phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2021-4-40-46phkinetica-298Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВSTUDIES OF THE MECHANISM OF ACTION OF DRUGSВлияние пирацетама и фенотропила на метаболизм дофамина и серотонина в мозге субпопуляций мышей CD-1, различающихся по устойчивости вниманияThe influence of Piracetam and Phenotropil on brain dopamine and serotonin metabolism in CD-1 mice sub-populations, diverging in attention sustainabilityhttps://orcid.org/0000-0002-6412-4833СухоруковаН. А.SukhorukovaN. A.

Сухорукова Наталия Альбертовна - м. н. с. лаборатории радиоизотопных методов исследований

SPIN-код: 2656-4174

Москва

Sukhorukova Nataliya A. - Junior researcher, Laboratory of radioisotope research metho

SPIN code: 2656-4174

Moscow

natalipharm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0321-5125КудринВ. С.KudrinV. S.

Кудрин Владимир Сергеевич - к. м. н., заведующий лабораторией нейрохимической фармакологии

SPIN-код: 3986-3262

Москва

Kudrin Vladimir S. - PhD Med. Sci., Head of the Laboratory of Neurochemical Pharmacology

SPIN code: 3986-3262

Moscow

НаркевичВ. Б.NarkevichV. B.

Наркевич Виктор Борисович - к. м. н., с. н. с., лаборатория нейрохимической фармакологии

Москва

Narkevich Victor B. - PhD Med. Sci., Senior Research Scientist, Laboratory of Neurochemical Pharmacology

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8597-7018КовалёвГ. И.KovalevG. I.

Ковалёв Георгий Иванович - д. м. н, профессор, заведующий лабораторией радиоизотопных методов исследований

SPIN-код: 8461-8814

Москва

Kovalev Georgy I. - Dr. Sci. (Med.), professor, Head of the Laboratory of radioisotope research methods

SPIN code: 8461-8814

Moscow

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI “Zakusov Institute of Pharmacology”Russian Federation202122022022044046Copyright © Сухорукова Н.А., Кудрин В.С., Наркевич В.Б., Ковалёв Г.И., 20222022Сухорукова Н.А., Кудрин В.С., Наркевич В.Б., Ковалёв Г.И.Sukhorukova N.A., Kudrin V.S., Narkevich V.B., Kovalev G.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/298

Изучено влияние субхронического введения ноотропного средства фенотропила (100 мг/кг/сутки) на поведение аутбредных мышей CD-1 в тесте «закрытый обогащённый крестообразный лабиринт». Предварительно популяция мышей была разделена на субпопуляции по величине индекса внимания особей к незнакомым объектам в отсеках лабиринта – высоковнимательных (ED-high) и низковнимательных (ED-low). Установлено, что фенотропил повышал индекс внимания у ED-low, однако ухудшал его в субпопуляции ED-high, а также изменял показатели тревожности и двигательной активности, что отличало его от более селективного эффекта пирацетама (200 мг/кг/сутки). Большая избирательность пирацетама отражалась и в отношении метаболизма дофамина в ткани префронтальной коры мозга: препарат нормализовал метаболический оборот как внутриклеточного (ДОФУК/ДА), так и внеклеточного (ГВК/ДА) дофамина, тогда как фенотропил корригировал лишь первый. Таким образом, положительное влияние пирацетама на индекс внимания у мышей ED-low соответствует нормализации обоих показателей метаболизма дофамина в префронтальной коре, а фенотропил проявлял неизбирательность как в отношении поведенческих, так и нейрохимических параметров. Оба препарата практически не затрагивали метаболизм серотонина как в коре, так и в стриатумах мышей обеих субпопуляций.

The effect of subchronic administration of the nootropics Phenotropil (100 mg/kg/day) on the behavior of CD-1 outbreed mice in the "closed enriched cross maze" test (CECM) was studied. Predominantly, the mouse population was divided into subpopulations according to their values of individual attention index for novel objects in the maze compartments – highly attentive (ED-high) and low attentive (ED-low). It was found that Phenotropil increased the attention index in ED-low, but disimproved it in the ED-high subpopulation, and also changed parameteres of anxiety and locomotor activity; this distinguished it from the more selective effect of Piracetam (200 mg/kg/day). The higher selectivity of Piracetam was also shown in relation to dopamine metabolism processes in the prefrontal cortex: the drug normalized the metabolic turnover of intracellular (DOPAC/DA) as well as extracellular (HVA/DA) dopamine, while Phenotropil influenced on the former only. Thus, positive effect of Piracetam on the attention level in ED-low mice corresponds to the normalization of both indicators of dopamine metabolism in the prefrontal cortex, while Phenotropil showed non-selectivity onto both behavioral and neurochemical parameters. Piracetam and Phenotropil failed to affect the cortical and striatal serotonin metabolism in both subpopulations.

пирацетамфенотропилдефицит вниманиядофаминсеротонинметаболитыпрефронтальная корастриатуммыши CD-1ВЭЖХ/ЭДpiracetamphenotropilattention deficitdopamineserotoninmetabolitesprefrontal cortexstriatumCD-1 miceHPLC/EDReferencesPennington BF, Ozonoff S. Executive functions and developmental psychopathology. J Child Psychol Psychiatry. 1996;37(1):51–87. DOI: 10.1111/j.1469-7610.1996.tb01380.x.Pennington BF, Ozonoff S. Executive functions and developmental psychopathology. J Child Psychol Psychiatry. 1996;37(1):51–87. DOI: 10.1111/j.1469-7610.1996.tb01380.x.Rogeness GA, Javors MA, Pliszka SR. Neurochemistry and child and adolescent psychiatry. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31(5):765– 781. DOI: 10.1097/00004583-199209000-00001.Rogeness GA, Javors MA, Pliszka SR. Neurochemistry and child and adolescent psychiatry. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1992;31(5):765– 781. DOI: 10.1097/00004583-199209000-00001.Ньокиктьен Ч. Детская поведенческая неврология. – М.; Теревинф: 2020. – 288 с. – Т. 1-2. .Nyokiktien Ch. Detskaya povedencheskaya nevrologiya. Moscow; Terevinf: 2020. (In Russ).Заваденко Н.Н. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте // Учебное пособие для вузов – М.; Издательство Юрайт: 2019. – 274 с. .Zavadenko NN. Giperaktivnost' i deficit vnimaniya v detskom vozraste. Uchebnoe posobie dlya vuzov. Moscow; Terevinf: Izdatel'stvo YUrajt; 2019. (In Russ).Salimov RM, Kovalev GI. Effect of atomoxetine on behavior of outbred mice in the enrichment discrimination test. Journal of behavioral and brain science. 2013;3(02):210–216. DOI: 10.4236/jbbs.2013.32022.Salimov RM, Kovalev GI. Effect of atomoxetine on behavior of outbred mice in the enrichment discrimination test. Journal of behavioral and brain science. 2013;3(02):210–216. DOI: 10.4236/jbbs.2013.32022.Ковалёв Г.И., Фирстова Ю.Ю., Салимов Р.М. Влияние пирацетама и ацефена на NMDA и никотиновые рецепторы мозга мышей с различной эффективностью исследовательского поведения в крестообразном лабиринте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008;71(1):12–17. DOI:10.30906/0869-2092-2008-71-1-12-17.Kovalev GI, Firstova YuYu, Salimov RM. Effects of piracetam and meclofenoxate on the brain NMDA and nicotinic receptors in mice with different exploratory efficacy in the cross maze test. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2008;71(1):12–17. (In Russ). DOI:10.30906/0869-2092-2008-71-1-12-17.Ковалёв Г.И., Ахапкина В.И., Абаимов Д.А., Фирстова Ю.Ю. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи. Атмостфера. Нервные болезни. 2007;(4):22–26.Kovalev GI, Akhapkina VI, Abaimov DA, Firstova YuYu. Fenotropil kak receptornyj modulyator sinapticheskoj nejroperedachi. Atmostfera. Nervnye bolezni. 2007;(4):22–26. (In Russ).Васильева Е.В., Салимов Р.М., Ковалёв Г.И. Влияние ноотропных средств на поведение мышей BALB/c и C57BL/6 в крестообразном лабиринте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(7):3–7. DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-7-3-7.Vasil’eva EV, Salimov RM, Kovalev GI. Effects of nootropic drugs on behavior of BALB/C and C57BL/6 mice in the exploratory crossmaze test. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2012;75(7): 3–7. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-7-3-7.Glowinski J, Iversen LL. Regional studies of catecholamines in the rat brain. I. The disposition of [3H]norepinephrine, [3H]dopamine and [3H] dopa in various regions of the brain. J Neurochem. 1966;13(8):655–669. DOI:10.1111/j.1471-4159.1966.tb09873.xGlowinski J, Iversen LL. Regional studies of catecholamines in the rat brain. I. The disposition of [3H]norepinephrine, [3H]dopamine and [3H] dopa in various regions of the brain. J Neurochem. 1966;13(8):655–669. DOI:10.1111/j.1471-4159.1966.tb09873.xКудрин В.С., Мирошниченко И.И., Раевский К.С. Различия в механизмах ауторецепторной регуляции биосинтеза и высвобождения дофамина в подкорковых структурах мозга крыс. Нейрохимия. 1988;7(1):3–10.Kudrin VS, Miroshnichenko II, Raevsky KS. Razlichiya v mekhanizmah autoreceptornoj regulyacii biosinteza i vysvobozhdeniya dofamina v podkorkovyh strukturah mozga krys. Nejrohimiya. 1988;7(1): 3–10. (In Russ).Ковалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Кондрахин Е.А., Васильева Е.В., Салимов Р.М. Влияние пирацетама на рецепторные системы мозга мышей CD-1 с разным фенотипом устойчивости внимания. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(8):10–14. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-10-14.Kovalev GI, Sukhorukova NA, Kondrakhin EA, Vasil'eva EV, Salimov RM. Influence of piracetam on the brain receptors in CD-1 mice with different attention stability phenotypes. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;55(8):10–14 (In Russ). DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-10-14.Faraone SV, Perlis RH, Doyle A et al. Molecular genetics of attentiondeficit/ hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1313–1323. DOI: 10.1016/j.biopsych.2004.11.024.Faraone SV, Perlis RH, Doyle A et al. Molecular genetics of attentiondeficit/ hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1313–1323. DOI: 10.1016/j.biopsych.2004.11.024.Biederman J, Faraone, SV. Current concepts on the neurobiology of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Atten Disord. 2002;6 Suppl 1:S7–16. DOI: 10.1177/070674370200601S03.Biederman J, Faraone, SV. Current concepts on the neurobiology of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Atten Disord. 2002;6 Suppl 1:S7–16. DOI: 10.1177/070674370200601S03.Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K. Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects. JAMA Psychiatry. 2013;70(2):185–198. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.277.Hart H, Radua J, Nakao T, Mataix-Cols D, Rubia K. Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects. JAMA Psychiatry. 2013;70(2):185–198. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.277.Greenhill LL. Clinical effects of stimulant medication in ADHD. In: Solanto, MV, Arnsten, A.F.T., Castellanos, F.X. (Eds.), Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience. Oxford University Press, New York, 2001. pp. 31–71.Greenhill LL. Clinical effects of stimulant medication in ADHD. In: Solanto, MV, Arnsten, A.F.T., Castellanos, F.X. (Eds.), Stimulant Drugs and ADHD: Basic and Clinical Neuroscience. Oxford University Press, New York, 2001. pp. 31–71.Berridge CW, Devilbiss DM. Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex, catecholamines, and attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2011:69(12):e101–111. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.06.023.Berridge CW, Devilbiss DM. Psychostimulants as cognitive enhancers: the prefrontal cortex, catecholamines, and attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2011:69(12):e101–111. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.06.023.Ковалев Г.И., Салимов Р.М., Сухорукова Н.А., Кондрахин Е.А., Васильева Е.В. Нейрорецепторный профиль и поведение субпопуляций мышей CD-1, различающихся устойчивостью внимания. Нейрохимия. 2020;37(1):15–23. DOI: 10.1134/S1819712420010146.Kovalev GI, Salimov RM, Sukhorukova NA, Kondrakhin EA, Vasil'eva EV. Neuroreceptor profile and behavior of CD-1 mice subpopulations with different attention stability. Neurochemical Journal. 2020;37(1):15–23. (In Russ). DOI: 10.1134/S1819712420010146.Ковалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Васильева Е.В., Кондрахин Е.А., Салимов Р.М. Анализ поведенческих и нейрорецепторных эффектов атомоксетина и фенибута у мышей CD-1 с различной устойчивостью внимания. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(4): 3–11. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-4-3-11.Kovalev GI, Sukhorukova NA, Vasil’eva EV, Kondrakhin EA, Salimov RM. Analysis of behavioral and neuroceptor effects of atomoxetine and phenibut in CD-1 mice subpopulations diverging in sustained attention. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2021;84(4):3–11. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-4-3-11.Ковалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Васильева Е.В., Кондрахин Е.А., Салимов Р.М. Влияние пантогама и атомоксетина на устойчивость внимания и распределение дофаминовых D2 и ГАМКВ-рецепторов у мышей с моделью дефицита внимания. Биомедицинская химия. 2021; 67(5):402–410. DOI: 10.18097/PBMC20216705402.Kovalev GI, Sukhorukova NA, Vasil’eva EV, Kondrakhin EA, Salimov RM. Influence of pantogam and atomoxetine on attention stability and distribution of dopamine D2 and GABAB receptors in the attention deficit mouse model. Biomeditsinskaya khimiya. 2021;67(5):402–410. (In Russ). DOI: 10.18097/PBMC20216705402.Ковалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Кондрахин Е.А., Васильева Е.В., Салимов Р.М. Субхроническое введение семакса повышает устойчивость внимания у мышей CD-1 через модуляцию D2-дофаминовых рецепторов префронтальной коры мозга. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(6):3–10. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-6-3-10.Kovalev GI, Sukhorukova NA, Kondrakhin EA, Vasil’eva EV, Salimov RM. Subchronic administration of semax increases attention stability in CD-1 mice via modulation D2-dopamine receptors in the prefrontal cortex. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia. 2021;84(6):3–10. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-6-3-10.Brennan RA, Arnsten AFT. Neuronal mechanisms underlying attention deficite hyperactive disorder: the influence of arousal on prefrontal cortical function. Ann N Y Acad Sci. 2008;1129:236–245. DOI: 10.1196/annals.1417.007.Brennan RA, Arnsten AFT. Neuronal mechanisms underlying attention deficite hyperactive disorder: the influence of arousal on prefrontal cortical function. Ann N Y Acad Sci. 2008;1129:236–245. DOI: 10.1196/annals.1417.007.Lee Y-A, Goto Y. Prefrontal cortical dopamine from an evolutionary perspective. Neurosci Bull. 2015;31(2):164–174. DOI: 10.1007/s12264-014-1499-z.Lee Y-A, Goto Y. Prefrontal cortical dopamine from an evolutionary perspective. Neurosci Bull. 2015;31(2):164–174. DOI: 10.1007/s12264-014-1499-z.Vizi ES, Lendvai B. Modulatory role of presynaptic nicotinic receptors in synaptic and non-synaptic chemical communication in the central nervous system. Brain Res Brain Res Rev. 1999;30(3):219–235. DOI: 10.1016/s0165-0173(99)00016-8.Vizi ES, Lendvai B. Modulatory role of presynaptic nicotinic receptors in synaptic and non-synaptic chemical communication in the central nervous system. Brain Res Brain Res Rev. 1999;30(3):219–235. DOI: 10.1016/s0165-0173(99)00016-8.Ohmura Y, Tsutsui-Kimura I, Yoshioka M. Impulsive behavior and nicotinic acetylcholine receptors. J Pharmacol Sci. 2012;118(4):413–422. DOI: 10.1254/jphs.11r06cr.Ohmura Y, Tsutsui-Kimura I, Yoshioka M. Impulsive behavior and nicotinic acetylcholine receptors. J Pharmacol Sci. 2012;118(4):413–422. DOI: 10.1254/jphs.11r06cr.Hall FS, Der-Avakian A, Gould TJ. et al. Negative affective states and cognitive impairments in nicotine dependence. Neurosci Biobehav Rev. 2015;58:168–185. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2015.06.004.Hall FS, Der-Avakian A, Gould TJ. et al. Negative affective states and cognitive impairments in nicotine dependence. Neurosci Biobehav Rev. 2015;58:168–185. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2015.06.004.Puttfarcken PS, Jacobs I, Faltynek CR. Characterization of nicotinic acetylcholine receptor-mediated [3H]-dopamine release from rat cortex and striatum. Neuropharmacology. 2000;39(13):2673–2680. DOI: 10.1016/S0028-3908(00)00131-3.Puttfarcken PS, Jacobs I, Faltynek CR. Characterization of nicotinic acetylcholine receptor-mediated [3H]-dopamine release from rat cortex and striatum. Neuropharmacology. 2000;39(13):2673–2680. DOI: 10.1016/S0028-3908(00)00131-3.Ковалёв Г.И., Фирстова Ю.Ю. Ноотропные препараты: разные мишени – общий эффект. Клиническая фармакология и терапия. 2010;19(6):72–73.Kovalev GI, Firstova YuYu. Nootropnye preparaty: raznye misheni – obshchij effekt. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2010;19(6):72–73. (In Russ).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.