phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2022-1-61-74phkinetica-310Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИBIOEQUIVALENCE STUDIESИсследование биоэквивалентности комбинированного препарата Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи по сравнению с совместно принимаемыми двухкомпонентным препаратом Лозап® АМ и монокомпонентным препаратом Крестор® с участием здоровых добровольцевBioequivalence study of fixed-dose combination Losartan + amlodipine + rosuvastatin Sanofi in comparison with coadministered fixed- dose combination Lozap® AM and monocomponent drug Crestor® in healthy subjectshttps://orcid.org/0000-0002-0032-0341ХохловА. Л.KhokhlovA. L.

Александр Леонидович Хохлов, д. м. н., профессор, член-корр., зав. кафедрой

ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет»

кафедра клинической фармакологии

SPIN-код: 9389-8926

Ярославль

Alexander L. Khokhlov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member, Head of the Department 

Yaroslavl State Medical University

Department of the Clinical Pharmacology

SPIN code: 9389-8926

Yaroslavl

al460935@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9304-8000ГребенкинД. Ю.GrebenkinD. Yu.

Дмитрий Юрьевич Гребенкин, к. фарм. н., заведующий лабораторией

лаборатория фарманализа 

Москва

 

Dmitry Yu. Grebenkin, Cand. Sci. Pharm., Head of the laboratory

farmanalysis laboratory

Moscow

dmitrii.grebenkin@exactelabs.comhttps://orcid.org/0000-0002-8639-4316ФаеваЕ. К.FaevaE. K.

Екатерина Константиновна Фаева, лаборант

Москва

Ekaterina K. Faeva, laboratory assistant

Moscow

katyarsis@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2032-6289КазейВ. И.KazeyV. I.

Василий Игоревич Казей, к. б. н, генеральный директор

SPIN-код: 6253-0211

Москва

Vasily I. Kazey, Cand. Sci. Biology., general manager

SPIN code: 6253-0211

Moscow

vasily.kazey@exactelabs.comhttps://orcid.org/0000-0002-3307-0705ХохловА. А.KhokhlovA. A.

Александр Александрович Хохлов, к. м. н., менеджер по клиническим исследованиям

Ярославль

Alexander A. Khokhlov, Cand. Sci. Med., clinical trials manager

Yaroslavl

aa_khokhlov@cphinvest.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6657-3950МирошниковА. Е.MiroshnikovA. E.

Алексей Евгеньевич Мирошников, к. м. н.

SPIN-код: 8896-8993

Ярославль

Alexei E. Miroshnikov, Cand. Sci. Med.

SPIN code: 8896-8993

Yaroslavl

ae_miroshnikov@cphinvest.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7983-685XЛебедеваО. В.LebedevaO. V.

Ольга Владимировна Лебедева, PhD, руководитель клинических проектов

Москва

Olga V. Lebedeva, PhD, clinical project leader

Moscow

Olga.Lebedeva@sanofi.comМинздрав России; РАНРоссияMinistry of Health of Russia; Russian Academy of SciencesRussian FederationООО «Экзактэ Лабс»РоссияLLC ExacteLabsRussian FederationООО «КлинФармИнвест»РоссияLLC ClinPharmInvestRussian FederationПредставительство АО «Санофи-авентис груп» (Франция)РоссияRepresentative office of Sanofi (France)Russian Federation202201052022016174Copyright © Хохлов А.Л., Гребенкин Д.Ю., Фаева Е.К., Казей В.И., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Лебедева О.В., 20222022Хохлов А.Л., Гребенкин Д.Ю., Фаева Е.К., Казей В.И., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Лебедева О.В.Khokhlov A.L., Grebenkin D.Y., Faeva E.K., Kazey V.I., Khokhlov A.A., Miroshnikov A.E., Lebedeva O.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/310   Актуальность

   Актуальность. Основными преимуществами соединения лозартана, амлодипина и розувастатина в форме фиксированной комбинации по сравнению с монопрепаратами и двухкомпонентными комбинациями являются повышение терапевтической эффективности, снижение стоимости и облегчение приёма препарата пациентом, что, в целом, способствует улучшению приверженности пациента терапии. Проведены исследования биоэквивалентности комбинированного трёхкомпонентного препарата Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи относительно совместно принимаемых препаратов Лозап® АМ (лозартан + амлодипин) и Крестор® (розувастатин).

   Цель

   Цель. Целью данного исследования являлось сравнительное изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двух дозировок комбинированного препарата: 1) Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи (таблетки, 50 мг + 5 мг + 10 мг) относительно совместно принимаемых препаратов Лозап® АМ (лозартан + амлодипин, таблетки, 50 мг + 5 мг) и Крестор® (розувастатин, таблетки, 10 мг) у здоровых добровольцев после однократного приёма натощак; 2) Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи (таблетки, 100 мг + 5 мг + 20 мг) относительно совместно принимаемых препаратов Лозап® АМ (лозартан + амлодипин, таблетки, 100 мг + 5 мг) и Крестор® (розувастатин, таблетки, 20 мг), у здоровых добровольцев в возрасте 18–45 лет после однократного приёма натощак.

   Методы

   Методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрёстное клиническое исследование с четырьмя периодами для каждой из исследуемых дозировок комбинированного препарата. В полученных от добровольцев образцах плазмы крови при помощи валидированной ВЭЖХ-МС/МС методики определялись концентрации лозартана, амлодипина и розувастатина.

   Результаты

   Результаты. На основании результатов статистического и фармакокинетического анализа было показано, что фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов характеризуются высоким сходством в отношении лозартана, амлодипина и розувастатина. 90 % ДИ находились в пределах диапазона биоэквивалентности для Сmax (амлодипина), AUC0-72 (для амлодипина) и AUC0-t (для лозартана и розувастатина). 90 % ДИ для Сmax лозартана и розувастатина находились в пределах расчётных расширенных границ биоэквивалентности в соответствии с протоколом исследования.

   Заключение

   Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты Лозартан + амлодипин + розувастатин Санофи и совместно принимаемые двухкомпонентный препарат Лозап® АМ и монокомпонентный препарат Крестор® признаны биоэквивалентными.

   Introduction

   Introduction. The advantages of fixed-dose combination losartan + amlodipine + rosuvastatin compared to mono-drugs and two-component combinations are to increase the therapeutic efficacy, to reduce the cost of the product and to make the drug easier to take which helps to improve patient adherence to therapy. A bioequivalence study of the three-component fixed-dose combinations Losartan + amlodipine + rosuvastatin Sanofi with coadministered Lozap® AM (Losartan+Amlodipine) and Crestor® (Rosuvastatin) was conducted.

   Aim

   Aim. The purpose of the bioequivalence trial was a comparative study of the pharmacokinetics and evidence of the bioequivalence of two strengths of fixed-dose combination: 1) Losartan + amlodipine + rosuvastatin Sanofi (tablets, 50 mg + 5 mg + 10 mg) in comparison with coadministrated drugs Lozap® AM (losartan + amlodipine, tablets, 50 mg + 5 mg,) and Crestor® (rosuvastatin, tablets, 10 mg) in fasting healthy volunteers after a single administration; 2) Losartan + amlodipine + rosuvastatin Sanofi (tablets, 100 mg + 5 mg + 20 mg) in comparison with coadministrated drugs Lozap® AM (losartan + amlodipine, tablets, 100 mg + 5 mg) and Crestor® (rosuvastatin, tablets, 20 mg) in fasting healthy volunteers 18–45 years old after a single dose.

   Materials and methods

   Materials and methods. To prove bioequivalence, an open label, comparative, randomized, crossover four-period clinical trial was conducted for each strengths of fixed-dose combination. The concentrations of losartan, amlodipine and rosuvastatin in blood plasma samples obtained from volunteers were determined by a validated HPLC-MS/MS method. A pharmacokinetic and statistical analysis was performed and confidence intervals (CI) for the pharmacokinetic parameters Сmax, AUC0-72 (for amlodipine) and AUC0-t (for losartan and rosuvastatin) were calculated.      Results and discussion. Based on the results of statistical and pharmacokinetic analysis, it was shown that the studied formulations are bioequivalent in terms of pharmacokinetic parameters of losartan, amlodipine and rosuvastatin. 90 % CI were in the acceptable range for Сmax (of amlodipine), AUC0-72 (of amlodipine) and AUC0-t (of losartan and rosuvastatin). 90 % CI for Сmax of losartan and rosuvastatin were in the acceptable extended calculated range according to the protocol.

   Conclusion

   Conclusion. Thus, according to the criteria used in the studies, the three-component fixed-dose combinations Losartan + amlodipine + rosuvastatin Sanofi are proved to be bioequivalent in comparison with coadministered Lozap® AM and Crestor®.

комбинированные препаратыфармакокинетикабиоэквивалентностьfixed-dose combinationpharmacokineticsbioequivalenceReferencesHarikrishnan S., Jeemon P., Mini G.K., Thankappan K. R. et al. GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392 (10159): 1736–1788. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7.Harikrishnan S., Jeemon P., Mini G.K., Thankappan K. R. et al. GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392 (10159): 1736–1788. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7.Kotseva K., De Backer G., De Bacquer D., Rydén L. et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. European journal of preventive cardiology. 2019; 26 (8): 824–835. DOI: 10.1177/2047487318825350.Kotseva K., De Backer G., De Bacquer D., Rydén L. et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. European journal of preventive cardiology. 2019; 26 (8): 824–835. DOI: 10.1177/2047487318825350.Dresser G. K., Nelson S. A., Mahon J. L., Zou G. et al. Simplified therapeutic intervention to control hypertension and hypercholesterolemia: a cluster randomized controlled trial (STITCH2). J Hypertens. 2013; 31 (8): 1702–1713. DOI: 10.1097/HJH.0b013e3283619d6a.Dresser G. K., Nelson S. A., Mahon J. L., Zou G. et al. Simplified therapeutic intervention to control hypertension and hypercholesterolemia: a cluster randomized controlled trial (STITCH2). J Hypertens. 2013; 31 (8): 1702–1713. DOI: 10.1097/HJH.0b013e3283619d6a.Sniderman A. D., Williams K., Contois J. H., Monroe H. M. et al. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4 (3): 337–345. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.959247.Sniderman A. D., Williams K., Contois J. H., Monroe H. M. et al. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4 (3): 337–345. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.959247.Satoh M., Ohkubo T., Asayama K., Murakami Y. et al. Combined effect of blood pressure and total cholesterol levels on long-term risks of subtypes of cardiovascular death: evidence for cardiovascular prevention from observational cohorts in Japan. Hypertension. 2015; 65 (3): 517–524. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04639.Satoh M., Ohkubo T., Asayama K., Murakami Y. et al. Combined effect of blood pressure and total cholesterol levels on long-term risks of subtypes of cardiovascular death: evidence for cardiovascular prevention from observational cohorts in Japan. Hypertension. 2015; 65 (3): 517–524. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04639.Weber M. Clinical safety and tolerability of losartan. Clin ther. 1997; 19 (4): 604–616. DOI: 10.1016/S0149-2918(97)80086-0.Weber M. Clinical safety and tolerability of losartan. Clin ther. 1997; 19 (4): 604–616. DOI: 10.1016/S0149-2918(97)80086-0.Wadhera R. K., Steen D. L., Khan I., Giugliano R. P. et al. A review of low-density lipoprotein cholesterol, treatment strategies, and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality. J clin Lipidol. 2016; 10 (3): 472–489. DOI: 10.1016/j.jacl.2015.11.010.Wadhera R. K., Steen D. L., Khan I., Giugliano R. P. et al. A review of low-density lipoprotein cholesterol, treatment strategies, and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality. J clin Lipidol. 2016; 10 (3): 472–489. DOI: 10.1016/j.jacl.2015.11.010.Grundy S. M., Stone N. J., Bailey A. L., Beam C. et al. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC /NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidlenes. J Am Coll Cardiol. 2019; 73 (24); e285–e350. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.003.Grundy S. M., Stone N. J., Bailey A. L., Beam C. et al. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC /NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidlenes. J Am Coll Cardiol. 2019; 73 (24); e285–e350. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.003.Carter N. J. Rosuvastatin. American journal of cardiovascular drugs. 2010; 10 (6): 383–400.Carter N. J. Rosuvastatin. American journal of cardiovascular drugs. 2010; 10 (6): 383–400.Valcarcel Y., Jimenez R., Hernandez V., Aristegui R., Gil A. Efficacy and safety of amlodipine. Clin Drug Investig. 2006; 26 (3): 125–133. DOI: 10.2165/00044011-200626030-00002.Valcarcel Y., Jimenez R., Hernandez V., Aristegui R., Gil A. Efficacy and safety of amlodipine. Clin Drug Investig. 2006; 26 (3): 125–133. DOI: 10.2165/00044011-200626030-00002.Lee H. Y., Kim S. Y., Choi K. J., Yoo B. S. et al. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and the tolerability of a triple combination of amlodipine/losartan/rosuvastatin in patients with comorbid essential hypertension and hyperlipidemia. Clin Ther. 2017; 39 (12): 2366–2379. DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.10.013.Lee H. Y., Kim S. Y., Choi K. J., Yoo B. S. et al. A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and the tolerability of a triple combination of amlodipine/losartan/rosuvastatin in patients with comorbid essential hypertension and hyperlipidemia. Clin Ther. 2017; 39 (12): 2366–2379. DOI: 10.1016/j.clinthera.2017.10.013.Mitra A., Wu Y. Challenges and opportunities in achieving bioequivalence for fixed-dose combination products. AAPS J. 2012; 14 (3): 646–655. DOI: 10.1208/s12248-012-9378-x.Mitra A., Wu Y. Challenges and opportunities in achieving bioequivalence for fixed-dose combination products. AAPS J. 2012; 14 (3): 646–655. DOI: 10.1208/s12248-012-9378-x.Dubey R. Bioequivalence challenges in development of fixed-dose combination products: looking beyond reformulation. Expert Opin Drug Deliv. 2012; 9 (3): 325–332. DOI: 10.1517/17425247.2012.655723.Dubey R. Bioequivalence challenges in development of fixed-dose combination products: looking beyond reformulation. Expert Opin Drug Deliv. 2012; 9 (3): 325–332. DOI: 10.1517/17425247.2012.655723.Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I / А. Н. Миронов. – М.: Гриф и К; 2013. – 280. [Mironov A. N. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. T. I. Moscow: Grif and K; 2013. (In Russ).].Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I / А. Н. Миронов. – М.: Гриф и К; 2013. – 280. [Mironov A. N. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennyh sredstv. T. I. Moscow: Grif and K; 2013. (In Russ).].Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. – 2016. [Pravila provedeniya issledovanij bioekvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Evrazijskogo ekonomicheskogo soyuza. 2016. (In Russ).].Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. – 2016. [Pravila provedeniya issledovanij bioekvivalentnosti lekarstvennyh sredstv Evrazijskogo ekonomicheskogo soyuza. 2016. (In Russ).].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.