent in open arms by 4.6 times (p < 0.05) compared to rats without treatment. In the ≪Morris Water Maze≫ and ≪Open Field≫ tests, normalization of memory and motor activity processes was observed, respectively, the platform search time and the number of crossed lines did not differ from those of control animals. Conclusion. CAPAH reduces anxiety and memory processes in rats with a stereotaxic model of Alzheimer's disease caused by the introduction of β-amyloid into the hippocampus.

болезнь Альцгеймерабета-амилоидОткрытое полеПриподнятый крестообразный лабиринтВодный лабиринт МоррисаAlzheimer's diseasebeta-amyloidOpen fieldElevated plus mazeMorris water mazeReferencesВасенина Е.Е., Левин О.С., Сонин А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии деменции и ведении пациентов с когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(6-2):87–95. DOI: 10.17116/jnevro20171176287-95.Vasenina EE, Levin OS, Sonin AG. Modern trends in epidemiology of dementia and management of patients with cognitive impairment. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(6-2):87–95. (In Russ). DOI: 10.17116/jnevro20171176287-95.Кичерова О.А., Рейхерт Л.И. Болезнь Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(1):77–81. DOI: 10.17116/jnevro20181181177-81.Kicherova OA, Reikhert LI. Alzheimer’s disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2018;118(1):77–81. (In Russ). DOI: 10.17116/jnevro20181181177-81.Науменко А.А., Громова Д.О., Трофимова Н.В., Преображенская И.А. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(4):91–97. DOI: 10.14412/2074-2711-2016-4-91-97.Naumenko AA, Gromova DO, Trofimova NV, Preobrazhenskaya IS. Alzheimer’s disease: diagnosis and treatment. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2016;8(4):91–97. (In Russ). DOI: 10.14412/2074-2711-2016-4-91-97.Смекалкина Л.В., Мельников А.И., Наприенко М.В. Болезнь Альцгеймера: анализ современных и перспективных методов диагностики (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2022. № 5. Публикация 1-3. DOI: 10.24412/2075-4094-2022-5-1-3.Smekalkina LV, Melnikov AI, Naprienko MV. Bolezn' Al'cgejmera: analiz sovremennyh i perspektivnyh metodov diagnostiki (obzor literatury) [Alzheimer's disease: analysis of modern and perspective diagnosis methods (literature review)]. Journal of New Medical Technologies. e-edition. 2022. (In Russ). DOI: 10.24412/2075-4094-2022-5-1-3.Яузина Н.А., Комлева Ю.К., Салмина А.Б., и др. Эпидемиология болезни Альцгеймера в мире. Неврологический журнал. 2012;17(5):32–37.Yauzina NA, Komleva YuK, Salmina AB, et al. Epidemiology of Alzheimer's disease in the world. Journal of Neurology. 2012;17(5):32–37. (In Russ).Науменко А.А., Преображенская И.С. Патогенез, диагностика и терапия болезни Альцгеймера. Медицинский совет. 2015;(5):46–54. DOI: 10.21518/2079-701X-2015-5-46-54.Naumenko AA, Preobrazhenskaya IS. Patogenez, diagnostika i terapiya bolezni Al'cgejmera. Meditsinskiy sovet. 2015;(5):46–54. (In Russ). DOI: 10.21518/2079-701X-2015-5-46-54.Григоренко А.П., Рогаев Е.И. Молекулярные основы болезни Альцгеймера. Молекулярная биология. 2007;41(2):331–345.Grigorenko AP, Rogaev EI. Molecular basics of alzheimer's disease. Molekulyarnaya biologiya. 2007;41(2):331–345. (In Russ).Тювина Н.А., Балабанова В.В. Лечение болезни Альцгеймера. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015;7(3):80–85. DOI: 10.14412/2074-2711-2015-3-80-85.Tyuvina NA, Balabanova VV. Treatment for Alzheimer's diseases. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2015;7(3):80–85. (In Russ). DOI: 10.14412/2074-2711-2015-3-80-85.Котов А.С., Елисеев Ю.В., Семенова Е.И. Болезнь Альцгеймера: от теории к практике. Медицинский совет. 2015;(18):41–45. DOI: 10.21518/2079-701X2015-18-41-45.Kotov AS, Eliseev YuV, Semenova EI. Bolezn' Al'cgejmera: ot teorii k praktike. Medicinskij sovet. 2015;(18):41–45. (In Russ). DOI: 10.21518/2079-701X2015-18-41-45.Иптышев А.М., Горина Я.В., Лопатина О.Л. и др. Экспериментальные модели болезни Альцгеймера: преимущества и недостатки. Сибирское медицинское обозрение. 2016;(4):5–21.Iptyshev AM, Gorina YaV, Lopatina OL, et al. Experimental models of Alzheimer's disease: advantages and disadvantages. Siberian Medical Review. 2016;(4):5–21. (In Russ).Regen F, Hellmann-Regen J, Costantini E, Reale M. Neuroinflammation and Alzheimer's Disease: Implications for Microglial Activation. Curr Alzheimer Res. 2017;14(11):1140–1148. DOI: 10.2174/1567205014666170203141717.Regen F, Hellmann-Regen J, Costantini E, Reale M. Neuroinflammation and Alzheimer's Disease: Implications for Microglial Activation. Curr Alzheimer Res. 2017;14(11):1140–1148. DOI: 10.2174/1567205014666170203141717.Ng A, Tam WW, Zhang MW, et al. IL-1β, IL-6, TNFα and CRP in Elderly Patients with Depression or Alzheimer's disease: Systematic Review and MetaAnalysis. Sci Rep. 2018 Aug 13;8(1):12050. DOI: 10.1038/s41598-018-30487-6.Ng A, Tam WW, Zhang MW, et al. IL-1β, IL-6, TNFα and CRP in Elderly Patients with Depression or Alzheimer's disease: Systematic Review and MetaAnalysis. Sci Rep. 2018 Aug 13;8(1):12050. DOI: 10.1038/s41598-018-30487-6.Лобзин В.Ю., Колмакова К.А., Емелин А.Ю. Новый взгляд на патогенез болезни Альцгеймера: современные представления о клиренсе амилоида. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2018;(2):22–28. DOI: 10.31363/2313-7053-2018-2-22-28.Lobzin VYu, Kolmakova KA, Emelin AYu. A novel view on Alzheimer’s disease pathogenesis: modern conceptof amyloid clearance. V.M. Bekhterev review of psychiatry and medical psychology. 2018;(2):22–28. (In Russ). DOI: 10.31363/2313-7053-2018-2-22-28.Семина И.И., Шиловская Е.В., Тарасова Р.И. и др. Механизмы психотропного действия гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот. Химико-фармацевтический журнал. 2002;36(4):3–6. DOI: 10.30906/0023-1134-2002-36-4-3-6.Semina II, Shilovskaya EV, Tarasova RI, et al. Mekhanizmy psihotropnogo dejstviya gidrazidov fosforilirovannyh karbonovyh kislot. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2002;36(4):3–6. (In Russ). DOI: 10.30906/0023-1134-2002-36-4-3-6.Никитина А.В., Семина И.И., Байчурина А.З., и др. Новые производные фосфорсодержащих соединений с аминокислотными и триазолтионными фрагментами — потенциальные лекарственные средства, улучшающие память и когнитивные функции. Казанский медицинский журнал. 2023;104(1):72–80. DOI: 10.17816/KMJ108603.Nikitina AV, Semina II, Baychurina AZ, et al. New derivatives of phosphorus-containing compounds with amino acid and triazolethione fragments are potential drugs that improve memory and cognitive functions. Kazan medical journal. 2023;104(1):72–80. (In Russ). DOI: 10.17816/KMJ108603.Сёмина И.И., Байчурина А.З., Шиловская Е.В. и др. Исследование метаболических нарушений у крыс при воздействии гипобарической гипоксии и разработка подходов коррекции путём одновременного воздействия на разные звенья патогенеза. Казанский медицинский журнал. 2021;102(5):654–662. DOI: 10.17816/KMJ2021-654.Semina II, Baychurina AZ, Shilovskaya EV, et al. Study of metabolic disorders in rats under exposure to hypobaric hypoxia and development of-correction approaches by simultaneous action on different elements of pathogenesis. Kazan medical journal. 2021;102(5):654–662. (In Russ). DOI: 10.17816/KMJ2021-654.Сёмина И.И., Байчурина А.З. Разработка новых потенциальных лекарственных средств с психотропной активностью среди фосфорилацетогидразидов и других производных фосфорилированных карбоновых кислот-приоритетное направление Казанской школы психофармакологов. Казанский медицинский журнал. 2016;97(1):148–155. DOI: 10.17750/KMJ2016-148.Semina II, Baychurina AZ. Development of new potential drugs with psychotropic activity among phosphorylacetohydrazides and other phosphorylated carboxylic acids derivatives — priority area of Kazan school of psychopharmacologists. Kazan medical journal. 2016;97(1):148–155. (In Russ). DOI: 10.17750/KMJ2016-148.Шмакова А.А., Андросова Л.В. Моделирование болезни Альцгеймера на животных. Психиатрия. 2018;1(77):97–108. DOI: 2618-6667-2018-77-97-108.Shmakova A, Androsova L. Modeling Alzheimer’s disease in animals. Psikhiatriya. 2018;1(77):97–108. (In Russ). DOI: 2618-6667-2018-77-97-108.Колобов В.В., Сторожева З.И. Современные фармакологические модели болезни Альцгеймера. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014;8(3):38–44. DOI: 10.17816/psaic173.Kolobov VV, Storozheva ZI. Modern pharmacological models of Alzheimer's disease. Annals of clinical and experimental neurology. 2014;8(3):38–44. (In Russ). DOI: 10.17816/psaic173.Facchinetti R, Bronzuoli MR, Scuderi C. An Animal Model of Alzheimer Disease Based on the Intrahippocampal Injection of Amyloid β-Peptide (1-42). Methods Mol Biol. 2018;1727:343–352. DOI: 10.1007/9781-4939-7571-6_25.Facchinetti R, Bronzuoli MR, Scuderi C. An Animal Model of Alzheimer Disease Based on the Intrahippocampal Injection of Amyloid β-Peptide (1-42). Methods Mol Biol. 2018;1727:343–352. DOI: 10.1007/9781-4939-7571-6_25.Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К; 2012.Mironov AN, Bunyatyan ND, Vasiliev AN, et al. Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1 / еd by AN Mironova. Moscow: Grif i K; 2012. (In Russ).Paxinos G, Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates sixth edition by. Acad.Press. 2006;170(547612):10–1016.Paxinos G, Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates sixth edition by. Acad.Press. 2006;170(547612):10–1016.Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.Walf AA, Frye CA. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. Nat Protoc. 2007;2(2):322–328. DOI: 10.1038/nprot.2007.44.Sestakova N, Puzserova A, Kluknavsky M, et al. Determination of motor activity and anxiety related behavior in rodents: methodological aspects and role of nitric oxide. Interdisciplinary Toxicology. 2013;6(3):126–135. DOI: 10.2478/intox-2013-0020.Sestakova N, Puzserova A, Kluknavsky M, et al. Determination of motor activity and anxiety related behavior in rodents: methodological aspects and role of nitric oxide. Interdisciplinary Toxicology. 2013;6(3):126–135. DOI: 10.2478/intox-2013-0020.Henry BL, Minassian A, Young JW, et al. Cross-species assessments of motor and exploratory behavior related to bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Jul;34(8):1296–1306. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2010.04.002.Henry BL, Minassian A, Young JW, et al. Cross-species assessments of motor and exploratory behavior related to bipolar disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Jul;34(8):1296–1306. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2010.04.002.Ивлиева А.Л., Петрицкая Е.Н., Рогаткин Д.А., Демин В.А. Методические особенности применения водного лабиринта Морриса для оценки когнитивных функций у животных. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016;102(1):3–17. DOI: 10.1007/s11055-017-0425-z.Ivlieva AL, Petritskaya EN, Rogatkin DA, Demin VA. Methodological Characteristics of the Use of the Morris Water Maze for Assessment of Cognitive Functions in Animals. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2017;47(4):484–493. (In Russ). DOI: 10.1007/s11055-017-0425-z.Чернюк Д.П., Большакова А.В., Власова О.Л., Безпрозванный И.Б. Возможности и перспективы поведенческого теста “Водный лабиринт Морриса”. Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2021;107(3):267–287. DOI: 10.31857/S0869813921030043.Chernyuk DP, Bol’shakova AV, Vlasova OL, Bezprozvanny IB. Opportunities and prospects of the behavioral test “morris water maze”. Russian Journal of Physiology. 2021;107(3):267–287. (In Russ). DOI: 10.31857/S0869813921030043.Svensson M, Hallin T, Broms J, et al. Spatial memory impairment in Morris water maze after electroconvulsive seizures. Acta Neuropsychiatr. 2017 Feb;29(1):17–26. DOI: 10.1017/neu.2016.22.Svensson M, Hallin T, Broms J, et al. Spatial memory impairment in Morris water maze after electroconvulsive seizures. Acta Neuropsychiatr. 2017 Feb;29(1):17–26. DOI: 10.1017/neu.2016.22.Capurro V, Busquet P, Lopes JP, et al. Pharmacological characterization of memoquin, a multi-target compound for the treatment of Alzheimer's disease. PLoS One. 2013;8(2):e56870. DOI: 10.1371/journal.pone.0056870.Capurro V, Busquet P, Lopes JP, et al. Pharmacological characterization of memoquin, a multi-target compound for the treatment of Alzheimer's disease. PLoS One. 2013;8(2):e56870. DOI: 10.1371/journal.pone.0056870.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.