phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2022-4-69-77phkinetica-346Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИBIOEQUIVALENCE STUDIESИсследование фармакокинетики и биоэквивалентности двухкомпонентного препарата Телзап® Плюс по сравнению с МикардисПлюс® с участием здоровых добровольцев после однократного приёмаPharmacokinetic and bioequivalence study of Telzap® Plus fixed-dose combination compared with MikardisPlus® in healthy volunteers after single administrationhttps://orcid.org/0000-0002-0032-0341ХохловА. Л.KhokhlovA. L.

Хохлов Александр Леонидович, д. м. н., проф., академик РАН, зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии, ректор; Председатель Совета по этике при Министерстве здравоохранения РФ

Ярославль

Khokhlov Alexander L., Dr. Sci. (Med.), Prof., Academician of RAS, Head Chair of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Rector; Chairman of the Ethics Council under the Ministry of Health of the Russian Federation

SPIN code: 9389-8926

Yaroslavl

al460935@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3307-0705ХохловА. А.KhokhlovA. A.

Хохлов Александр Александрович, к. м. н., менеджер по клиническим исследованиям

Ярославль

 

Khokhlov Alexander A., PhD, Cand. Sci. Med., clinical trials manager

Yaroslavl

aa_khokhlov@cphinvest.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6657-3950МирошниковА. Е.MiroshnikovA. E.

Мирошников Алексей Евгеньевич, к. м. н.

Ярославль

Miroshnikov Alexei E., PhD, Cand. Sci. Med.

SPIN code: 8896-8993

Yaroslavl

ae_miroshnikov@cphinvest.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7983-685XЛебедеваО. В.LebedevaO. V.

Лебедева Ольга Владимировна, PhD, руководитель клинических проектов

Москва

Lebedeva Olga V., PhD, clinical project leader

Moscow

Olga.Lebedeva@sanofi.comhttps://orcid.org/0000-0001-9304-8000ГребенкинД. Ю.GrebenkinD. Yu.

Гребенкин Дмитрий Юрьевич, к. фарм. н., руководитель лаборатории фарманализа

Москва

Grebenkin Dmitry Yu., PhD, Cand. Pharm Sci., Head of the farmanalysis laboratory

Moscow

dmitrii.grebenkin@exactelabs.comФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет»РоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Yaroslavl State Medical University» of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationООО «АХ СТ»РоссияLLC «AX CT»Russian FederationООО «КлинФармИнвест»РоссияLLC ClinPharmInvestRussian FederationПредставительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция)РоссияRepresentative office of Sanofi-aventis group JSC (France)Russian FederationООО «Экзактэ Лабс»РоссияLLC Exacte LabsRussian Federation202219012023046977Copyright © Хохлов А.Л., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Лебедева О.В., Гребенкин Д.Ю., 20232023Хохлов А.Л., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Лебедева О.В., Гребенкин Д.Ю.Khokhlov A.L., Khokhlov A.A., Miroshnikov A.E., Lebedeva O.V., Grebenkin D.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/346Актуальность

Актуальность. Комбинация телмисартана и гидрохлоротиазида показана при лечении артериальной гипертензии. Сочетание этих веществ обуславливает аддитивный эффект, который способствует снижению артериального давления (АД). В рамках регистрации комбинированного препарата Телзап® Плюс было проведено исследование его биоэкивалентности по сравнению с МикардисПлюс® с участием 63 здоровых добровольцев.

Цель

Цель. Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двухкомпонентного препарата Телзап® Плюс (таблетки 80 мг + 12,5 мг, компания Зентива к.с., Чешская Республика) относительно препарата МикардисПлюс® (телмисартан+гидрохлоротиазид, таблетки 80 мг + 12,5 мг, компания Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия) у здоровых добровольцев после однократного приёма натощак.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрёстное клиническое исследование с повторным дизайном в четыре этапа. В ходе исследования у добровольцев отбирались образцы плазмы крови, в которых при помощи валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики определялись концентрации телмисартана и гидрохлоротиазида. На основании полученных данных был проведён фармакокинетический и статистический анализ и рассчитаны доверительные интервалы (ДИ) для фармакокинетических параметров Сmax и AUC0-72. Результаты и обсуждение. Было показано, что сравниваемые препараты биоэквивалентны по фармакокинетическим параметрам в отношении как гидрохлоротиазида, так и телмисартана. Для всех оцениваемых фармакокинетических параметров гидрохлоротиазида 90 % ДИ находились в пределах 80–125 %. В случае телмисартана 90 % ДИ для AUC0-72 находились в пределах 80–125 %, и для Cmax в пределах 79,30–126,11 %.

Заключение

Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты признаны биоэквивалентными.

Introduction

Introduction. A fixed dose combination of telmisartan and hydrochlorothiazide is indicated for treatment of in the treatment of arterial hypertension. The combination of these substances causes an additive effect that helps to reduce blood pressure. A bioequivalence study of Telzap® Plus compared with MikardisPlus® was conducted with 63 volunteers.

Aim

Aim. The purpose of the bioequivalence trial was a comparative study of the pharmacokinetics and evidence of the bioequivalence of the fixed dose combination drug product Telzap® Plus (tablets 80 mg + 12,5 mg, Zentiva KS company, Czech Republic) compared with drug products MikardisPlus® (telmisartan+hydrochlorothiazide, tablets 80 mg + 12,5 mg, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany) in healthy volunteers after a single administration under fasting.

Materials and methods

Materials and methods. To prove bioequivalence, an open label, comparative, randomized, crossover fourperiod replicate single-center clinical trial was conducted. The concentrations of hydrochlorothiazide and telmisartan in plasma samples were determined with a validated HPLC-MS/MS method. A pharmacokinetic and statistical analysis was performed and confidence intervals for the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0-72 were calculated.

Results and discussion

Results and discussion. It can be concluded that the studied formulations are bioequivalent in terms of pharmacokinetic parameters of hydrochlorothiazide and telmisartan. All 90 % confidence intervals for the estimated pharmacokinetic parameters of hydrochlorothiazide were in the range of 80–125 %, 90 % confidence intervals for telmisartan were within the bioequivalence range of 80–125 % for AUC0-72, and 79,30–126,11 % for Cmax.

Conclusion

Conclusion. Thus, according to the criteria used in the study, the formulations are proved to be bioequivalent.

телмисартангидрохлоротиазидфармакокинетикабиоэквивалентность: telmisartanhydrochlorothiazidepharmacokineticsbioequivalenceReferencesБойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25–64 лет: распространённость, осведомлённость, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014. Т. 13. № 4. C. 4–14.Boytsov SA, Balanova YuA, Shalnova SA, et al. Arterial hypertension among individuals of 25–64 years old: prevalence, awareness, treatment and control. By the data from ESSERF. Сardiovascular Therapy and Prevention. 2014;13(4):4–14. (In Russ). DOI:10.15829/1728-8800-2014-4-4-14.Williams B., Mancia G., Spiering W, et al. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3024. DOI:10.1093/eurheartj/ehy339.Williams B., Mancia G., Spiering W, et al. ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3024. DOI:10.1093/eurheartj/ehy339.Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Фиксированные комбинации в лечении артериальной гипертензии: новые возможности // Российский кардиологический журнал. 2018. № 5. C. 68–73.Podzolkov VI., Tarzimanova AI. Fixed combinations in arterial hypertension treatment: novel opportunities. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal.2018; (5):68–73. (In Russ).Neldam S., Edwards C, et al. ATHOS Study Group. Telmisartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine plus hydrochlorothiazide in older patients with systolic hypertension: Results from a large ABPM study. Am J Geriat Cardiol. 2006;15:151–160. DOI:10.1111/j.1076-7460.2006.05219.x.Neldam S., Edwards C, et al. ATHOS Study Group. Telmisartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine plus hydrochlorothiazide in older patients with systolic hypertension: Results from a large ABPM study. Am J Geriat Cardiol. 2006;15:151–160. DOI:10.1111/j.1076-7460.2006.05219.x.Zaletel A., Knavs Vrhunec P., Barbič-Žagar B. Achieving Blood Pressure Control with Telmisartan and Fixed Dose Combination of Telmisartan and Hydrochlorothiazide. Cardiol Croat. 2016;11(10-11):594–597. DOI:10.15836/ccar2016.594.Zaletel A., Knavs Vrhunec P., Barbič-Žagar B. Achieving Blood Pressure Control with Telmisartan and Fixed Dose Combination of Telmisartan and Hydrochlorothiazide. Cardiol Croat. 2016;11(10-11):594–597. DOI:10.15836/ccar2016.594.Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Новое поколение блокаторов рецепторов ангиотензина // Системные Гипертензии. 2013. Т. 10. № 3. C. 80–85.Podzolkov VI., Tarzimanova AI. A new generation of blockers receptors of angiotensin. Systemic Hypertension. 2013,10(3),80–85. (In Russ).Остроумова О.Д., Кочетков А.И. Антигипертензивные и органопротективные свойства фиксированной комбинации телмисартана и гидрохлоротиазида // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019. Т. 15. № 4. C. 558–565.Ostroumova OD., Kochetkov AI. Antihypertensive and target-organ protective properties of telmisartan and hydrochlorothiazide single-pill combination. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2019; 15(4):558–565. (In Russ).Щулькин А. В., Попова Н. М., Черных И. В. Оригинальные и воспроизведённые лекарственные препараты: современное состояние проблемы // Наука молодых–Eruditio Juvenium. 2016. № 2. C. 30–35.Shulkin AV., Popova NM., Chernykh IV. The original and generic drugs: current state of the problem. Nauka molodykh–Eruditio Juvenium. 2016; (2), 30–35. (In Russ).Ушкалова Е.А., Зырянов С.К., Ушкалова А.В. Воспроизведённые лекарственные средства и особенности их регулирования // Неврология, Нейропсихиатрия, Психосоматика. 2016. Т. 8. № 3. C. 82–87.Ushkalova EA., Zyryanov SK., Ushkalova AV. Generics and the specific features of their regulation. Nevrologija, nejropsihiatrija, psichosomatika – Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2016; 8(3): 82–87 (in Russ).Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. М.: Гриф и К; 2013; 280.Mironov AN. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. T. I. Moscow: Grif and K; 2013. (In Russ).Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. 2016.Pravila provedeniya issledovanij bioekvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Evrazijskogo ekonomicheskogo soyuza. 2016. (In Russ).Zhang P., Zhang Y., Chen X, et al. Pharmacokinetics of telmisartan in healthy Chinese subjects after oral administration of two dosage levels. Arzneimittelforschung. 2006;56(8):569–573. DOI: 10.1055/s-0031-1296753.Zhang P., Zhang Y., Chen X, et al. Pharmacokinetics of telmisartan in healthy Chinese subjects after oral administration of two dosage levels. Arzneimittelforschung. 2006;56(8):569–573. DOI: 10.1055/s-0031-1296753.Kang W.Y., Seong S.J., Ohk B, et al. Pharmacokinetic and bioequivalence study of a telmisartan/S-amlodipine fixed-dose combination (CKD-828) formulation and coadministered telmisartan and S-amlodipine in healthy subjects. Drug Design, Development and Therapy. 2018. 12:545–553. DOI: 10.2147/DDDT.S156492.Kang W.Y., Seong S.J., Ohk B, et al. Pharmacokinetic and bioequivalence study of a telmisartan/S-amlodipine fixed-dose combination (CKD-828) formulation and coadministered telmisartan and S-amlodipine in healthy subjects. Drug Design, Development and Therapy. 2018. 12:545–553. DOI: 10.2147/DDDT.S156492.Paramanindita A.S., Harahap Y., Prasaja B., Wijayanti T.R., Lusthom W., Sofiah R.E., Sandra M., Trisari Y. A Bioequivalence Study of Two Telmisartan 80 mg Tablets in Healthy Indonesian Subjects: An Open Label, Three-way, Three-period, Partial Replicate Crossover Study. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2020;46(11);1747–1752. DOI: 10.1080/03639045.2020.1820042.Paramanindita A.S., Harahap Y., Prasaja B., Wijayanti T.R., Lusthom W., Sofiah R.E., Sandra M., Trisari Y. A Bioequivalence Study of Two Telmisartan 80 mg Tablets in Healthy Indonesian Subjects: An Open Label, Three-way, Three-period, Partial Replicate Crossover Study. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2020;46(11);1747–1752. DOI: 10.1080/03639045.2020.1820042.EMA/576613/2010 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessment report on telmisartan/amlodipine. [cited 2022 Feb 10]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessmentreport/twynsta-epar-public-assessment-report_en.pdf.EMA/576613/2010 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) assessment report on telmisartan/amlodipine. [cited 2022 Feb 10]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessmentreport/twynsta-epar-public-assessment-report_en.pdf.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.