phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2021-4-47-52phkinetica-299Research ArticleТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯTOXICOLOGY STUDYОценка влияния нейротоксина МФТП и противопаркинсонического препарата гимантана на целостность ДНК в структурах головного мозга мышей С57BL/6Evaluation of the effect of the neurotoxin MPTP and the antiparkinsonian drug hemantane on the DNA integrity in the brain structures of C57BL/6 micehttps://orcid.org/0000-0002-7542-5658АнисинаЕ. А.AnisinaE. A.

Анисина Елена Александровна - н. с. лаборатории фармакологии мутагенеза

Москва

Anisina Elena A. - junior researcher, laboratory of pharmacology of mutagenesis

Moscow

anisinalena@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7673-8672ЖанатаевА. К.ZhanataevA. K.

Жанатаев Алий Курманович - в. н. с. лаборатории фармакологии мутагенеза

SPIN-код: 7070-0510

Москва

Zhanataev Aliy K.- Leading researcher, laboratory of pharmacology of mutagenesis

SPIN code: 7070-0510

Moscow

azhanataev@yandex.ruНепоклоновА. В.NepoklonovA. V.

Непоклонов Алексей Викторович - м. н. с. лаборатории психофармакологии

Москва

Nepoklonov Alexey V. - Junior researcher, laboratory of psychopharmacology

Moscow

lesstalkmorerock@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7083-5298КотельниковаС. О.KotelnikovaS. O.

Котельникова Светлана Олеговна - с. н. с. лаборатории психофармакологии

Москва

Kotelnikova Svetlana O. - Senior researcher, laboratory of psychopharmacology

Moscow

ailantha@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6412-4833ВальдманЕ. А.ValdmanE. A.

Вальдман Елена Артуровна - м. н. с. лаборатории радиоизотопных методов исследований

SPIN-код: 2656-4174

Москва

Valdman Elena A. - Leading researcher, laboratory of psychopharmacology

SPIN code: 6806-3799

Moscow

natalipharm@mail.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI “Zakusov Institute of Pharmacology”Russian Federation202122022022044752Copyright © Анисина Е.А., Жанатаев А.К., Непоклонов А.В., Котельникова С.О., Вальдман Е.А., 20222022Анисина Е.А., Жанатаев А.К., Непоклонов А.В., Котельникова С.О., Вальдман Е.А.Anisina E.A., Zhanataev A.K., Nepoklonov A.V., Kotelnikova S.O., Valdman E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/299

Гимантан (гидрохлорид n-(2-адамантил) гексаметиленимина) – противопаркинсонический препарат, обладающий поликомпонентным механизмом действия, включающим модулирующее влияние на активность дофамин- и серотонинергической медиаторных систем, избирательный ингибирующий эффект на МАО-В, свойства низкоаффинного неконкурентного блокатора ионного канала глутаматных рецепторов NMDA подтипа, обладает умеренной антирадикальной и противовоспалительной активностью. Целью настоящего исследования явилась оценка влияния нейротоксина МФТП, применяемого для моделирования паркинсонического синдрома, и противопаркинсонического препарата гимантана на целостность ДНК в стриатуме и фронтальной коре головного мозга мышей С57BL/6 методом ДНК-комет – гель-электрофореза ДНК одиночных клеток. Результаты. В первом эксперименте гимантан вводили один раз в сутки в течение 5 дней до начала введения МФТП (20 мг/кг, в/б), затем вместе с МФТП один раз в сутки в течение 5 дней. Во втором – гимантан 10 мг/кг вводили предварительно 4 дня и за 40 мин до МФТП 30 мг/кг. Полученные результаты подтверждают отсутствие у гимантана в терапевтической дозе 10 мг/кг эффекта на ДНК. В использованных схемах экспериментов не удалось установить ожидаемого возрастания уровня ДНК повреждений под влиянием МФТП, и соответственно, оценить защитный эффект гимантана.

Hemantane (N-adamant-2-yl-hexamethylenimine hydrochloride) is an antiparkinsonian drug with a multicomponent mechanism of action, including a modulating effect on the activity of dopamine and serotonergic mediator systems, a selective inhibitory effect on MAO-B, properties of a low-affinity non-competitive channel blocker of glutamate NMDA receptors, has moderate antiradical and anti-inflammatory activity. The aim of this study was to assess the effect of the neurotoxin MPTP, which is used for modeling of parkinsonian syndrome, and the hemantane on the DNA integrity in the striatum and frontal cortex of the brain of C57BL/6 mice by the DNA comet assay – gel electrophoresis of DNA single cells. Results. In the first experiment, hemantane was administered once a day for 5 days before the MPTP (20 mg/kg, i.p.), then together with MPTP once a day for 5 days. In the second experiment hemantane 10 mg/kg was injected preliminarily for 4 days and 40 minutes before MPTP 30 mg/kg. The obtained results confirm the absence of an effect on DNA of hemantane at a therapeutic dose of 10 mg / kg. In the experimental schemes used, we did not reveal the expected increase in the level of DNA damage under the influence of MPTP, and, accordingly, we were not able to assess the protective effect of hemantane.

гимантанМФТПметод ДНК-кометпаркинсонизммыши С57BL/6hemantaneMPTPDNA-comet assayparkinsonismС57BL/6 miceReferencesTissingh P, Bergmans J, Booij A et al. Drug-naive patients with Parkinson’s disease in Hoehn and Yahr stages I and II show a bilateral decrease in striatal dopamine transporters as revealed by [123I]beta-CIT SPECT. J Neurol. 1998;245(1):14–20. DOI: 10.1007/s004150050168.Tissingh P, Bergmans J, Booij A et al. Drug-naive patients with Parkinson’s disease in Hoehn and Yahr stages I and II show a bilateral decrease in striatal dopamine transporters as revealed by [123I]beta- CIT SPECT. J Neurol. 1998;245(1):14–20. DOI: 10.1007/s004150050168.Абаимов Д.А., Зимин И.А., Ковалев Г.И. Влияние гимантана на основные подсистемы дофаминовых рецепторов стриатума крыс ex vivo. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008;71(1):18–21.Abaimov DA, Zimin IA, Kovalev GI. Subchronic effects of hemantane on the main subtypes of dopamine receptors in rat striatum ex vivo. Experimental and clinical pharmacology. 2008;71(1):18–21. (In Russ).Абаимов Д.А., Зимин И.А., Кудрин В.С., Ковалев Г.И. Влияние противопаркинсонического препарата гимантана на содержание и метаболизм нейромедиаторных моноаминов в структурах головного мозга мышей линии С57 Bl/6. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009;72(1):64–67.Abaimov D, Zimin I, Kudrin V, Kovalev G. Effects of antiparkinsonian drug hemantane on the level and metabolism of biogenic monoamines in brain structures of C57BL/6 mice. Experimental and clinical pharmacology. 2009;72(1):64–67. (In Russ).Андяржанова Э.А., Вальдман Е.А., Кудрин В.С. и др. Влияние нового потенциального противопаркинсонического средства гимантана на содержание моноаминов и их метаболитов в стриатуме крыс (микродиализное исследование). Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;64(6):13–17.Andiarzhanova EA, Valdman EA, Kudrin VS et al. Effect of a novel potential antiparkinsonian drug hemantane on the content of monoamines and its metabolites in the striatum of rats (microdialysis assay). Experimental and Clinical Pharmacology. 2001;64(6): 13–17. (In Russ).Вальдман Е.А., Воронина Т.А., Аксенова Л.Н. и др. Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана на активность моноаминооксидаз. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003;5:3–5.Valdman EA, Voronina TA, Aksenova LN et al. Effect of a new antiparkinsonian drug hemantane on monoamine oxidase activity. Experimental and Clinical Pharmacology. 2003;5:3–5. (In Russ).Вальдман Е.А., Капица И.Г., Неробкова Л.Н. и др. Влияние длительного введения мышам изатина и гимантана на чувствительность моноаминоксидазы Б мозга к ингибированию депренилом in vivo и in vitro. Биомедицинская химия. 2004;50(5): 509-513.Valdman EA, Kapitsa IG, Nerobkova LN et al. The effect of long-term administration of isatin and himantan to mice on sensitivity of brain monoamine oxidase B to inhibition by deprenyl in vivo and in vitro. Biomeditsinskaya Khimia 2004;50(5): 509–513 (In Russ).Елшанская М.В., Соболевский А.И., Вальдман Е.А., Ходоров Б.И. Взаимодействие потенциального противопаркинсонического средства производного адамантана с ионными каналами глутаматных рецепторов MNDA подтипа. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;64(1):18–21.Elshanskaia MV, Sobolevskiĭ AI, Val'dman EA, Khodorov BI. Effect of the potential antiparkinsonian agent adamantane derivative on ion channels of NMDA glutamate receptors. Experimental and Clinical Pharmacology. 2001;64(1):18–21. (In Russ).].Нежинская Г.И., Вальдман Е.А., Назаров П.Г., Сапронов Н.С. Оценка пролонгированного иммунотропного эффекта гимантана – потенциального противопаркинсонического средства. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003;66(3):44–46. DOI: 10.30906/0869-2092-2003-66-3-44-46.Estimation of the prolonged immunotropic effect of the new potential antiparkinsonian drug himantane. Experimental and Clinical Pharmacology. 2003;66(3): 44–46. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2003-66-3-44-46.Иванова Е.А., Капица И.Г., Золотов Н.Н., Вальдман Е.А., Непоклонов А.В., Колясникова К.Н., Воронина Т.А. Влияние гимантана на уровень продуктов перекисного окисления липидов в головном мозге при экспериментальном паркинсоническом синдроме. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016;(3):9–12.Ivanova ЕА, Kapitsa IG, Zolotov NN, Valdman EA, Nepoklonov АV, Kolyasnikova KN, Voronina ТА. Effects of Hemantane upon the level of lipid peroxidation in brain in experimental parkinsonian syndrome. Farmakokinetika i farmakodinamika = Pharmacokinetics and pharmacodynamics. 2016;(3):9–12. (In Russ).Halliwell B. Reactive oxygen species and the central nervous system. J Neurochem. 1992;59(5):1609–1623. DOI: 10.1111/j.1471–4159.1992.tb10990.x.Halliwell B. Reactive oxygen species and the central nervous system. J Neurochem. 1992;59(5):1609–1623. DOI: 10.1111/j.1471–4159.1992.tb10990.x.Hald A, Lotharius J. Oxidative stress and inflammation in Parkinson’s disease: is there a causal link? Experimental Neurology. 2005;193(2):279–290. DOI: 10.1016/j.expneurol.2005.01.013.Hald A, Lotharius J. Oxidative stress and inflammation in Parkinson’s disease: is there a causal link? Experimental Neurology. 2005;193(2):279–290. DOI: 10.1016/j.expneurol.2005.01.013.Дурнев А.Д., Меркулов В.А., Жанатаев А.К. и др. Методические рекомендации по оценке ДНК-повреждений методом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова. Москва: 2012;115-128.Durnev AD, Merkulov VA, Zhanataev AK et al. Guidelines for the assessment of DNA damage by alkaline gel electrophoresis of single cells in pharmacological studies. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part one. Ed. A.N. Mironov. Moscow: 2012. (In Russ).Непоклонов А.В. Изучение эффектов гимантана на ранних стадиях развития болезни Паркинсона и при индуцированных леводопой дискинезиях (экспериментальное исследование). Дис. канд. мед. наук. – Москва. 2013.Nepoklonov AV. Study of the effects of hemantane on the early stages of Parkinson’s disease and levodopa-induced dyskinesia (experimental study). [dissertation]. Moscow; 2013. (In Russ).Konca K, Lankoff A, Banasik A. A cross-platform public domain PC image-analysis program for the comet assay. Mutat Res. 2003;534(1-2): 15–20. DOI: 10.1016/s1383-5718(02)00251-6.Konca K, Lankoff A, Banasik A. A cross-platform public domain PC image-analysis program for the comet assay. Mutat Res. 2003;534(1-2): 15–20. DOI: 10.1016/s1383-5718(02)00251-6.Moller P., Loft S. Statistical analysis of comet assay results. Front Genet. 2014;5:292. DOI: 10.3389/fgene.2014.00292.Moller P., Loft S. Statistical analysis of comet assay results. Front Genet. 2014;5:292. DOI: 10.3389/fgene.2014.00292.Schmidt N, Ferger B. Neurochemical findings in the MPTP model of Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna). 2001;108(11):1263–1282. DOI: 10.1007/s007020100004.Schmidt N, Ferger B. Neurochemical findings in the MPTP model of Parkinson’s disease. J Neural Transm (Vienna). 2001;108(11):1263–1282. DOI: 10.1007/s007020100004.Hoang T, Choi DK, Nagai M. et al. Neuronal NOS and cyclooxygenase-2 contribute to DNA damage in a mouse model of Parkinson disease. Free Radic Biol Med. 2009;47(7):1049–1056. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.07.013.Hoang T, Choi DK, Nagai M. et al. Neuronal NOS and cyclooxygenase-2 contribute to DNA damage in a mouse model of Parkinson disease. Free Radic Biol Med. 2009;47(7):1049–1056. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.07.013.Jackson-Lewis V, Jakowec M, Burke RE, Przedborski S. Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neurodegeneration. 1995;4(3):257–269. DOI: 10.1016/1055-8330(95)90015-2.Jackson-Lewis V, Jakowec M, Burke RE, Przedborski S. Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neurodegeneration. 1995;4(3):257–269. DOI: 10.1016/1055-8330(95)90015-2.Жанатаев А.К., Анисина Е.А., Чайка З.В., Мирошкина И.А., Дурнев А.Д. Феномен атипичных ДНК-комет. Цитология. 2017;59(3):163-168.Zhanataev AK, Anisina EA, Chaika ZV, Miroshkina IA, Durnev AD. The phenomenon of atypical DNA comets. Citologia. 2017;59(3):163–168. (In Russ).Coetsee N, Pretorius PJ, Terre Blanche G, Bergh JJ. Investigating the potential neuroprotective effects of statins on DNA damage in mouse striatum. Food Chem Toxicol. 2008;46(9):3186–3192. DOI: 10.1016/j.fct.2008.07.006.Coetsee N, Pretorius PJ, Terre Blanche G, Bergh JJ. Investigating the potential neuroprotective effects of statins on DNA damage in mouse striatum. Food Chem Toxicol. 2008;46(9):3186–3192. DOI: 10.1016/j.fct.2008.07.006.Meredith GE, Rademacher DJ. MPTP mouse models of Parkinson's disease: an update. J Parkinsons Dis. 2011;1(1):19–33. DOI: 10.3233/JPD-2011-11023.Meredith GE, Rademacher DJ. MPTP mouse models of Parkinson's disease: an update. J Parkinsons Dis. 2011;1(1):19–33. DOI: 10.3233/JPD-2011-11023.Pickrell AM, Pinto M, Hida A, Moraes CT. Striatal dysfunctions associated with mitochondrial DNA damage in dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease. J Neurosci. 2011;31(48):17649–17658. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4871-11.2011.Pickrell AM, Pinto M, Hida A, Moraes CT. Striatal dysfunctions associated with mitochondrial DNA damage in dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease. J Neurosci. 2011;31(48):17649–17658. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4871-11.2011.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.