phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2021-4-24-29phkinetica-295Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESИзучение влияния блокады VEGF рецепторов на антиишемическую активность соединения ГК-2 на модели ишемии задней конечности крысStudy of the effect of the VEGF receptor blockade on the antiischemic activity of the compound GK-2 in a rat hind limb ischemia modelПекельдинаЕ. С.PekeldinaE. S.

Пекельдина Евгения Сергеевна - н. с. лаборатории фармакологического скрининга

SPIN-код: 3225-9216

Москва

Pekeldina Eugenia S. - Researcher Scientist of Laboratory of pharmacological screening

SPIN code: 3225-9216

Moscow

pekeldinaes@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3208-198XМирошкинаИ. А.MiroshkinaI. A.

Мирошкина Ирина Александровна - н. с. лаборатории лекарственной токсикологии

SPIN-код: 4697-7938

Москва

Miroshkina Irina A. - Research scientist of the laboratory of drug toxicology

SPIN code: 4697-7938

Moscow

iris10.81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9600-7244СорокинаА. В.SorokinaA. V.

Сорокина Александра Валериановна - к. б. н., в. н. с. лаборатории лекарственной токсикологии

Москва

Sorokina Alexandra V. - PhD in Biology, Leading researcher of the laboratory of drug toxicology

Moscow

alex54.sorokina@icloud.comhttps://orcid.org/0000-0002-7608-7419СазоноваН. М.SazonovaN. M.

Сазонова Нелля Михайловна - к. х. н., с. н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

SPIN-код: 8835-7887

Москва

Sazonova Nellia M. - PhD Chemical Sci., Senior research scientist of laboratory of peptide bioregulators of medicinal chemistry department

SPIN code: 8835-7887

Moscow

saz-nellya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7407-7516ВититноваМ. Б.VititnovaM. B.

Вититнова Марина Борисовна - к. б. н., с. н. с. лаборатории фармакологического скрининга

SPIN-код: 1901-8919

Москва

Vititnova Marina B. - PhD Biological Sci., Senior researcher scientist of laboratory of pharmacological screening

SPIN code: 1901-8919

Moscow

MB-Vit@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2832-4739КрыжановскийС. А.KryzhanovskiyS. A.

Крыжановский Сергей Александрович - д. м. н., зав. лабораторией фармакологического скрининга

SPIN-код: 6596-4865

Москва

Kryzhanovskiy Sergey A. - Dr. Sci. (Med.), Head of laboratory of pharmacological screening

SPIN code: 6596-4865

Moscow

SAK-538@yandex.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI “Zakusov Institute of Pharmacology”Russian Federation202122022022042428Copyright © Пекельдина Е.С., Мирошкина И.А., Сорокина А.В., Сазонова Н.М., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А., 20222022Пекельдина Е.С., Мирошкина И.А., Сорокина А.В., Сазонова Н.М., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А.Pekeldina E.S., Miroshkina I.A., Sorokina A.V., Sazonova N.M., Vititnova M.B., Kryzhanovskiy S.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/295

Ранее в экспериментах in vitro и in vivo было показано, что агонист TrkA-рецепторов соединение ГК-2, являющееся низкомолекулярным миметиком NGF, обладает выраженной ангиогенной и антиишемической активностью. Однако оставалось не ясным, связана ли эта активность с активацией VEGF-А, поскольку, с одной стороны, имеются сообщения о том, что NGF-опосредованный ангиогенез может быть инициирован и путём активации NGF фактора роста эндотелия сосудов VEGF-A, а с другой стороны, было показано, что селективный антагонист Flk1 рецепторов, специфичных для VEGF-A, соединение SU-5416 не влияет на ангиогенный эффект NGF. Цель исследования. Изучение влияния селективной блокады VEGF на антишемическую активность агониста TrkA рецепторов соединения ГК-2. Методы. Оценку антиишемической активности соединения ГК-2 проводили в модельных экспериментах, воспроизводящих ишемию задней конечности у крыс. Результаты. Показано, что на фоне блокады связывания VEGF-A со специфичными для него (VEGFR1 /Flt-1/ и VEGFR2 /KDR/) рецепторами препаратом бевацизумаб (2,5 мг/кг, в/б, каждые 3 дня на протяжение 14 дней) соединение ГК-2 (1 мг/кг, в/б, ежедневно, в течение 14 дней) реализует свою антиишемическую активность. Заключение. Результаты настоящих экспериментов свидетельствуют о том, что селективная блокада VEGF не оказывает существенного влияния на противоишемическую активность дипептидного миметика NGF – соединения ГК-2, обладающего свойствами агониста TrkA рецепторов.  

Earlier, in experiments in vitro and in vivo, it was shown that the TrkA receptor agonist compound GK-2, which was a low molecular weight NGF mimetic, had pronounced angiogenic and antiischemic activity. However, it remained unclear whether this activity was associated with the activation of VEGF-A, since, on the one hand, there are reports that NGF-mediated angiogenesis can be initiated by activating NGF of the vascular endothelial growth factor VEGF-A, and on the other hand, it is shown that a selective antagonist of Flk1 receptors specific for VEGF-A, compound SU-5416 does not affect the angiogenic effect of NGF. Purpose of the investigation. Study of the selective VEGF blockade effect on the antiischemic activity of the TrkA receptor agonist GK-2. Methods. Evaluation of the compound GK-2 antiischemic activity was assessed in model experiments simulating hind limb ischemia in rats. Results. It has been shown that against the background of blockade of VEGF-A binding with specific for it (VEGFR1 / Flt-1 / and VEGFR2 / KDR /) receptors, bevacizumab (2.5 mg / kg, i.p., every 3 days for 14 days) compound GK-2 (1 mg / kg, i.p., daily, for 14 days) realizes its antiischemic activity. Conclusion. The results of these experiments indicate that the selective blockade of VEGF does not significantly affect the anti-ischemic activity of the dipeptide NGF mimetic compound GK-2, which has the properties of a TrkA receptor agonist.

агонист TrkA-рецепторов – соединение ГК-2антагонист TrkA-рецепторов – соединение ГК-1бевацизумабишемия задней конечности у крысантиишемическое действиеTrkA receptor agonist – GK-2 compoundTrkA receptor antagonist – GK-1 compoundbevacizumabhind limb ischemia in ratsantiischemic effectReferencesDonovan MJ, Miranda RC, Kraemer R et al. Neurotrophin and neurotrophin receptors in vascular smooth muscle cells. Regulation of expression in response to injury. Am J Pathol. 1995;147(2):309–324. https://hsrc.himmelfarb.gwu.edu/smhs_medicine_facpubs/4884Donovan MJ, Miranda RC, Kraemer R et al. Neurotrophin and neurotrophin receptors in vascular smooth muscle cells. Regulation of expression in response to injury. Am J Pathol. 1995;147(2):309–324. https:// hsrc.himmelfarb.gwu.edu/smhs_medicine_facpubs/4884Martinelli PM, Camargos ER, Azevedo AA et al. Cardiac NGF and GDNF expression during Trypanosoma cruzi infection in rats. Auton Neurosci. 2006;130(1-2):32–40. DOI: 10.1016/j.autneu.2006.05.004.Martinelli PM, Camargos ER, Azevedo AA et al. Cardiac NGF and GDNF expression during Trypanosoma cruzi infection in rats. Auton Neurosci. 2006;130(1-2):32–40. DOI: 10.1016/j.autneu.2006.05.004.Asanome A, Kawabe J, Matsuki M, Kabara M, Hira Y, Bochimoto H, Yamauchi A, Aonuma T, Takehara N, Watanabe T, Hasebe N. Nerve growth factor stimulates regeneration of perivascular nerve, and induces the maturation of microvessels around the injured artery. Biochem Biophys Res Commun. 2014;443(1):150–155. DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.070.Asanome A, Kawabe J, Matsuki M, Kabara M, Hira Y, Bochimoto H, Yamauchi A, Aonuma T, Takehara N, Watanabe T, Hasebe N. Nerve growth factor stimulates regeneration of perivascular nerve, and induces the maturation of microvessels around the injured artery. Biochem Biophys Res Commun. 2014;443(1):150–155. DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.070.Wang J, He C, Zhou T, Huang Z, Zhou L, Liu X. NGF increases VEGF expression and promotes cell proliferation via ERK1/2 and AKT signaling in Müller cells. Mol Vis. 2016;22: 254–263.Wang J, He C, Zhou T, Huang Z, Zhou L, Liu X. NGF increases VEGF expression and promotes cell proliferation via ERK1/2 and AKT signaling in Müller cells. Mol Vis. 2016;22: 254–263.Lazarovici P, Gazit A, Stanizewska I et al. Nerve growth factor (NGF) promotes angiogenesis in the quail chorioallantoic membrane. Endothelium. 2006;13(1):51–59. DOI: 10.1080/10623320600669053.Lazarovici P, Gazit A, Stanizewska I et al. Nerve growth factor (NGF) promotes angiogenesis in the quail chorioallantoic membrane. Endothelium. 2006;13(1):51–59. DOI: 10.1080/10623320600669053.Гудашева Т.А., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов. Докл. акад. наук.2010;434(4):549–552. DOI:10.1134/S160767291005011X.Gudasheva TA, Antipova TA, Seredenin SB. Novel low-molecular-weight mimetics of the nerve growth factor Dokl Biochem Biophys. 2010;434(1): 262–265. (In Russ). DOI:10.1134/S160767291005011X.Ishida J, Onishi M, Kurozumi K, Ichikawa T, Fujii K, Shimazu Y, Oka T, Date I. Integrin inhibitor suppresses bevacizumab-induced glioma invasion. Transl Oncol. 2014;7(2):292–302.e1. DOI: 10.1016/j.tranon.2014.02.016.Ishida J, Onishi M, Kurozumi K, Ichikawa T, Fujii K, Shimazu Y, Oka T, Date I. Integrin inhibitor suppresses bevacizumab-induced glioma invasion. Transl Oncol. 2014;7(2):292–302.e1. DOI: 10.1016/j.tranon.2014.02.016.Soysal D, Kızıldağ S, Saatlı B, Posacı C, Soysal S, Koyuncuoğlu M, Doğan Ö. A novel angiogenesis inhibitor bevacizumab induces apoptosis in the rat endometriosis model. Balkan J Med Genet. 2015;17(2):73–80. DOI: 10.2478/bjmg-2014-0077.Soysal D, Kızıldağ S, Saatlı B, Posacı C, Soysal S, Koyuncuoğlu M, Doğan Ö. A novel angiogenesis inhibitor bevacizumab induces apoptosis in the rat endometriosis model. Balkan J Med Genet. 2015;17(2):73–80. DOI: 10.2478/bjmg-2014-0077.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.