phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2022-2-23-30phkinetica-315Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESЭффекты пантогама актив на поведение и нейрорецепторный спектр при моделировании синдрома дефицита внимания у мышейEffects of pantogam active on behavior and neuroreceptor spectrum in mouse model of attention deficit disorderhttps://orcid.org/0000-0002-6412-4833СухоруковаН. А.SukhorukovaN. A.

Сухорукова Наталия Альбертовна, м. н. с. лаборатории радиоизотопных методов исследований. SPIN-код: 2656-4174

Москва

Sukhorukova Nataliya A., Junior researcher, Laboratory of radioisotope research methods. SPIN code: 2656-4174

Moscow

natalipharm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9178-2823ВасильеваЕ. В.VasilevaE. V.

Васильева Екатерина Валерьевна, с. н. с. лаборатории радиоизотопных методов исследований. SPIN-код: 1054-4872

Москва

Vasileva Ekaterina V., Senior researcher, Laboratory of radioisotope research methods. SPIN code: 1054-4872

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7849-5267КондрахинЕ. А.KondrakhinE. A.

Кондрахин Евгений Анатольевич, с. н. с. лаборатории радиоизотопных методов исследований. SPIN-код: 3006-3485

Москва

Kondrakhin Evgenii A., Senior researcher, Laboratory of radioisotope research methods. SPIN code: 3006-3485

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9297-9847СалимовР. М.SalimovR. M.

Салимов Рамиз Меджидович, д. б. н., в. с. лаборатории радиоизотопных методов исследований

Москва

Salimov Ramiz M., Dr. Sci. Biological, Lead specialist of the Laboratory of radioisotope research methods

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8597-7018КовалёвГ. И.KovalevG. I.

Ковалёв Георгий Иванович, д. м. н, профессор, заведующий лабораторией радиоизотопных методов исследований. SPIN-код: 8461-8814

Москва

Kovalev Georgy I., Dr. Sci. (Med.), professor, Head of the Laboratory of radioisotope research methods. SPIN code: 8461-8814

Moscow

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI “Zakusov Institute of Pharmacology”Russian Federation202206072022022330Copyright © Сухорукова Н.А., Васильева Е.В., Кондрахин Е.А., Салимов Р.М., Ковалёв Г.И., 20222022Сухорукова Н.А., Васильева Е.В., Кондрахин Е.А., Салимов Р.М., Ковалёв Г.И.Sukhorukova N.A., Vasileva E.V., Kondrakhin E.A., Salimov R.M., Kovalev G.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/315

Исследовано влияние субхронического введения пантогама актив (200 мг/кг, внутрибрюшинно) на поведение аутбредных мышей СD-1 в экспериментальной модели синдрома дефицита внимания на основе теста «закрытый обогащённый крестоообразный лабиринт» (ЗОКЛ). Пантогам актив корректировал исходный дефицит внимания у грызунов субпопуляции ED-low, не изменяя иные показатели их поведения в используемом тесте. При анализе результатов радиолигандного связывания установлены статистически значимые различия в распределении D2- и ГАМКB-рецепторов в структурах мозга субпопуляций аутбредных грызунов CD-1. В префронтальной коре (ПФК) контрольной группы животных ED-low со сниженным уровнем внимания в сравнении с контролем ED-high плотность D2-рецепторов была выше на 18 %, тогда как плотность ГАМКВ-рецепторов ниже на 35 %. Введение пантогама актив приводило к снижению в ПФК грызунов ED-low плотности D2-рецепторов на 23 % и увеличению данного показателя на 42 % для ГАМКB-рецепторов, соответственно. Таким образом, изучаемый препарат обладает потенциальной эффективностью при дефиците внимания у экспериментальных животных, нормализует поведение и возможные молекулярные маркеры данной патологии.

Effect of Pantogam active subchronic administration (200 mg/kg/day, i.p.) on the behavior of outbred CD-1 mice in the experimental model of attention deficit disorder was studied in the "closed enriched cross maze" test. Pantogam active corrected the initial attention deficit of ED-low rodents subpopulation without changing other parameters of their behavior. Analysis of the results of radioligand binding revealed statistically significant differences in the distribution of D2 and GABAB-receptors in the brain structures of outbred CD-1 mice subpopulations. In the prefrontal cortex (PFC) of ED-low control group with reduced attention level, compared with ED-high control, density of D2 receptors was higher by 18 %, while density of GABAB receptors was lower by 35 %. Administration of pantogam active resulted in decreasing of D2 receptors density by 23 % and increasing of this indicator by 42 % for GABAB- receptors in the PFC of ED-low animals, respectively. Thus, this studied drug has potential efficacy in treating attention deficit in experimental animals, normalizes behavior and possible molecular markers of this pathology.

синдром дефицита вниманияпантогам активзакрытый обогащённый крестообразный лабиринтрадиолигандное связываниеD2-рецепторГАМКB-рецепторNMDA-рецепторисследовательское поведениепрефронтальная кораattention deficit disorderpantogam activeclosed enriched cross mazeradioligand bindingD2 receptorGABAB-receptorNMDA receptorexploratory behaviorprefrontal cortexРабота выполнена в рамках Государственного задания № 0521-2019-0009 «Анализ рецепторных механизмов и поиск средств фармакологической протекции ЦНС при нарушениях мозгового кровообращения и когнитивных расстройствах».The work was carried out within the framework of State task No. 0521-2019-0009 «Analysis of receptor mechanisms and search for pharmacological protection of the central nervous system in disturbances of cerebral circulation and cognitive disorders».ReferencesКовалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Васильева Е.В. и др. Анализ поведенческих и нейрорецепторных эффектов атомоксетина и фенибута у мышей CD-1 с различной устойчивостью внимания. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021; 84(4):3–11. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-4-3-11.Kovalev GI, Sukhorukova NA, Vasil’eva EV et al. Analysis of behavioral and neuroreceptor effects of atomoxetine and phenibut in CD-1 subpopulations diverging in sustained attention. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2021;84(4):3–11. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-4-3-11.Ковалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Кондрахин Е.А. и др. Влияние пирацетама на рецепторные системы мозга мышей CD-1 с разным фенотипом устойчивости внимания. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(8):10–14. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-10-14.Kovalev GI, Sukhorukova NA, Kondrakhin EA et al. Influence of piracetame on the brain receptor systems in CD-1 mice with different attention stability phenotype. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;55(8):10–14 (In Russ). DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-10-14.Ковалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Кондрахин Е.А. и др., Субхроническое введение семакса повышает устойчивость внимания у мышей CD-1 через модуляцию D<sub>2</sub>-дофаминовых рецепторов префронтальной коры мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(6):3–10. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-6-3-10.Kovalev GI, Sukhorukova NA, Kondrakhin EA et al., Subchronic administration of semax increases attention stability in CD-1 mice via modulation D<sub>2</sub>-dopamine receptors in the prefrontal cortex. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2021;84(6):3–10. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-6-3-10.Пантогам и Пантогам актив. Клиническое применение и фундаментальные исследования / под ред. Копелевича В.М. М.: Триадафарм; 2009Pantogam i Pantogam active. Klinicheskoe primenenie i fundamental’niye issledovaniya. Ed by Kopelevich VM. Moscow: Triada-farm; 2009. (In Russ).Таранушенко Т.Е., Кустова Т.В., Салмина А.Б. Синдром дефицита внимания и гиперактивности у детей. Российский педиатрический журнал. 2013;4:41–47Taranushenko TE, Kustova TV, Salmina AB. Syndrome of deficiency of attention and hyperactivity in children:(review). Rossijskij pediatricheskij zhurnal. 2013;4:41–47 (In Russ).Christman AK, Fermo JD, Markowitz JS. Atomoxetine, a novel treatment for attention-deficit–hyperactivity disorder. Pharmacotherapy, 2004;24(8):1020–1036. DOI: 10.1592/phco.24.11.1020.36146.Christman AK, Fermo JD, Markowitz JS. Atomoxetine, a novel treatment for attention-deficit–hyperactivity disorder. Pharmacotherapy, 2004;24(8):1020–1036. DOI: 10.1592/phco.24.11.1020.36146.Ковалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Васильева Е.В. и др. Влияние пантогама и атомоксетина на устойчивость внимания и распределение дофаминовых D<sub>2</sub> и ГАМК<sub>В</sub>-рецепторов у мышей с моделью дефицита внимания. Биомедицинская химия. 2021; 67(5):402–410. DOI: 10.18097/PBMC20216705402.Kovalev GI, Sukhorukova NA,Vasil’eva EV et al. Influence of pantogam and atomoxetine on attention stability and distribution of dopamine D<sub>2</sub> and GABA<sub>В</sub> receptors in the attention deficit mouse model. Biomeditsinskaya khimiya. 2021;67(5):402–410. (In Russ). DOI: 10.18097/PBMC20216705402.Ковалев Г.И., Салимов Р.М., Сухорукова Н.А. и др. Нейрорецепторный профиль и поведение субпопуляций мышей CD-1, различающихся устойчивостью внимания. Нейрохимия. 2020;37(1):15–23. DOI: 10.1134/S1819712420010146.Kovalev GI, Salimov RM, Sukhorukova NA et al. Neuroreceptor profile and behavior of CD-1 mice subpopulations with different attention stability. Neurochemical Journal. 2020;37(1):15–23. (In Russ). DOI: 10.1134/S1819712420010146.Glowinski J, Iversen LL. Regional studies of catecholamines in the rat brain. I. The disposition of [<sup>3</sup>H]norepinephrine, [<sup>3</sup>H]dopamine and [<sup>3</sup>H] DOPA in various regions of the brain. J Neurochem. 1966;13(8):655–669. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1966.tb09873.x.Glowinski J, Iversen LL. Regional studies of catecholamines in the rat brain. I. The disposition of [<sup>3</sup>H]norepinephrine, [<sup>3</sup>H]dopamine and [<sup>3</sup>H] DOPA in various regions of the brain. J Neurochem. 1966;13(8):655–669. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1966.tb09873.x.Breese CR, Marks MJ, Logel J et al. Effect of smoking history on [<sup>3</sup>H]nicotine binding in human postmortem brain. J Pharmacol Exp Ther. 1997;282(1):7–13.Breese CR, Marks MJ, Logel J et al. Effect of smoking history on [<sup>3</sup>H]nicotine binding in human postmortem brain. J Pharmacol Exp Ther. 1997;282(1):7–13.Sun W. In vivo evidence for dopamine-mediated internalization of D<sub>2</sub>-receptors after amphetamine: differential findings with [<sup>3</sup>H]Raclopride versus [<sup>3</sup>H]Spiperone. Mol Pharmacol. 2003;63(2):456–462. DOI: 10.1124/mol.63.2.456.Sun W. In vivo evidence for dopamine-mediated internalization of D<sub>2</sub>-receptors after amphetamine: differential findings with [<sup>3</sup>H]Raclopride versus [<sup>3</sup>H]Spiperone. Mol Pharmacol. 2003;63(2):456–462. DOI: 10.1124/mol.63.2.456.Bowery NG. [<sup>3</sup>H](-)Baclofen: an improved ligand for GABA<sub>В</sub> sites. Neuropharmacology. 1985;24(3):207–210. DOI: 10.1016/0028-3908(85)90075-9.Bowery NG. [<sup>3</sup>H](-)Baclofen: an improved ligand for GABA<sub>В</sub> sites. Neuropharmacology. 1985;24(3):207–210. DOI: 10.1016/0028-3908(85)90075-9.Szekely AM, Barbaccia ML, Costa E. Effect of a protracted antidepressant treatment on signal transduction and [<sup>3</sup>H](-)-baclofen binding at GABA<sub>В</sub> receptors. J Pharmacol Exp Ther. 1987;243(1):155–159.Szekely AM, Barbaccia ML, Costa E. Effect of a protracted antidepressant treatment on signal transduction and [<sup>3</sup>H](-)-baclofen binding at GABA<sub>В</sub> receptors. J Pharmacol Exp Ther. 1987;243(1):155–159.Zhou LM, Gu ZQ, Costa AM, et al. (2S,4R)-4-Methylglutamic Acid (SYM 2081)- a selective, high-affinity ligand for kainite receptors. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):422–427.Zhou LM, Gu ZQ, Costa AM, et al. (2S,4R)-4-Methylglutamic Acid (SYM 2081)- a selective, high-affinity ligand for kainite receptors. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):422–427.LePage KT, Ishmael JE, Low CM et al. Differintial binding properties of [G<sup>3</sup>H] dextorfan and [G-<sup>3</sup>H]MK801 in heterologously expressed NMDA receptors. Neuropharmacology. 2005;49(1):1–16. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2005.01.029.LePage KT, Ishmael JE, Low CM et al. Differintial binding properties of [G<sup>3</sup>H] dextorfan and [G-<sup>3</sup>H]MK801 in heterologously expressed NMDA receptors. Neuropharmacology. 2005;49(1):1–16. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2005.01.029.Waterborg JH, Matthews HR. The Lowry method for protein quantitation. Methods Mol Biol.1984;1:1–3. DOI: 10.1385/0-89603-062-8:1.Waterborg JH, Matthews HR. The Lowry method for protein quantitation. Methods Mol Biol.1984;1:1–3. DOI: 10.1385/0-89603-062-8:1.Ковалёв Г.И., Фирстова Ю.Ю., Абаимов Д.А. и др. Качественные и количественные особенности взаимодействия с рецепторами нейромедиаторов in vitro: пантогам и пантогам актив. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(3): 44–48.Kovalev GI, Firstova Yu Yu, Abaimov DA et al. Pantogam and pantogam active: qualitative and quantitative features of the interaction with neurotransmitter receptors in vitro. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S.Korsakova. 2012;112(3):44-48 (In Russ).Zhang Y-M, Chohnan Sh, Virga KG et al. Chemical knockout of pantothenate kinase reveals the metabolic and genetic programs responsible for hepatic coenzyme A homeostasis. Cell Chemical Biology. 2007;14(3): 291–302. DOI: 10.1016/j.chembiol.2007.01.013.Zhang Y-M, Chohnan Sh, Virga KG et al. Chemical knockout of pantothenate kinase reveals the metabolic and genetic programs responsible for hepatic coenzyme A homeostasis. Cell Chemical Biology. 2007;14(3): 291–302. DOI: 10.1016/j.chembiol.2007.01.013.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.