phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2021-2-36-41phkinetica-286Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИPHARMACOKINETICS STUDIESФармакокинетика и нейротропные эффекты цикло-L-пролилглицина и его модифицированных аналоговPharmacokinetics and neurotropic effects of cyclo-L-prolylglycine and its modified analogueshttps://orcid.org/0000-0003-2177-2010БойкоС. С.BoykoS. S.

Бойко Светлана Семеновна - к. б. н., с. н. с. лаборатории фармакокинетики

SPIN-код: 4176-8921

Москва

Boyko Svetlana S. - PhD in Biology, Senior Researcher of laboratorypharmacokinetics

SPIN code: 4176-8921

Moscow

svboyko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2710-7134ЖердевВ. П.ZherdevV. P.

Жердев Владимир Павлович - д. м. н., профессор, заведующий лабораторией фармакокинетики

SPIN-код: 2213-9592

Москва

Zherdev Vladimir P. - D. Sci. in Medicine, professor, Head of laboratorypharmacokinetics

SPIN code: 2213-9592

Moscow

zherdevpharm@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6797-692XКолясниковаК. Н.KoliasnikovaK. N.

Колясникова Ксения Николаевна - к. б. н., н. с. лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств

SPIN-код: 5682-2035

Москва

Koliasnikova Ksenia N. - PhD in Biology, Research scientist of laboratory ofpeptide bioregulators of the Department of drug chemistry

SPIN code: 5682-2035

Moscow

kszolotova@mail.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI “Zakusov Institute of Pharmacology”Russian Federation202117012022023641Copyright © Бойко С.С., Жердев В.П., Колясникова К.Н., 20222022Бойко С.С., Жердев В.П., Колясникова К.Н.Boyko S.S., Zherdev V.P., Koliasnikova K.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/286

В обзоре представлены результаты исследований фармакокинетики, метаболизма, биодоступности для ЦНС и нейротропной активности нового дипептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) и его модифицированных аналогов. Показано, что фармакологически активный метаболит ноотропного препарата ноопепт – цикло-L-пролилглицин является эндогенным дипептидом, представляет собой фрагмент концевого трипептида инсулиноподобного фактора роста нервов IGF-1. В настоящее время большое внимание уделяется разработке модифицированных аналогов ЦПГ, энзиматически более устойчивых, лучше проникающих через ГЭБ и высокоэффективных при использовании в микромолярных дозах. ЦПГ проявляет нейропротективную активность при ишемически-гипоксических и других повреждениях головного мозга, улучшает нарушенные когнитивные функции; кроме того, он обладает комплексом других фармакологических эффектов. В связи с вышеизложенным ЦПГ можно рассматривать не только, как потенциальное лекарственное средство, но и как базисную структуру для разработки новых нейротропных лекарственных средств – аналогов ЦПГ с улучшенными фармакокинетическими свойствами, большей энзиматической стабильностью и более высокой биодоступностью для ЦНС.

The review presents the results of studies on the pharmacokinetics, metabolism, and bioavailability of new neurotropic dipeptide cyclo-Lprolilglycine (CPG) and their pharmacological activity. It was shown that the pharmacologically active metabolite of the nootropic drug noopept cyclo-Lprolilglycine (CPG) is an endogenous dipeptide, it is a fragment of the terminal Tripeptide of the insulin-like nerve growth factor IGF-1. Much attention is paid both in Russia and abroad to the development of modified CPG analogues with improved pharmacokinetic properties, enzymatically more stable, better penetrating the BBB, and highly effective when used in micromolar doses. CPG shows neuroprotective activity in ischemic-hypoxic and other brain injuries, in addition, it has a complex of other pharmacological effects and therefore CPG can be considered not only as a potential drug, but also as a basic structure for the development of new neurotropic drugs – analogs of CPG with improved pharmacokinetic properties, greater enzymatic resistance and higher bioavailability for the central nervous system.

фармакокинетикацикло-L-пролилглицин (ЦПГ) и его аналогиэнзиматическая стабильностьбиодоступность для ЦНСнейротропная активностьpharmacokineticsdipeptide cyclo-L-prolylglycine (CPG) and its analoguesenzymatic stabilitybioavailability for the Central nervous systemneurotropic effectsReferencesБойко С.С., Жердев В.П., Гудашева Т.А., Островская Р.У. и др. Фармакокинетика дипептидного аналога пирацетама с нотропной активностью ГВС-111 и его основных метаболитов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997;72(2):3-6.Boyko SS, Zherdev VP, Gudasheva ТA, Ostrovskaya RU еt al. Pharmacokinetics of dipeptide analog pyracetame wich nootropic activity GWS-111 and its main metabolites. Experimental and Clinical Pharmacology. 1997;72(2):3–6. (In Russ).Бойко С.С., Жердев В.П., Коротков С.А., и др. Фармакокинетика нового потенциального дипептидного ноотропного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс. Химико-фармацевтический журнал. 2001;35(9):11–13. doi: 10.1023/A^10140824082406443.Boyko SS, Zherdev VP, Gudasheva ТA еt al. Pharmacokinetics of new potencial dipeptide nootrope GWS-111 and its main metabolites in rat brain. Khimico-Farmatsevicheskii Zhurnal. 2001;35(9):11–13. (In Russ). doi: 10.1023/A^10140824082406443.Gudasheva ТA, Boyko SS, Akparov VKh еt al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Leters. 1996;391(1-2):149–152. DOI: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.Gudasheva ТA, Boyko SS, Akparov VKh еt al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Leters. 1996;391(1-2):149–152. DOI: 10.1016/0014-5793(96)00722-3.Gudasheva ТA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, еt al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cyclo-prolylglycine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1997;22(3):245–252. DOI: 10.1007/BF03189814.Gudasheva ТA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, еt al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cyclo-prolylglycine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1997;22(3):245–252. DOI: 10.1007/BF03189814.J Guan. Insulin-Like Growth Factor-1 and its Derivatives Potential Pharmaceutical Application for Ischemic Brain Injury. Recent Pat CNS Drug Discov. 2008;3(2):112–117. DOI: 10.2174/157488908784534630.J Guan. Insulin-Like Growth Factor-1 and its Derivatives Potential Pharmaceutical Application for Ischemic Brain Injury. Recent Pat CNS Drug Discov. 2008;3(2):112–117. DOI: 10.2174/157488908784534630.Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С. и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999;128(10):411–413.Gudasheva ТA, Ostrovskaya RU, Trofimov SS et al. New endogenous dipetide cycloprolylglicine is similar to piracetam by its mnemotropic selectivity. Bulletin of experimental biology and medicine. 1999; 128(10):411–413. (In Russ).Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова П.Н. и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012;75(9):3–6. DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6.Kolyasnicova KN, Gudasheva TA, Nasarova GA еt al. Similarity of cycloprolylglycine to piracetam in antigypoxic and neuroprotective effects. Experimental and Clinical Pharmacology. 2012;75(9):3–6. (In Russ.) DOI: 10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6.Николаев С.А., Логвинов И.О., Антипов П.И., Колясникова К.Н., Антипова Т.А. Нейропротектиное действие цикло-L-пролилглицина на моделях повреждения нейрональных клеток in vitro. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2017;(3):26–29.Nikolaev SV, Logvinov IO, Antipov PI, Kolyasnikova KN, Antipova TA. Neuroprotective effect of L-cycloprolylglycine on models neuronal cells damage in vitro. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2017;(3):26–29. (In Russ).Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В. и др. Нейропептид циклопролилглицин проявляет нейропротективную активность при системном введении на модели неполной глобальной ишемии у крыс в условиях глютаматной нейротксичности in vitro. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015;160(11):600–603. DOI: 10.1007/s10517-016-3241-5.Povarnina PYu, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV et al. The neuropeptide cycloprolylglycine exhibits neuroprotective activity when administered systemically on a model of incomplete global ischemia in rats under conditions of glutamate neurotoxicity in vitro. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015;160(11):600–603. (In Russ). DOI: 10.1007/s10517-016-3241-5.Колясникова К.Н. Изучение нейрохмических мехнизмов циклопролилглицина и создание на его основе новых нейротропных лекарственных средств. Автореферат диссертации канд. биол. наук. – Москва; 2018.Kolyasnikova KN. Izuchenie nejrohmicheskih mekhnizmov cikloprolilglicina i sozdanie na ego osnove novyh nejrotropnyh lekarstvennyh sredstv. [dissertation] Moscow; 2018.Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002;65(5):66–72. DOI: 10.30906/0869-2092-2002-65-5-66-7211.Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, Seredenin SB. The novel nootropic and neuroprotector drug noopept (GVS-111). Experimental and Clinical Pharmacology. 2002;65(5):66–72. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2002-65-5-66-7211.Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. Москва: Медицина; 2001. [Gusev EI, Skvortsova VI. Ischemia of the brain. Moscow: Medizina; 2001. (In Russ).]Gusev EI, Skvortsova VI. Ischemia of the brain. Moscow: Medizina; 2001. (In Russ).Бойко С.С., Гудашева Т.А., Вичужанин М.В., Жердев В.П., Середенин С.Б. Региональная и субклеточная локализация циклопролилглицина в мозге крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010;149(6):648–650.Boiko SS, Gudasheva TA, Vichuzhanin MV, Zherdev VP, Seredenin SB. Regional and subcellular localization of cycloprolylglycine in the rat brain. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2010;149(6):648–650. (In Russ).Prasad CH, Mori M, Pierson W, et al. Development changes in the distribution of rat brain pyroglutamate aminopeptidase, a possible determinant of endogenous cyclo (HIS-PRO) concentrations. Neurocheml Res. 1983;8(3):389–399. DOI: 10.1007/BF00965728.Prasad CH, Mori M, Pierson W, et al. Development changes in the distribution of rat brain pyroglutamate aminopeptidase, a possible determinant of endogenous cyclo (HIS-PRO) concentrations. Neurocheml Res. 1983;8(3):389–399. DOI: 10.1007/BF00965728.Prasad CH. Bioactive Cyclic Dipeptides. Peptides. 1995;16(1):151–164. DOI: 10.1016/0196-9781(94)00017-z.Prasad CH. Bioactive Cyclic Dipeptides. Peptides. 1995;16(1):151–164. DOI: 10.1016/0196-9781(94)00017-z.Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Бойко С.С., Ковалев Г.И., и др. Эндогенный дипептид циклопролилглицин проявляет селективную анксиолитическую активность у животных с выраженной реакцией страха. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002;133(4):417–419.Seredenin SB, Gudasheva TA, Boyko SS, Kovalyov GI, et al. Endogenous dipeptide cycloproliglicine shows selestivnuyu anksioliticescuyu activity in animals with a pronounced fear reaction. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2002;133(4):417–419. (In Russ).Жердев В.П., Бойко С.С., Колясникова К.Н. Взаимосвязь между содержанием психофармакологического средства циклопролилглицина и его антигипоксическим эффектом. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020;(1):25–29. DOI: 10.37489/2587-7836-2020-1-25-29/Zherdev VP, Boyko SS, Kolyasnikova KN. The relationship between the content of the potential psychopharmacological agent cyclo-L-prolylglycine in the brain of experimental animals and its antihypoxic effect. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2020;(1):25–29. (In Russ). DOI: 10.37489/2587-7836-2020-1-25-29/Шаронова И.Н., Букалова Ю.В., Гудашева Т.А., Скребицкий В.Г. Влияние эндогенного нейропептида циклопролилглицина на ГАМКАрецепторы клеток Пуркинье мозжечка. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019;167(1):42–45.Sharonova IN, Bukalova YuV, Gudasheva TA, Skrebitsky VG. Effect of the endogenous neuropeptide cycloprolylglycine on GABA receptors of cerebellar Purkinje cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019;167(1):42–45. (In Russ).Абдуллина А.А., Васильева Е.В., Кондрахин Е.А., и др. Антидепрессивноподобная активность аналогов циклопролилглицина и участие серотониновых, глутаматных и ГАМК-рецепторов в механизме её реализации. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019;82(6):8–15. DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-6-8-15.Abdullina AA, Vasil'eva EV, Kondrakhin EA et al. Antidepressant-Like Effects of Cycloprolylglycine Analogs and the Involvement of Serotonin-, Glutamate-, and GABA-Receptors in Their Mechanisms. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2019;82(6): 8–15. (In Russ). DOI: 10.30906/0869-2092-2019-82-6-8-15.Абдуллина А.А., Васильева Е.В., Кудрин В.С., Наркевич В.Б., Гудашева Т.А., Колясникова К.Н., Ковалёв Г.И. Влияние циклопролилглицина и его аналогов на моноаминергические системы мозга мышей BALB/c. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2020;(1):3-10. DOI: 10.37489/2587-7836-2020-1-3-10.Abdullina AA, Vasileva EV, Kudrin VS, Narkevich VB, Gudasheva TA, Kolyasnikova КN, Kovalev GI. The effects of cycloprolylglycine and its analogues on brain monoaminergic systems in BALB/c mice. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2020;(1):3–10. (In Russ). DOI: 10.37489/2587-7836-2020-1-3-10.Гудашева Т.А., Колясникова Н.Н., Кузнецова Е.А., Литвинова С.А., Золотов Н.Н., Воронина Т.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Этиловый эфир N- фенилацетил-глицил-L-пролина метаболизируется до цикло-L-пролилглицина, проявляя сходный спектр нейропсихотропной активности. Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(11):3–8. DOI: 10.30906/0023-1134-2016-50-11-3-8.Gudasheva TA, Kolyasnikova KN, Kuznetsova EA, Litvinova SA, Zolotov NN, Voronina TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. N-phenylacetyl-glycylL-proline ethyl ester converts into cyclo-L-prolyl-glycine showing a similar spectrum of neuropsychotropic activity. Chemical and pharmaceutical journal. 2016;50(11):3–8. (In Russ). DOI: 10.30906/0023-1134-2016-50-11-3-8.Bacthelor DC, Lin H, Wen J-Y, Keven C, Van Zijl PL, Breier BH, Gluckman PD, Thomas GB. Pharmacokinetics of glycine-proline-glutamate, the N-terminal tripeptide of insulin-like growth factor-1, in rats. Anal Biochem. 2003; 323(2):156–163. DOI: 10.1016/j.ab.2003.08.032.Bacthelor DC, Lin H, Wen J-Y, Keven C, Van Zijl PL, Breier BH, Gluckman PD, Thomas GB. Pharmacokinetics of glycine-proline-glutamate, the N-terminal tripeptide of insulin-like growth factor-1, in rats. Anal Biochem. 2003; 323(2):156–163. DOI: 10.1016/j.ab.2003.08.032.Bickerdike MJ, Thomas GB, Batchelor DC, Sirimanne ES, Leong W, Lin H, Sieg F, Wen J, Brimble MA, Harris PW, Gluckman PD. NNZ-2566: a Gly-Pro-Glu analogue with neuroprotective efficacy in a rat model of acute focal stroke. J Neurol Sci. 2009;278(1-2):85–90. DOI: 10.1016/j.jns.2008.12.003.Bickerdike MJ, Thomas GB, Batchelor DC, Sirimanne ES, Leong W, Lin H, Sieg F, Wen J, Brimble MA, Harris PW, Gluckman PD. NNZ-2566: a Gly-Pro-Glu analogue with neuroprotective efficacy in a rat model of acute focal stroke. J Neurol Sci. 2009;278(1-2):85–90. DOI: 10.1016/j.jns.2008.12.003.Singh-Mallah G , Singh K, McMahon ChD, Harris P, Brimble MA, Thorstensen E, Guan J. Maternally Administered Cyclic Glycine-Proline increases insulin-like Growth Factor-1 Bioavailability and Novelty Recognition in Developing Offspring. Endocrinology. 2016;157(8):3130–3139. DOI: 10.1210/en.2016-1189.Singh-Mallah G , Singh K, McMahon ChD, Harris P, Brimble MA, Thorstensen E, Guan J. Maternally Administered Cyclic Glycine-Proline increases insulin-like Growth Factor-1 Bioavailability and Novelty Recognition in Developing Offspring. Endocrinology. 2016;157(8):3130–3139. DOI: 10.1210/en.2016-1189.Guan J, Mathai S, Harris P, Wen J-Y, Zhang R, Brimble M, Gluckman P. Peripheral administration of a novel diketopiperazine, NNZ 2591 prevents brain injury and improves somatosensory-motor function following hypoxiaischemia in adult rats. Neuropharmacology. 2007;53(6):749–762. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2007.08.010.Guan J, Mathai S, Harris P, Wen J-Y, Zhang R, Brimble M, Gluckman P. Peripheral administration of a novel diketopiperazine, NNZ 2591 prevents brain injury and improves somatosensory-motor function following hypoxiaischemia in adult rats. Neuropharmacology. 2007;53(6):749–762. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2007.08.010.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.