phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2022-1-55-60phkinetica-309Research ArticleФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯPHARMACOKINETIC RESEARCHESИнтерпретация данных фармакокинетики при доклиническом изучении новых лекарственных средств. Однократное внутривенное введениеInterpretation of pharmacokinetic data in preclinical studies of new drugs. Single intravenous administrationhttps://orcid.org/0000-0002-8448-0923ГеодакянС. В.GeodakyanS. V.

Сергей Вигенович Геодакян, к. м. н., доцент

Москва

Sergey V. Geodakyan, Cand. Sci. Med., docent

Moscow

sergeyg49@yandex.comОбразовательное частное учреждение высшего образования «Московский инновационный университет»РоссияPrivate educational institution of higher professional education "Moscow innovative university"Russian Federation202201052022015560Copyright © Геодакян С.В., 20222022Геодакян С.В.Geodakyan S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/309

   Обзорная статья. Дальнейшее развитие методологического уровня системы поддержки принятия решений, предложенной для организации первичного отбора и экспериментального доклинического изучения новых лекарственных средств (ЛС). Систематизированы способы описания и интерпретации данных основного фармакокинетического (ФК) эксперимента (однократное внутривенное введение ЛС). Предложена схема выбора моделей описания ФК поведения и свойств ЛС, основанная на визуальном распознавании образов.

  Review. Further development of the methodological level of the decision support system proposed for the organization of primary selection and experimental preclinical study of new drugs. Methods for describing and interpreting the main pharmacokinetic experiment (single intravenous administration of drugs) data are systematized. A scheme for choosing pharmacokinetic models based on visual pattern recognition is proposed. Visual data patterns allow prediction of pharmacokinetic behavior and properties of new drugs.

система поддержки принятия решенийметодологияфармакокинетикамоделираспознавание образованализ данныхdecision support systemmethodologypharmacokineticsmodelspattern recognitiondata analysisReferencesThesing J. Trendumkehr in der Arzneimittelforschung. Naturwissenschaften. 1977; 64 (12): 601–605. DOI: 10.1007/bf00440091.Thesing J. Trendumkehr in der Arzneimittelforschung. Naturwissenschaften. 1977; 64 (12): 601–605. DOI: 10.1007/bf00440091.Maurel J., Postigo A. Prognostic and Predictive Biomarkers in Colorectal Cancer. From the Preclinical Setting to Clinical Practice. Curr Cancer Drug Targets. 2015; 15 (8): 703–715. DOI: 10.2174/156800961508151001102822.Maurel J., Postigo A. Prognostic and Predictive Biomarkers in Colorectal Cancer. From the Preclinical Setting to Clinical Practice. Curr Cancer Drug Targets. 2015; 15 (8): 703–715. DOI: 10.2174/156800961508151001102822.Власов Д. Долгий путь от молекулы до лекарства: как пройти его максимально эффективно / Д. Власов // Интерфакс. Образование. – 25 сентября 2018. [Vlasov D. Dolgii put' ot molekuly do lekarstva: kak proiti ego maksimal'no effektivno. Interfaks. Obrazovanie. 25 sentyabrya 2018. (In Russ).] Доступно по: https://academia.interfax.ru/ru/analytics/research/1642/ Ссылка активна на 20. 02. 2022.Власов Д. Долгий путь от молекулы до лекарства: как пройти его максимально эффективно / Д. Власов // Интерфакс. Образование. – 25 сентября 2018. [Vlasov D. Dolgii put' ot molekuly do lekarstva: kak proiti ego maksimal'no effektivno. Interfaks. Obrazovanie. 25 sentyabrya 2018. (In Russ).] Доступно по: https://academia.interfax.ru/ru/analytics/research/1642/ Ссылка активна на 20. 02. 2022.Геодакян С. В. Системно-методологические принципы организации первичного отбора и экспериментального изучения противоопухолевых препаратов / С. В. Геодакян, С. В. Нижний, Б. В. Ионов // Известия АН СССР. Серия биологическая. – 1989. – (2): 212–218. [System-methodological principles for primary selection and experimental study of anti-cancer drugs. Izvestiya AN SSSR Seriya biologicheskaya. 1989; (2): 212–218. (In Russ).].Геодакян С. В. Системно-методологические принципы организации первичного отбора и экспериментального изучения противоопухолевых препаратов / С. В. Геодакян, С. В. Нижний, Б. В. Ионов // Известия АН СССР. Серия биологическая. – 1989. – (2): 212–218. [System-methodological principles for primary selection and experimental study of anti-cancer drugs. Izvestiya AN SSSR Seriya biologicheskaya. 1989; (2): 212–218. (In Russ).].Горьков В. А. Тез. III Российского нац. конгр. “Человек и лекарство” / В. А. Горьков. – М., 1996. – С. 17. [Gor'kov V. A., Tez. III Rossiiskogo nats. kongr. “Chelovek i lekarstvo”, Mockow: 1996. (In Russ).].Горьков В. А. Тез. III Российского нац. конгр. “Человек и лекарство” / В. А. Горьков. – М., 1996. – С. 17. [Gor'kov V. A., Tez. III Rossiiskogo nats. kongr. “Chelovek i lekarstvo”, Mockow: 1996. (In Russ).].Берлянд А. С. Методология изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых лекарственных средств / А. С. Берлянд, А. А. Прокопов. – М.: МГМСУ, 2010. – 182 с. [Berlyand A. S., Prokopov A. A. Metodologiya izucheniya eksperimental'noi farmakokinetiki i metabolizma novykh lekarstvennykh sredstv. Moscow: MGMSU; 2010. (In Russ).].Берлянд А. С. Методология изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых лекарственных средств / А. С. Берлянд, А. А. Прокопов. – М.: МГМСУ, 2010. – 182 с. [Berlyand A. S., Prokopov A. A. Metodologiya izucheniya eksperimental'noi farmakokinetiki i metabolizma novykh lekarstvennykh sredstv. Moscow: MGMSU; 2010. (In Russ).].Берлянд А. С. Основные этапы исследования фармакокинетики субстанций новых препаратов / А. С. Берлянд, А. А. Прокопов // Антибиотики и биотехнология. – 1987. – 32 (7): 489–492. [Berlyand A. S. Osnovnye etapy issledovaniya farmakokinetiki substantsii novykh preparatov. Antibiotiki i biotekhnologiya. 1987; 32 (7): 489–492. (In Russ).].Берлянд А. С. Основные этапы исследования фармакокинетики субстанций новых препаратов / А. С. Берлянд, А. А. Прокопов // Антибиотики и биотехнология. – 1987. – 32 (7): 489–492. [Berlyand A. S. Osnovnye etapy issledovaniya farmakokinetiki substantsii novykh preparatov. Antibiotiki i biotekhnologiya. 1987; 32 (7): 489–492. (In Russ).].Гнеушев Е. Т. Оптимизация фармакокинетических исследований сердечно-сосудистых лекарственных средств: Дис. … доктора мед. наук / Е. Т. Гнеушев. – Москва, 1991. [Gneushev E. T. Optimizatsiya farmakokineticheskikh issledovanii serdechno-sosudistykh lekarstvennykh sredstv. [dissertation]. Moscow; 1991. (In Russ).]. Доступно по: https://search.rsl.ru/ru/record/01000070578. Ссылка активна на 20. 02. 2022.Гнеушев Е. Т. Оптимизация фармакокинетических исследований сердечно-сосудистых лекарственных средств: Дис. … доктора мед. наук / Е. Т. Гнеушев. – Москва, 1991. [Gneushev E. T. Optimizatsiya farmakokineticheskikh issledovanii serdechno-sosudistykh lekarstvennykh sredstv. [dissertation]. Moscow; 1991. (In Russ).]. Доступно по: https://search.rsl.ru/ru/record/01000070578. Ссылка активна на 20. 02. 2022.Берлянд А. С. Комплексное химико-фармацевтическое и доклиническое фармакокинетическое исследование новых психотропных и антихолинэстеразных лекарственных средств: Дис. … доктора фарм. наук / А. С. Берлянд. – Москва, 1991. [Berlyand A. S. Kompleksnoe khimiko-farmatsevticheskoe i doklinicheskoe farmakokineticheskoe issledovanie novykh psikhotropnykh i antikholinesteraznykh lekarstvennykh sredstv. [dissertation] Moscow; 1991. (In Russ).].Берлянд А. С. Комплексное химико-фармацевтическое и доклиническое фармакокинетическое исследование новых психотропных и антихолинэстеразных лекарственных средств: Дис. … доктора фарм. наук / А. С. Берлянд. – Москва, 1991. [Berlyand A. S. Kompleksnoe khimiko-farmatsevticheskoe i doklinicheskoe farmakokineticheskoe issledovanie novykh psikhotropnykh i antikholinesteraznykh lekarstvennykh sredstv. [dissertation] Moscow; 1991. (In Russ).].Чистяков В. В. Методологические принципы доклинического исследования фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств: Дис. … док. фарм. наук / В. В. Чистяков. – Москва; 2004. [Chistyakov V. V. Metodologicheskie printsipy doklinicheskogo issledovaniya farmakokinetiki i metabolizma lekarstvennykh sredstv. [dissertation]. Moscow; 2004. (In Russ).]. Доступно по: http://www.dslib.net/farmakognozia/metodologicheskie-principy-doklinicheskogo-issledovanija-farmakokinetiki-i.html. Ссылка активна на 20. 02. 2022.Чистяков В. В. Методологические принципы доклинического исследования фармакокинетики и метаболизма лекарственных средств: Дис. … док. фарм. наук / В. В. Чистяков. – Москва; 2004. [Chistyakov V. V. Metodologicheskie printsipy doklinicheskogo issledovaniya farmakokinetiki i metabolizma lekarstvennykh sredstv. [dissertation]. Moscow; 2004. (In Russ).]. Доступно по: http://www.dslib.net/farmakognozia/metodologicheskie-principy-doklinicheskogo-issledovanija-farmakokinetiki-i.html. Ссылка активна на 20. 02. 2022.Прокопов А. А. Методологические аспекты изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых психотропных, ноотропных и антиоксидантных лекарственных средств: Дис. … док. хим. наук / А. А. Прокопов. – М., 2006. [Prokopov A. A. Metodologicheskie aspekty izucheniya eksperimental'noi farmakokinetiki i metabolizma novykh psikhotropnykh, nootropnykh i antioksidantnykh lekarstvennykh sredstv. [dissertation]. Moscow; 2006. (In Russ).] Доступно по: http://www.dslib.net/farmakognozia/metodologicheskie-aspekty-izuchenija-jeksperimentalnoj-farmakokinetiki-i-metabolizma.html. Ссылка активна на 20. 02. 2022.Прокопов А. А. Методологические аспекты изучения экспериментальной фармакокинетики и метаболизма новых психотропных, ноотропных и антиоксидантных лекарственных средств: Дис. … док. хим. наук / А. А. Прокопов. – М., 2006. [Prokopov A. A. Metodologicheskie aspekty izucheniya eksperimental'noi farmakokinetiki i metabolizma novykh psikhotropnykh, nootropnykh i antioksidantnykh lekarstvennykh sredstv. [dissertation]. Moscow; 2006. (In Russ).] Доступно по: http://www.dslib.net/farmakognozia/metodologicheskie-aspekty-izuchenija-jeksperimentalnoj-farmakokinetiki-i-metabolizma.html. Ссылка активна на 20. 02. 2022.Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. – 2005. [Khabriev R. U. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. 2005. (In Russ).].Хабриев Р. У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р. У. Хабриев. – 2005. [Khabriev R. U. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. 2005. (In Russ).].Фирсов А. А. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств/ Часть первая / А. А. Фирсов [и др.]; под ред. А. Н. Миронова [и др.] – М.: Гриф и К. – 944 с. – Глава 57. – 2012: 843–853. [Firsov A. A., Zherdev V. P., Portnoy Yu. A. et al. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Chast' pervaya. (pod red. A. N. Mironova et al.). Moscow; Grif i K; 944 s. Glava 57. 2012:843–853. (In Russ).].Фирсов А. А. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств/ Часть первая / А. А. Фирсов [и др.]; под ред. А. Н. Миронова [и др.] – М.: Гриф и К. – 944 с. – Глава 57. – 2012: 843–853. [Firsov A. A., Zherdev V. P., Portnoy Yu. A. et al. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Chast' pervaya. (pod red. A. N. Mironova et al.). Moscow; Grif i K; 944 s. Glava 57. 2012:843–853. (In Russ).].Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Ред. Фисенко В. П., Арзамасцев Е. В., Бабаян Э. А. – М.: Ремедиум, 2000. – 398 с. [Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv / Red. Fisenko V. P., Arzamastsev E. V., Babayan E. A. Moscow: Remedium; 2000. (In Russ).].Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Ред. Фисенко В. П., Арзамасцев Е. В., Бабаян Э. А. – М.: Ремедиум, 2000. – 398 с. [Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv / Red. Fisenko V. P., Arzamastsev E. V., Babayan E. A. Moscow: Remedium; 2000. (In Russ).].Geodakyan S. V. Methodological Approach in the Study of Anticancer Drug Metabolism: Qualitative Considerations. Drug Metab Rev. 1993; 25 (1-2): 153–172. DOI: 10.3109/03602539308993974.Geodakyan S. V. Methodological Approach in the Study of Anticancer Drug Metabolism: Qualitative Considerations. Drug Metab Rev. 1993; 25 (1-2): 153–172. DOI: 10.3109/03602539308993974.Геодакян С. В. Количественные характеристики метаболизма противоопухолевых соединений / С. В. Геодакян // Известия АН СССР Серия биологическая. – 1990. – (1): 15–21. [Geodakyan S. V. Quantitative parameters of antitumor drug metabolism. Izvestiya AN SSSR Seriya biologicheskaya. 1990; (1): 15–21. (In Russ).].Геодакян С. В. Количественные характеристики метаболизма противоопухолевых соединений / С. В. Геодакян // Известия АН СССР Серия биологическая. – 1990. – (1): 15–21. [Geodakyan S. V. Quantitative parameters of antitumor drug metabolism. Izvestiya AN SSSR Seriya biologicheskaya. 1990; (1): 15–21. (In Russ).].Геодакян С. В. Методологические проблемы первичного изучения механизма действия противоопухолевых препаратов / С. В. Геодакян, В. А. Чернов // Химико-фармацевтический журнал. – 1980. – (11): 21. [Geodakyan S. V., Chernov V. A. Metodologicheskie problemy pervichnogo izucheniya mekhanizma deistviya protivoopukholevykh preparatov. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 1980; (11): 21. (In Russ).].Геодакян С. В. Методологические проблемы первичного изучения механизма действия противоопухолевых препаратов / С. В. Геодакян, В. А. Чернов // Химико-фармацевтический журнал. – 1980. – (11): 21. [Geodakyan S. V., Chernov V. A. Metodologicheskie problemy pervichnogo izucheniya mekhanizma deistviya protivoopukholevykh preparatov. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 1980; (11): 21. (In Russ).].Tillement J. P., Albengres E., Urien S. Methodological aspects of the evaluation of the binding of drugs to plasma and tissue proteins. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1979; 4 (3): 123–127. DOI: 10.1007/bf03189413.Tillement J. P., Albengres E., Urien S. Methodological aspects of the evaluation of the binding of drugs to plasma and tissue proteins. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1979; 4 (3): 123–127. DOI: 10.1007/bf03189413.Nüesch E. A. Noncompartmental Approach in Pharmacokinetics Using Moments. Drug Metab Rev. 1984; 15 (1-2): 103–131. DOI: 10.3109/03602538409015059.Nüesch E. A. Noncompartmental Approach in Pharmacokinetics Using Moments. Drug Metab Rev. 1984; 15 (1-2): 103–131. DOI: 10.3109/03602538409015059.Wilkinson G. R., Shand D. G. A physiological approach to hepatic drug clearance. Clin Pharmacol Ther. 1975; 18 (4): 377–390. DOI: 10.1002/cpt1975184377.Wilkinson G. R., Shand D. G. A physiological approach to hepatic drug clearance. Clin Pharmacol Ther. 1975; 18 (4): 377–390. DOI: 10.1002/cpt1975184377.Sheiner L. B., Benet L. Z., Pagliaro L. A.. A standard approach to compiling clinical pharmacokinetic data. J Pharmacokinet Biopharm. 1981; 9 (1): 59–127. DOI: 10.1007/bf01059343.Sheiner L. B., Benet L. Z., Pagliaro L. A.. A standard approach to compiling clinical pharmacokinetic data. J Pharmacokinet Biopharm. 1981; 9 (1): 59–127. DOI: 10.1007/bf01059343.Larrey D., Branch R. A. Clearance by the Liver: Current Concepts in Understanding the Hepatic Disposition of Drugs. Semin Liver Dis. 1983; 3 (4): 285–297. DOI: 10.1055/s-2008-1040781.Larrey D., Branch R. A. Clearance by the Liver: Current Concepts in Understanding the Hepatic Disposition of Drugs. Semin Liver Dis. 1983; 3 (4): 285–297. DOI: 10.1055/s-2008-1040781.Garrett E. R. In Pharmacokinet.: Mod. View, Proc. Sidney Riegelman Mem. Symp., San Francisco, CA, April 22-24, 1982, New York, London, 1984: 253.Garrett E. R. In Pharmacokinet.: Mod. View, Proc. Sidney Riegelman Mem. Symp., San Francisco, CA, April 22-24, 1982, New York, London, 1984: 253.SOP 13: Pharmacokinetic data analysis. Onkologie. 2003 Oct; 26 Suppl 6:56–59. DOI: 10.1159/000075016.SOP 13: Pharmacokinetic data analysis. Onkologie. 2003 Oct; 26 Suppl 6:56–59. DOI: 10.1159/000075016.Gabrielsson J., Meibohm B., Weiner D. Pattern Recognition in Pharmacokinetic Data Analysis. AAPS J. 2016; 18 (1): 47–63. DOI: 10.1208/s12248-015-9817-6.Gabrielsson J., Meibohm B., Weiner D. Pattern Recognition in Pharmacokinetic Data Analysis. AAPS J. 2016; 18 (1): 47–63. DOI: 10.1208/s12248-015-9817-6.Garrett E. R., Bres J., Schnelle K., et al. Pharmacokinetics of saturably metabolized amobarbital. J Pharmacokinet Biopharm. 1974; 2 (1): 43–103. DOI: 10.1007/bf01062145.Garrett E. R., Bres J., Schnelle K., et al. Pharmacokinetics of saturably metabolized amobarbital. J Pharmacokinet Biopharm. 1974; 2 (1): 43–103. DOI: 10.1007/bf01062145.Garrett E. R. The significance of properly designed preclinical studies in the clinical evaluation of new drugs. Int J Clin Pharmacol Therapy and Toxicology. 1970; 4: 6-20.Garrett E. R. The significance of properly designed preclinical studies in the clinical evaluation of new drugs. Int J Clin Pharmacol Therapy and Toxicology. 1970; 4: 6-20.Синицын А. Н. Колебания уровней лекарственных веществ в крови животных и человека после однократного введения / А. Н. Синицын, Л. Е. Холодов // Фармакология и Токсикология. – 1985. – (1): 93-99. [Sinitsyn A. N., Kholodov L. E. Kolebaniya urovnej lekarstvennyh veshchestv v krovi zhivotnyh i cheloveka posle odnokratnogo vvedeniya. Farmakologiya i Toksikologiya. – 1985; (1): 93–99. (In Russ).].Синицын А. Н. Колебания уровней лекарственных веществ в крови животных и человека после однократного введения / А. Н. Синицын, Л. Е. Холодов // Фармакология и Токсикология. – 1985. – (1): 93-99. [Sinitsyn A. N., Kholodov L. E. Kolebaniya urovnej lekarstvennyh veshchestv v krovi zhivotnyh i cheloveka posle odnokratnogo vvedeniya. Farmakologiya i Toksikologiya. – 1985; (1): 93–99. (In Russ).].Wagner J. G. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, Hamilton: Drug Intelligence Publications. 1979. ISBN: 0914678204.Wagner J. G. Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, Hamilton: Drug Intelligence Publications. 1979. ISBN: 0914678204.Jusko W. J., Levy G. Pharmacokinetic Evidence for Saturable Renal Tubular Reabsorption of Riboflavin. J Pharm Sci. 1970; 59 (6): 765–772. DOI: 10.1002/jps.2600590608.Jusko W. J., Levy G. Pharmacokinetic Evidence for Saturable Renal Tubular Reabsorption of Riboflavin. J Pharm Sci. 1970; 59 (6): 765–772. DOI: 10.1002/jps.2600590608.Levy G. in Proc. Fourth Int. Congr. On Pharmacol., Basel: Schwabe. 1970; 4: 134–143.Levy G. in Proc. Fourth Int. Congr. On Pharmacol., Basel: Schwabe. 1970; 4: 134–143.Keen P. Handbook of Pharmacology, Vol XXVIII, Brodie B. B., Gillette J. R., editors. Part 1, Chapter 10, 1975.Keen P. Handbook of Pharmacology, Vol XXVIII, Brodie B. B., Gillette J. R., editors. Part 1, Chapter 10, 1975.Powis G., Ames M. M., Kovach J. C. Dose-dependent pharmacokinetics and cancer chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 1981; 6 (1): 1–9. DOI: 10.1007/bf00253003.Powis G., Ames M. M., Kovach J. C. Dose-dependent pharmacokinetics and cancer chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 1981; 6 (1): 1–9. DOI: 10.1007/bf00253003.Perrier D., Ashley J. J., Levy G. Effect of product inhibition on kinetics of drug elimination. J Pharmacokinet Biopharm. 1973; 1 (3): 231–242. DOI: 10.1007/bf01062349.Perrier D., Ashley J. J., Levy G. Effect of product inhibition on kinetics of drug elimination. J Pharmacokinet Biopharm. 1973; 1 (3): 231–242. DOI: 10.1007/bf01062349.Vree T. B., Hekster Y. A., Oosterbaan M. J. M., et al. Some Pitfalls in Selecting Descriptive Pharmacokinetic Models. Drug Intell Clin Pharm. 1984; 18 (9): 708–713. DOI: 10.1177/106002808401800906.Vree T. B., Hekster Y. A., Oosterbaan M. J. M., et al. Some Pitfalls in Selecting Descriptive Pharmacokinetic Models. Drug Intell Clin Pharm. 1984; 18 (9): 708–713. DOI: 10.1177/106002808401800906.Godfrey K. R., Fitch W. R. On the identification of Michaelis-Menten elimination parameters from a single dose-response curve. J Pharmacokinet Biopharm. 1984; 12 (2): 193–221. DOI: 10.1007/bf01059278.Godfrey K. R., Fitch W. R. On the identification of Michaelis-Menten elimination parameters from a single dose-response curve. J Pharmacokinet Biopharm. 1984; 12 (2): 193–221. DOI: 10.1007/bf01059278.Chau N. P. Area-dose relationships in nonlinear models. J Pharmacokinet Biopharm. 1976; 4 (6): 537–551. DOI: 10.1007/bf01064557.Chau N. P. Area-dose relationships in nonlinear models. J Pharmacokinet Biopharm. 1976; 4 (6): 537–551. DOI: 10.1007/bf01064557.Smith B. P., Vandenhende F. R., DeSante K. A. et al. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality. Pharm Res. 2000; 17 (10): 1278–1283. DOI: 10.1023/A:1026451721686.Smith B. P., Vandenhende F. R., DeSante K. A. et al. Confidence Interval Criteria for Assessment of Dose Proportionality. Pharm Res. 2000; 17 (10): 1278–1283. DOI: 10.1023/A:1026451721686.Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T. Statistical moments in pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm. 1978; 6 (6): 547–558. DOI: 10.1007/bf01062109.Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T. Statistical moments in pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm. 1978; 6 (6): 547–558. DOI: 10.1007/bf01062109.Wagner J. G. Properties of the Michaelis-Menten equation and its integrated form which are useful in pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm. 1973; 1 (2): 103–120. DOI: 10.1007/bf01059625.Wagner J. G. Properties of the Michaelis-Menten equation and its integrated form which are useful in pharmacokinetics. J Pharmacokinet Biopharm. 1973; 1 (2): 103–120. DOI: 10.1007/bf01059625.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.