phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2022-3-26-32phkinetica-329Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESАктивность 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3- пропандиола (хлонизола) в сравнении с ломустином на модели интракраниально трансплантированных опухолей у мышейActivity of 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propandyоl (chlonisol) versus lomustine in intracranial transplanted tumor model in micehttps://orcid.org/0000-0002-9137-9532ЗмитриченкоЮ. Г.ZmitrichenkoYu. G.

Змитриченко Юлия Геннадьевна м. н. с. научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии

Санкт-Петербург

 

Zmitrichenko Yuliya G. Junior Research Scientist, Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

St. Petersburg

 

zmitrichenko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1741-6630СтуковА. Н.StukovA. N.

Стуков Александр Николаевич д. м. н., с. н. с. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

SPIN-код: 4652-8674

Санкт-Петербург

Stukov Alexander N. Dr. Sci. (Med.), Senior Research Scientist, Depart- ment of Innovative methods of Therapeutic Oncol- ogy and Rehabilitation

SPIN code: 4652-8674

St. Petersburg

stukov2008@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0019-2685АлександровВ. А.AleksandrovV. А.

Александров Валерий Анатольевич д. м. н., профессор, в. н. с. научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии

Санкт-Петербург

Aleksandrov Valerij A. Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher, Scientific Laboratory of Cancer Chemopreven- tion and Oncopharmacology

St. Petersburg

alexandrov.valeri@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4232-8170ТочильниковГ. В.TochilnikovG. V.

Точильников Григорий Викторович д. м. н., профессор, в. н. с. научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии

SPIN-код: 4366-6930

Санкт-Петербург

Tochilnikov Grigory V. PhD, Cand. Sci. (Med.), Head of the Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

St. Petersburg

gr75@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6573-3112МуразовЯ. Г.MurazovI. G.

Муразов Ярослав Геннадьевич к. б. н., н. с. научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии 

SPIN-код: 2770-5375

Санкт-Петербург

Murazov Iaroslav G. PhD, Cand. Sci. (Biology), Research Scientist, Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

SPIN code: 2770-5375

St. Petersburg

yaroslav84@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8906-0370ЛатиповаД. Х.LatipovaD. Н.

Латипова Дилором Хамидовна к. м. н., врач-онколог, химиотерапевт

SPIN-код: 5124-5881

Санкт-Петербург

 

Latipova Dilorom Н. PhD, Cand. Sci. (Med.), Oncologist, chemotherapis

SPIN code: 5124-5881

St. Petersburg

dilat77@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0728-4582ФилатоваЛ. В.FilatovaL. V.

Филатова Лариса Валентиновна д. м. н., врач-онколог

SPIN-код: 2564-9233

Санкт-Петербург

Filatova Larisa V. Dr. Sci. (Med.), Oncologist

SPIN code: 2564-9233

St. Petersburg

larisa_filatova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4305-6691СемиглазоваТ. Ю.SemiglazovaT. Yu.

Семиглазова Татьяна Юрьевна д. м. н., профессор, в. н. с. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, заведующая научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации 

SPIN-код: 9773-3759

 Санкт-Петербург

Semiglazova Tatiana Yu. Dr. Sci. (Med.), Professor, Leading Researcher, Scientific Department of Innovative methods of Therapeutic oncology and Rehabilitation, Head of the Scientific Department of Innovative methods of Therapeutic oncology and Rehabilitation

SPIN code: 9773-3759

St. Petersburg

tsemiglazova@mail.ruФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияNMRC of Oncology named after N.N. Petrov of MoH of RussiaRussian Federation202220122022032632Copyright © Змитриченко Ю.Г., Стуков А.Н., Александров В.А., Точильников Г.В., Муразов Я.Г., Латипова Д.Х., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., 20222022Змитриченко Ю.Г., Стуков А.Н., Александров В.А., Точильников Г.В., Муразов Я.Г., Латипова Д.Х., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю.Zmitrichenko Y.G., Stukov A.N., Aleksandrov V.А., Tochilnikov G.V., Murazov I.G., Latipova D.Н., Filatova L.V., Semiglazova T.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/329Актуальность

Актуальность. Алкилирующие препараты многие десятилетия используются в химиотерапии опухолей, и поиск эффективных соединений продолжается.

Цель исследования изучить активность разрабатываемого нового соединения – 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]- 1,3-пропандиола (хлонизола) в сравнении с ломустином (CCNU) из близкой по химическому строению группы нитрозоалкилмочевины на модели интракраниально трансплантированных опухолей Эрлиха и саркомы 180 у мышей.

Методы

Методы. 64 мышам самкам линии BALB/c, согласно разработанной методики, под наркозом делали прокол в черепе и инокулировали опухолевые клетки карциномы Эрлиха или саркомы 180 в 0,9 % растворе натрия хлорида. Через 24 ч вводили тестируемые вещества в максимально переносимых дозах – хлонизол (20 мг/кг, в/б) и ломустин (50 мг/кг, перорально), однократно. Эффект сравнивали с контролем (введение растворителя).

Результаты

Результаты. Хлонизол достоверно увеличивал медиану продолжительности жизни (МПД) животных-опухоленосителей после интракраниальной трансплантации как опухоли Эрлиха (на 39 %), так и саркомы 180 (на 84 %) по сравнению с контролем (р<0,0001). Хлонизол снижал риск гибели мышей на 73 % по отношению к контролю при трансплантации опухоли Эрлиха и на 83 % – при саркоме 180 (р<0,0001). В противоположность этому, ломустин не проявил достоверного терапевтического эффекта при интракраниальной трансплантации обоих опухолевых штаммов.

Заключение

Заключение. Высокая активность хлонизола в сравнении с ломустином даёт основание рассматривать его как потенциальный цитостатик при лечении опухолей нервной системы.

Background

Background. Alkylating drugs have been used in tumor chemo therapy for many decades, and the search for effective compounds continues.

The aim of the study was to study the activity of the developed new compound – 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol) in comparison with lomustine (CCNU) from the nitrosoalkylurea group, which is similar in chemical structure, in the model of intracranially transplanted Ehrlich's tumor and sarcoma 180 in mice.

Methods

Methods. According to the developed technique, 64 female mice of the BALB/c line were punctured in the skull under anesthesia and inoculated with tumor cells of Ehrlich's carcinoma or sarcoma 180 in 0.9 % sodium chloride solution. After 24 hours, the test substances were administered at the maximum tolerated doses – chlonisol (20 mg/kg, i.p.) and lomustine (50 mg/kg, orally), once. The effect was compared with the control (solvent injection).

Results

Results. Chlonisol significantly increased the median overall survival (MOS) of animals after intracranial transplantation of both Ehrlich's tumor (by 39 %) and sarcoma 180 (by 84 %) compared with control (p<0.0001). Chlonisol reduced the risk of death in mice by 73 % compared to control in Ehrlich tumor transplantation and by 83 % in sarcoma 180 (p<0.0001). In contrast, lomustine did not show a significant therapeutic effect in intracranial transplantation of both tumors.

Conclusion

Conclusion. The high activity of chlonisol in comparison with lomustine gives reason to consider it as a potential cytostatic agent in the treatment of nervous system tumors.

хлонизолломустининтракраниальная транслантация опухоликарцинома Эрлихасаркома 180chlonisollomustineintracranial tumor transplantationEhrlich's carcinomasarcoma 180ReferencesОстровская Л.А., Филов В.А., Ивин Б.А. и др. Хлонизол – новый эффективный противоопухолевый препарат из класса нитрозоалкилмочевин. Российский биотерапевтический журнал. 2004;3(1):37–48.Ostrovskaya LA, Filov VA, Ivin BA, et al. Chlonizol – the new alkylnitrosourea drug with antitumor activity. Russian biotherapeutic journal. 1998;3(1):37–48. (In Russ).].Stukov AN, Esikov KA, Usmanova LM, et al. Synthesis and antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethy)-3-nitrosoureido] -1,3-propanediol (chlonisol). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(6):579–581. DOI: 10.1007/ s11094-020-02242-7Stukov AN, Esikov KA, Usmanova LM, et al. Synthesis and antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethy)-3-nitrosoureido] -1,3-propanediol (chlonisol). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(6):579–581. DOI: 10.1007/ s11094-020-02242-7Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Харитонова Н.Н. и др. Отечественное противоопухолевое соединение 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозуреидо]-1,3-пропандиол (хлонизол). Острая токсичность. Токсикологический вестник. 2020;6(165):49-53. DOI: 10.36946/0869-7922-2020-6-49-53Stukov AN, Vershinina SF, Kharitonova NN, et al. Domestic antitumor compound 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol). Acute toxicity. Toxicological Review. 2020;6(165):49-53. (In Russ).]. DOI: 10.36946/0869-7922-2020-6-49-53Nikolova T, Roos WP, Krämer OH, et al. Chloroethylating nitrosoureas in cancer therapy: DNA damage, repair and cell death signaling. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017; 1868(1):29–39. DOI: 10.1016/j.bbcan.2017.01.004Nikolova T, Roos WP, Krämer OH, et al. Chloroethylating nitrosoureas in cancer therapy: DNA damage, repair and cell death signaling. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2017; 1868(1):29–39. DOI: 10.1016/j.bbcan.2017.01.004Насхлеташвили Д.Р., Банов С.М., Бекяшев А.Х. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению метастатических опухолей головного мозга. В кн. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO №3s2, 2020 (том 10).08.Naskhletashvili DR, Banov SM, Bekyashev AKh, et al. Practical guidelines for drug treatment of metastatic brain tumors. In book: Malignant Tumors: RUSSCO Practice Guidelines No. 3s2, 2020 (vol. 10).08. (In Russ).].Weller M, Le Rhun E. How did lomustine become standard of care in recurrent glioblastoma? Cancer Treat Rev. 2020;87:102029. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102029.Weller M, Le Rhun E. How did lomustine become standard of care in recurrent glioblastoma? Cancer Treat Rev. 2020;87:102029. DOI: 10.1016/j.ctrv.2020.102029.Cruz-Muñoz W, Kerbel RS. Preclinical approaches to study the biology and treatment of brain metastases. Semin Cancer Biol. 2011;21(2):123–130. DOI: 10.1016/j.semcancer.2010.12.001.Cruz-Muñoz W, Kerbel RS. Preclinical approaches to study the biology and treatment of brain metastases. Semin Cancer Biol. 2011;21(2):123–130. DOI: 10.1016/j.semcancer.2010.12.001.Муразов Я.Г., Стуков А.Н., Змитриченко Ю.Г., Нюганен А.О., Точильников Г.В., Латипова Д.Х., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю. Оценка противоопухолевой активности 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) у мышей C57BL/6 с трансплантированной интракраниально меланомой B16. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2021;(1):23–29.Murazov IaG, Stukov AN, Zmitrichenko IuG, Niuganen AO, Tochilnikov GV, Latipova DH, Filatova LV, Semiglazova TYu. Evaluation of the antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol) in C57BL/6 mice with intracranially transplanted B16 melanoma. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2021;(1):23–29. (In Russ).].Стуков А.Н., Филатова Л.В., Латипова Д.Х. и др. Терапевтическая активность гемцитабина при интракраниальных опухолях. Вопросы онкологии. 2015;61(2):274–279.Stukov AN, Filatova LV, Latipova DKh et al. Therapeutic activity of gemcitabine in intracranial tumors. Voprosy onkologii. 2015;61(2):274–279. (In Russ).].Стуков А.Н., Вершинина С.Ф., Козявин Н.А., Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.В., Латипова Д.Х., Иванцов А.О., Беспалов В.Г., Семёнов А.Л., Беляева О.А., Киреева Г.С., Александров В.А., Точильников Г.В., Васильева И.Н., Майдин М.А., Тындык М.Л., Круглов С.С., Янус Г.А., Юрова М.Н. Изучение активности ломустина при перевиваемом HER2-положительном раке молочной железы у мышей линии FVB/N, трансгенных по HER2. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(5):54–60. DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-5-54-60Stukov AN, Vershinina SF, Koziavin NA, Semiglazova TYu, Filatova LV, Latipova DKh., Ivantsov AO, Bespalov VG., Semenov AL., Belyaeva OA, Kireeva GS, Alexandrov VA, Tochilnikov GV, Vasilyeva IN, Maydin MA, Tyndyk ML, Kruglov SS, Yanus GA, Yurova MN. Study of the effect of lomustin on HER2-positive breast cancer in FVB/N HER-2 transgenic mice. Siberian Journal of Oncology. 2019;18(5):54–60. (In Russ).]. DOI: 10.21294/1814-4861-2019-18-5-54-60Lee FY, Workman P, Roberts JT, Bleehen NM. Clinical pharmacokinetics of oral CCNU (lomustine). Cancer Chemother Pharmacol. 1985;14(2):125–131. DOI: 10.1007/bf00434350Lee FY, Workman P, Roberts JT, Bleehen NM. Clinical pharmacokinetics of oral CCNU (lomustine). Cancer Chemother Pharmacol. 1985;14(2):125–131. DOI: 10.1007/bf00434350

The authors declare that there are no conflicts of interest present.