phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2022-3-52-61phkinetica-333Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВPRECLINICAL AND CLINICAL STUDIES OF DRUG SAFETYСравнительная оценка параметров безопасности на доклиническом и клиническом этапах исследования лекарственного препарата Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)Comparative evaluation of safety parameters at the preclinical and clinical stages of the study of the Reamberin® (LLC "POLYSAN")https://orcid.org/0000-0003-2503-4402ВасилюкВ. Б.VasilyukV. B. 

Василюк Василий Богданович д. м. н., профессор кафедры токсикологии, экстремальной и водолазной медицины 

SPIN-код: 1459-5548

Санкт-Петербург

Vasilyuk Vasiliy B. Dr. Sci. (Med.), professor of the Department of Toxicology, Extreme and Diving Medicine

SPIN code: 1459-5548

Saint-Petersburg

vasilyuk_vb@ecosafety.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4212-5453ФарапоноваМ. В.FaraponovaM. V.

Фарапонова Мария Валерьевна заместитель управляющего по научной работе

SPIN-код: 9006-2074

Санкт-Петербург

Faraponova Maria V. Deputy Manager

SPIN code: 9006-2074

Saint-Petersburg

faraponova_mv@ecosafety.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6635-9786СыраеваГ. И.SyraevaG. I.

Сыраева Гульнара Ислямовна заместитель управляющего по качеству; очный аспирант кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины 

SPIN-код: 9650-5671

Санкт-Петербург

Syraeva Gulnara I. Deputy Quality Manager; full-time postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Evidence-based Medicine

SPIN code: 9650-5671

Saint-Petersburg

syraevagulnara@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4029-3170ВерведаА. Б.VervedaA. B.

Верведа Алексей Борисович к. м. н, в. н. с. лаборатории лекарственной токсикологии 

SPIN-код: 5448-0433

Санкт-Петербург

Verveda Aleksey B. 

SPIN code: 5448-0433

Saint-Petersburg

aleksivan02@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9343-4144БельскаяА. В.BelskayaA. V.

Бельская Алиса Владимировна н. с. лаборатории лекарственной токсикологии 

SPIN-код: 9233-1240

Санкт-Петербург

Belskaya Alisa V. Researcher, Laboratory of Drug Toxicology

SPIN code: 9233-1240

Saint-Petersburg

belskayaalisa@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9809-0678ШульцА. В.ShultsA.  V.

Шульц Алёна Викторовна м. н. с. лаборатории лекарственной токсикологии 

Санкт-Петербург

Shults Alena V. Junior Researcher, Laboratory of Drug Toxicology

Saint-Petersburg

shults.alena24@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7622-0390КубарскаяЛ. Г.KubarskayaL. G.

Кубарская Лариса Георгиевна к. б. н., с. н. с. лаборатории биохимической токсикологии и фармакологии;  ведущий инженер лаборатории химии и фармакологии лекарственных средств отдела нейрофармакологии

SPIN-код: 9596-7227

Санкт-Петербург

Kubarskaya Larisa G. PhD, Cand. Sci. (Biology), Senior Researcher, Labo­ratory of biochemical toxicology and pharmacology; Lead Engineer, Laboratory of chemis­try and pharmacology of medicines, Department of Neuropharmacology

SPIN code: 9596-7227

Saint-Petersburg

larkub@yandex.ruЗолотверхаяЕ. А.ZolotoverkhayaE. A.

Санкт-Петербург

Zolotoverkhaya Ekaterina A. PhD, Cand. Sci. (Biology), Leading Researcher, Laboratory of biochemical toxicology and phar­macology

SPIN code: 8138-1497

Saint-Petersburg

orzheskovskaya@mail.ruОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияLimited Liability Company «Research Center Eco-safety»; North-Western State Medical University named I. I. MechnikovRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»РоссияLimited Liability Company «Research Center Eco-safety»Russian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияLimited Liability Company «Research Center Eco-safety»; FSBEI HE “Academician I. P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University” of the Ministry of Healthcare of Russian FederationRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Научно-исследовательский центр Эко-безопасность»; ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологи имени академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России)РоссияLimited Liability Company «Research Center Eco-safety»; Scientific and clinical center of toxicology named after academician S.N. Golikov Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationФГБУ «Научно-клинический центр токсикологи имени академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России)РоссияScientific and clinical center of toxicology named after academician S.N. Golikov Federal Medical and Biological AgencyRussian FederationФГБУ «Научно-клинический центр токсикологи имени академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства» (ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России); ФГБНУ «ИЭМ»РоссияScientific and clinical center of toxicology named after academician S.N. Golikov Federal Medical and Biological AgencyRussian Federation202221122022035261Copyright © Василюк В.Б., Фарапонова М.В., Сыраева Г.И., Верведа А.Б., Бельская А.В., Шульц А.В., Кубарская Л.Г., Золотверхая Е.А., 20222022Василюк В.Б., Фарапонова М.В., Сыраева Г.И., Верведа А.Б., Бельская А.В., Шульц А.В., Кубарская Л.Г., Золотверхая Е.А.Vasilyuk V.B., Faraponova M.V., Syraeva G.I., Verveda A.B., Belskaya A.V., Shults A.V., Kubarskaya L.G., Zolotoverkhaya E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/333Актуальность

Актуальность. Интерпретация данных доклинических испытаний лекарственных средств имеет принципиальное значение. Кор­ректность экстраполяции данных, полученных на животных, на человека обусловлены, в том числе, качественным и количественным разнообразием тестируемых систем, регистрируемых параметров и подходов к их интерпретации, а также статистических методов при определении возможного риска для человека.

Цель

Цель. Сравнительная оценка параметров безопасности и переносимости, полученных в ходе доклинического и клинического ис­следования лекарственного препарата Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»), и выработка подходов к совершенствованию процессов планирования клинических исследований по оценке безопасности и переносимости с учётом результатов доклинических исследований.

Материалы и методы

Материалы и методы. Был проведён сравнительный анализ параметров безопасности, возникших в ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев, и отклонений от контрольных уровней клинико-лабораторных показателей, установленных на этапе доклинического исследования на беспородных крысах и кроликах породы шиншилла лекарственного препарата с международным непатентованным наименованием (МНН) - меглюмина натрия сук­цинат (торговое наименование (ТН) Реамберин® (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»)).

Результаты

Результаты. Установлены однонаправленные отклонения от нормальных (контрольных) значений, выявленные единичные случаи нежелательные явления у добровольцев (повышение активности печёночных трансаминаз, изменения артериального давления), которые не соотносились с данными доклинического исследования. Количество сопоставляемых показателей у лабораторных животных, для которых были установлены статистически значимые различия между опытными и контрольными группами, значительно превышало численность признаков в виде НЯ у добровольцев.

Relevance

Relevance. Interpretation of the preclinical trials data is fundamental importance. The correctness of extrapolation of data obtained from animals to humans is due to the qualitative and quantitative diversity of the systems tested the recorded parameters and approaches to their interpretation, as well as statistical methods in determining the possible risk to humans.

Aim

Aim. Comparative assessment of the safety and tolerability parameters obtained during the preclinical and clinical trials of the Reamberin® (LLC «POLYSAN») and the development of approaches to improving clinical trial planning processes for assessing safety and tolerability, taking into accounts the results of preclinical studies.

Materials and methods

Materials and methods. A comparative analysis of the safety parameters that arose during a clinical study involving healthy volunteers and deviations from the control levels of clinical and laboratory parameters established at the stage of a preclinical study on outbred rats and rabbits of the chinchilla breed of a drug with an international non-proprietary name (INN): meglumine sodium succinate (trade name (TN) Reamberin® (LLC «POLYSAN»)).

Results

Results. Unidirectional deviations from normal (control) values were established. Isolated cases of adverse events among healthy volunteers (increased activity of hepatic transaminases, changes in blood pressure) were identified. This facts didn't correlate with the preclinical study. The number of comparable indicators in laboratory animals, for which statistically significant differences were established between the experimental and control groups, significantly exceeded the number of signs in the form of adverse events among healthy volunteers.

Реамберин®планированиебезопасностьдобровольцыкрысыкроликиReamberin®planningsafetyvolunteersratsrabbitsАвторский коллектив выражает благодарность ООО «НТФФ «ПОЛИСАН» за предо¬ставление данных для написания настоящей публи¬кации.The team of authors would like to thank LLC «POLYSAN» for providing data for this publication.ReferencesНаркевич И.А., Немятых О.Д., Басакина И.И., Сиукаева Д.Д. Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов для педиа-трической практики: фундаментальные основы и специфические особенности. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;16(3):194—201.Narkevich IA, Nemyatykh OD, Basakina II, Siukaeva DD. Pharmaceutical development of drugs for pediatric practice: fundamental bases and specific features. Drug development & registration. 2016;3(16): 194-201. (In Russ).].ГОСТ Р 56699-2015 от 1 июля 2016. «Лекарственные средства для медицинского применения. Доклинические исследования безопасности биотехнологических лекарственных препаратов. Общие реко-мендации». URL: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293758/4293758351.pdf. Ссылка активна на 11.07.2022.GOST R 56699-2015 of 1st July 2016. «Lekarstvennye sredstva dlya medicinskogo primeneniya. Doklinicheskie issledovaniya bezopasnosti biotekhnologicheskih lekarstvennyh preparatov. Obshchie rekomendacii». (In Russ).]. URL: https://files.stroyinf.ru/Data2/1/4293758/4293758351.pdf. Ссылка активна на 11.07.2022.Ich.org [Internet]. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Available from: [cited 2022 Jul 11] https://www.ich.org/Ich.org [Internet]. The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. Available from: [cited 2022 Jul 11] https://www.ich.org/Хельсинкская декларация всемирной медицинской ассоциации.World medical association declaration of Helsinki (In Russ).]. URL: https:// www.asmu.ru/upload/iblock/067.pdf Ссылка активна на 11.07.2022.Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 ноября 2019 г. № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов». URL: https://www.alta.ru/tamdoc/19kr0202. Ссылка актив¬на на 11.07.2022.Reshenie Kollegii Evrazijskoj ekonomicheskoj komissii of 26 November 2019 № 202 "Ob utverzhdenii Rukovodstva po doklinicheskim issledovaniyam bezopasnosti v celyah provedeniya klinicheskih issledovanij i registracii lekarstvennyh preparatov"]. URL: https://www.alta.ru/tamdoc/19kr0202. Ссылка актив¬на на 11.07.2022.ГОСТ Р 56701-2015. «Национальный стандарт Российской Фе-дерации. Лекарственные средства для медицинского применения. Руководство по планированию доклинических исследований безопас-ности с целью последующего проведения клинических исследований и регистрации лекарственных средств». URL: https:// www.alta.ru/tamdoc/19kr0202. Ссылка активна на 11.07.2022GOST R 56701-2015. Nacional'nyj standart Rossijskoj Federacii. Lekarstvennye sredstva dlya medicinskogo primeneniya. Rukovodstvo po planirovaniyu doklinicheskih issledovanij bezopasnosti s cel'yu posleduyushchego provedeniya klinicheskih issledovanij i registracii lekarstvennyh sredstv" (In Russ).]. URL: https:// www.alta.ru/tamdoc/19kr0202. Ссылка активна на 11.07.2022Ema.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the note for Guidance on Photosafety testing (CPMP/SWP/398/01), EMEA/CHMP/ SWP/ 534549/2007; January 2008 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-need-revision-note-guidance-photosafety-testing_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the note for Guidance on Photosafety testing (CPMP/SWP/398/01), EMEA/CHMP/ SWP/ 534549/2007; January 2008 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-need-revision-note-guidance-photosafety-testing_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products (CPMP/SWP/2145/00), EMA/CHMP/ SWP/708666/2010; July 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-need-revision-guideline-non-clinical-local-tolerance-testing-medicinal-products_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products (CPMP/SWP/2145/00), EMA/CHMP/ SWP/708666/2010; July 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/concept-paper-need-revision-guideline-non-clinical-local-tolerance-testing-medicinal-products_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. ICH S2(R1) Guidance on Genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use; November 2011 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema. europa.eu/en/ich-s2-r1-genotoxicity-testing-data-interpretation-pharmaceuticals-intended-human-useEma.europa.eu [Internet]. ICH S2(R1) Guidance on Genotoxicity testing and data interpretation for pharmaceuticals intended for human use; November 2011 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema. europa.eu/en/ich-s2-r1-genotoxicity-testing-data-interpretation-pharmaceuticals-intended-human-useGuidance for Industry. Assessment of Abuse Potential of Drugs. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER); January 2010Guidance for Industry. Assessment of Abuse Potential of Drugs. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER); January 2010Ema.europa.eu [Internet]. Overview of comments received on draft guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals of human pharmaceuticals for paediatric indications Doc. ref. EMEA/425007/2007; May 2009 [cited 2022 Jul 11]. Available from:https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/overview-comments-received-draft-guideline-need-non-clinical-testing-juvenile-animals-human_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. Overview of comments received on draft guideline on the need for non-clinical testing in juvenile animals of human pharmaceuticals for paediatric indications Doc. ref. EMEA/425007/2007; May 2009 [cited 2022 Jul 11]. Available from:https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/overview-comments-received-draft-guideline-need-non-clinical-testing-juvenile-animals-human_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. The International Conference on Harmonisation. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals (ICH M3(R2)). 2009 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m3r2-non-clinical-safety-studies-conduct-human-clinical-trials-marketing-authorisation_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. The International Conference on Harmonisation. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals (ICH M3(R2)). 2009 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-guideline-m3r2-non-clinical-safety-studies-conduct-human-clinical-trials-marketing-authorisation_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. The International Conference on Harmonisation. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (ICH S6(R1)). 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-s6r1-preclinical-safety-evaluation-biotechnology-derived-pharmaceuticals-step-5_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. The International Conference on Harmonisation. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals (ICH S6(R1)). 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-s6r1-preclinical-safety-evaluation-biotechnology-derived-pharmaceuticals-step-5_en.pdfВольская Е. Модернизация управления сферой клинических исследований в Евросоюзе. Ремедиум. 2015;6-14.Volskaya E. Reformation of clinical trials management in the EU. Remedium. 2015:6-14 (In Russ).].Сыраева Г.И., Колбин А.С., Матвеев А.В. Панежина В.С а. Сравнительный обзор методологий оценки стоимости нежелательных лекарственных реакций в Российской Федерации и Бразилии. Фармация и фармакология. 2020;8(5):336-344. DOI: 10.19163/2307¬9266-2020-8-5-336-344Syraeva GI, Kolbin AS, Matveev AV, Panezhina VS. Comparative review of methodologies for estimating the cost of adverse drug reactions in the Russian Federation and Brazil. Pharmacy & Pharmacology. 2020;8(5):336-344. (In Russ).]. DOI: 10.19163/2307¬9266-2020-8-5-336-344Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 29.08.2014 г. № 51 об утверждении СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев). URL: https://34.rospotrebnadzor.ru/content/282/6555. Ссылка активна на 11.07.2022.Resolution of the Chief State Sanitary Doctor of the Russian Federation dated 29.08.2014 No. 51 on approval of SP 2.2.1.3218-14 «Sanitarno-epidemiologicheskie trebovaniya k ustrojstvu, oborudovaniyu i soderzhaniyu eksperimental'no-biologicheskih klinik (vivariev). (In Russ).]. URL: https://34.rospotrebnadzor.ru/content/282/6555. Ссылка активна на 11.07.2022.Европейская конвенция по защите позвоночных животных. Страсбург, 1986 г. [European Convention for the Protection of Vertebrate Animals. (In Russ).]. URL: https://www.academpharm.ru/images/upload/ru/1241/evropeskaya_konvenciya_ETS123.pdf Ссылка активна на 11.07.2022.European Convention for the Protection of Vertebrate Animals. (In Russ).]. URL: https://www.academpharm.ru/images/upload/ru/1241/evropeskaya_konvenciya_ETS123.pdf Ссылка активна на 11.07.2022.ГОСТ Р 53434-2009 Национальный стандарт Российской Федерации «Принципы надлежащей лабораторной практики». [GOST R 53434-2009 National standard of the Russian Federation «Principy nadlezhashchej laboratornoj praktiki» (In Russ).]. URL: https://meganorm.ru/Data/486/48600.pdf Ссылка активна на 11.07.2022.GOST R 53434-2009 National standard of the Russian Federation «Principy nadlezhashchej laboratornoj praktiki» (In Russ).]. URL: https://meganorm.ru/Data/486/48600.pdf Ссылка активна на 11.07.2022.Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении правил лабораторной практики».URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/12079613. Ссылка активна на 11.07.2022.Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation No. 708n dated August 23, 2010 «Ob utverzhdenii pravil laboratornoj praktiki» (In Russ).]. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/12079613. Ссылка активна на 11.07.2022.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012. 944 с.Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv / Ed by AN Mironova. Chast' pervaya. Moscow: Grif i K; 2012. (In Russ).].Отчет о результатах клинического исследования по теме: «Открытое, рандомизированное исследование безопасности, переноси¬мости препарата Реамберин®, 1,5%, раствор для инфузий (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН») при однократном внутривенном инфузионном введе¬нии препарата в различных дозировках и с различной скоростью здоровым добровольцам, и фармакокинетики препарата Реамберин®, 1,5%, раствор для инфузий (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН») при одно¬кратном внутривенном инфузионном введении препарата объемом 2000 мл со скоростью 10 мл/мин у здоровых добровольцев», Санкт-Петербург, 2019.Otchet o rezul'tatah klinicheskogo issledovaniya po teme: «Otkrytoe, randomizirovannoe issledovanie bezopasnosti, perenosimosti preparata Reamberin®, 1,5%, rastvor dlya infuzij (OOO «NTFF «POLISAN») pri odnokratnom vnutrivennom infuzionnom vvedenii preparata v razlichnyh dozirovkah i s razlichnoj skorost'yu zdorovym dobrovol'cam, i farmakokinetiki preparata Reamberin®, 1,5%, rastvor dlya infuzij (OOO «NTFF «POLISAN») pri odnokratnom vnutrivennom infuzionnom vvedenii preparata ob'emom 2000 ml so skorost'yu 10 ml/min u zdorovyh dobrovol'cev», Saint-Petersburg, 2019. (In Russ).].Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д., Меркулов В.А., Васильев А.Н. Анализ результатов доклинических исследований безопасности ле-карственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2013;(2):9—11.Yengalycheva GN, Syubaev RD, Merkulov VA, Vasilyev AN. Evaluating the results of drug preclinical safety studies. Vedomosti Nauchnogo centra ekspertizy sredstv medicinskogo primeneniya. 2013;(2):9—11. (In Russ).].Ema.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the Position on the Replacement of Animal Studies by in vitro Models (CPMP/SWP/728/95), EMA/CHMP/ SWP/169839/2011; March 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/revised-concept-paper-need-revision-position-replacement-animal-studies-vitro-models_en.pdfEma.europa.eu [Internet]. Concept paper on the Need for Revision of the Position on the Replacement of Animal Studies by in vitro Models (CPMP/SWP/728/95), EMA/CHMP/ SWP/169839/2011; March 2011 [cited 2022 Jul 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/revised-concept-paper-need-revision-position-replacement-animal-studies-vitro-models_en.pdfТрахтенберг И.М., Сова Р.Е., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы) / под ред. И.М. Трахтенберга. М.: Медицина; 1991. 208 сTrahtenberg IM, Sova RE, SHeftel' VO, Onikienko FA. Problema normy v toksikologii (sovremennye predstavleniya i metodicheskie podhody, osnovnye parametry i konstanty) / Ed by IM Trahtenberg. Moscow: Medicina; 1991. (In Russ).].Абрашова Т.В., Гущин Я.А., Ковалева М.А., Рыбакова А.В., Селезнева А.И., Соколова А.П., Ходько С.В. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных / под ред. Макарова В.Г., Макаровой М.Н. СПб.: Изд-во «ЛЕМА», 2013Abrashova TV, Gushchin YaA, Kovaleva MA, Rybakova AV, Selezneva AI, Sokolova AP, Hod'ko SV. Spravochnik. Fiziologicheskie, biohimicheskie i biometricheskie pokazateli normy eksperimental'nyh zhivotnyh / Ed by Makarova VG, Makarovoj MN. Saint-Petersburg; 2013. (In Russ).].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.