phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2021-1-30-37phkinetica-269Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВSTUDIES OF THE MECHANISM OF ACTION OF DRUGSК механизму антиаритмического действия фабомотизола дигидрохлорида при алкогольной кардиомиопатииOn the mechanism of the antiarrhythmic action of fabomotizole hydrochloride in alcoholic cardiomyopathyhttps://orcid.org/0000-0002-3208-198XМирошкинаИ. А.MiroshkinaI. A.

Мирошкина Ирина Александровна, н. с. лаборатории лекарственной токсикологии

SPIN-код: 4697-7938

Москва 

Miroshkina Irina A., Research scientist of the laboratory of drug toxicology

SPIN code: 4697-7938

Moscow 

iris10.81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1323-6472КожевниковаЛ. М.KozhevnikovaL. M.

Кожевникова Любовь Михайловна, д. м. н., в. н. с. лаборатории фармакологического; зав. лабораторией хронического воспаления и микроциркуляции

SPIN-код: 6882-6933

Москва 

Kozhevnikova Lubove M., Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher of laboratory of pharmacological screening; Head of laboratory of laboratory of chronic inflammation and microcirculation

SPIN code: 6882-6933

Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-3988-7724ЦоринИ. Б.TsorinI. B.

Цорин Иосиф Борисович, д. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологического скрининга

SPIN-код: 4015-3025

Москва 

Tsorin Iosif B., Dr. Sci. Biological, Leading researcher of laboratory of pharmacological screening

SPIN code: 4015-3025

Moscow 

tsorin@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4779-427XСтолярукВ. Н.StolyarukV. N.

Столярук Валерий Николаевич, к. м. н., с. н. с. лаборатории фармакологического скрининга

SPIN-код: 3405-8229

Москва 

Stolyaruk Valeriy N., PhD Med. Sci., Senior Researcher Scientist of laboratory of pharmacological screening

SPIN code: 3405-8229

Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-7407-7516ВититноваМ. Б.VititnovaM. B.

Вититнова Марина Борисовна, к. б. н., с. н. с. лаборатории фармакологического скрининга

SPIN-код: 1901-8919

Москва 

Vititnova Marina B., PhD Biological Sci., Senior researcher scientist of laboratory of pharmacological screening

SPIN code: 1901-8919

Moscow 

MB-Vit@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2832-4739КрыжановскийС. А.KryzhanovskiiS. A.

Крыжановский Сергей Александрович, д. м. н., зав. лабораторией фармакологического скрининга

SPIN-код: 6596-4865

Москва 

Kryzhanovskiy Sergey A., Dr. Sci. (Med.), Head of laboratory of pharmacological screening

SPIN code: 6596-4865

Moscow 

SAK-538@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0218-8580ДурневА. Д.DurnevA. D.

Дурнев Андрей Дмитриевич, д. м. н., профессор, член-корр. РАН, зав. лабораторией лекарственной токсикологии

SPIN-код: 8426-0380

Москва 

Durnev Andrei Dmitrievich, Dr. Sci. (Med.), professor, corresponding member RAS, Head of the department of drug toxicology

SPIN code: 8426-0380

Moscow 

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI “Zakusov Institute of Pharmacology”Russian FederationФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»; ФГБНУ «НИИ общей патологии и патофизиологии»РоссияFSBI “Zakusov Institute of Pharmacology”; FSBI ««Institute of General Pathology and Pathophysiology»Russian Federation202127092021013037Copyright © Мирошкина И.А., Кожевникова Л.М., Цорин И.Б., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А., Дурнев А.Д., 20212021Мирошкина И.А., Кожевникова Л.М., Цорин И.Б., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А., Дурнев А.Д.Miroshkina I.A., Kozhevnikova L.M., Tsorin I.B., Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Kryzhanovskii S.A., Durnev A.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/269

Известно, что основной причиной летальности от хронического алкоголизма является алкогольная кардиомиопатия (АКМП). Для АКМП крайне высок риск развития злокачественных нарушений сердечного ритма, исходом которых приблизительно у 40 % такого рода больных является внезапная сердечная смерть. Материалы и методы. Эксперименты проводили на разработанной нами трансляционной модели АКМП, которая формируется у крыс к концу 24-й недели принудительного приёма 10 % раствора этанола. Для изучения механизмов, лежащих в основе антиаритмического действия фабомотизола дигидрохлорида, использовали комплекс морфогистологических, электрофизиологических и молекулярных исследований. Результаты. Показано, что на фоне систематической терапии фабомотизола дигидрохлоридом (15 мг/кг, в/б) ежедневно в течение 28 дней, начатой по окончании 24-й недели алкоголизации, по сравнению с алкоголизированным контролем значимо уменьшается жировая дистрофия миокарда и восстанавливается порог электрической фибрилляции желудочков сердца. Согласно результатам молекулярных исследований, фабомотизола дигидрохлорид значимо подавляет выявленную у контрольных алкоголизированных животных аномальную экспрессию мРНК генов ключевых рецепторов и белков, ответственных за поддержание в кардиомиоцитах гомеостаза ионов Са++ и регуляцию их ритмической активности: регуляторных белков Ерас1 (p=0,021), Ерас2 (р = 0,018), СаМ (р = 0,00001), а также RyR2 (р = 0,031), IP3R2 (р = 0,006) рецепторов. Заключение. Полученные результаты позволяют высказать предположение о том, что антиаритмическое действие фабомотизола дигидрохлорида в условиях АКМП связано с его способностью подавлять аномальную активность регуляторных белков Ерас2 и RyR2, IP3R2 рецепторов.

It is known that the alcoholic cardiomyopathy (ACMP) is the main reason for lethality from chronic alcoholism. For ACMP the risk of development of malignant violations of a heart rhythm which result approximately at 40% of such patients is sudden heart death is extremely high. Materials and methods. Experiments were made on the ACMP translational model developed by us which is formed at rats by the end of the 24th week of compulsory reception of 10 % of ethanol solution. For studying the mechanisms which are the responsible of antiarrhythmic action of a fabomotizole dihydrochloride used a complex of morphohistological, electrophysiological and molecular researches. Results. It is shown that against the background of systematic therapy fabomotizole dihydrochloride (15 mg/kg, i.p.) daily within 28 days after 24 weeks of alcoholization, in comparison with alcoholized control the fat dystrophy of a myocardium significantly decreases and the threshold of electric fibrillation of heart ventricles is restored. According to results of molecular researches, a fabomotizole dihydrochloride significantly suppresses revealed in control alkoholized animals the abnormal mRNA expression of key receptor genes and proteins responsible for maintenance in cardiomyocytes of a homeostasis of ions of Ca++ and regulation of their rhythmic activity: regulatory proteins Epac1 (p = 0.021), Epac2 (p = 0.018), CaM (p = 0.00001) and also RyR2 (p = 0.031), IP3R2 (p = 0.006) receptors. Conclusion. The obtained results suggest that antiarrhythmic action of a fabomotizole dihydrochloride in the conditions of ACMP is connected with its ability to suppress abnormal activity of regulatory proteins Epac2 and RyR2, IP3R2 receptors.

фабомотизола дигидрохлоридалкогольная кардиомиопатияжировая дистрофия миокардаэлектрическая стабильность кардиомиоцитовЕрас1Ерас2СаМRyR2IP3R2fabomotizole dihydrochloridealcoholic cardiomyopathyfat dystrophy of a myocardiumelectric stability of cardiomyocytesEpac1Epac2RyR2IP3R2ReferencesGuzzo-Merello G, Cobo-Marcos M, Gallego-Delgado M, GarciaPavia P. Alcoholic cardiomyopathy. World J. Cardiol. 2014;6(8):771–781. DOI: 10.4330/wjc.v6.i8.771.Guzzo-Merello G, Cobo-Marcos M, Gallego-Delgado M, GarciaPavia P. Alcoholic cardiomyopathy. World J. Cardiol. 2014;6(8):771–781. DOI: 10.4330/wjc.v6.i8.771.Семенова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000–2008 гг., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010;14(2):34–37. [Semenova VG, Antonova OI, Evdokushkina GN, Gavrilova NS. Losses of the population of Russia in 2000–2008 caused by alcohol: scales, structure, and tendencies. Social aspects of population health. 2010;14(2):34–37. (In Russ).].Семенова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000–2008 гг., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010;14(2):34–37. [Semenova VG, Antonova OI, Evdokushkina GN, Gavrilova NS. Losses of the population of Russia in 2000–2008 caused by alcohol: scales, structure, and tendencies. Social aspects of population health. 2010;14(2):34–37. (In Russ).].Fang W, Luo R, Tang Y, Hua W et al. The Prognostic factors of alcoholic cardiomyopathy: A single-center cohort study. Medicine (Baltimore). 2018;97(31): e11744. DOI: 10.1097/MD.0000000000011744.Fang W, Luo R, Tang Y, Hua W et al. The Prognostic factors of alcoholic cardiomyopathy: A single-center cohort study. Medicine (Baltimore). 2018;97(31): e11744. DOI: 10.1097/MD.0000000000011744.Sulaiman S, Yousef N, Benjamin MM, Sundararajan S et al. Burden of arrhythmia and electrophysiologic procedures in alcoholic cardiomyopathy hospitalizations. Int J Cardiol. 2020;304:61–68. DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.01.068.Sulaiman S, Yousef N, Benjamin MM, Sundararajan S et al. Burden of arrhythmia and electrophysiologic procedures in alcoholic cardiomyopathy hospitalizations. Int J Cardiol. 2020;304:61–68. DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.01.068.Guzzo-Merello G, Dominguez F, González-López E, Cobo-Marcos M et al. Malignant ventricular arrhythmias in alcoholic cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2015;199:99–105. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.07.029.Guzzo-Merello G, Dominguez F, González-López E, Cobo-Marcos M et al. Malignant ventricular arrhythmias in alcoholic cardiomyopathy. Int J Cardiol. 2015;199:99–105. DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.07.029.Iacovoni A, De Maria R, Gavazzi A. Alcoholic cardiomyopathy. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2010;11(12):884–892. DOI: 10.2459/JCM.0b013e32833833a3.Iacovoni A, De Maria R, Gavazzi A. Alcoholic cardiomyopathy. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2010;11(12):884–892. DOI: 10.2459/JCM.0b013e32833833a3.Пермяков А.В., Пирогов А.С., Якимов И.А. Алкогольная кардиомиопатия по данным ГУЗ «БСМЭ» МЗ УР (г. Ижевска) за 3 года (2000-2002 гг.). Проблемы экспертизы в медицине. 2003;3(2):11–13. [Permyakova AV, Pirogov AC, Yakimov IA. Alcoholic cardiomyopathy on the data of Izhevskforensic-legal department for 3 years (2000–2003). Problems of expertise in medicine. 2003;3(2):11–13. (In Russ).].Пермяков А.В., Пирогов А.С., Якимов И.А. Алкогольная кардиомиопатия по данным ГУЗ «БСМЭ» МЗ УР (г. Ижевска) за 3 года (2000-2002 гг.). Проблемы экспертизы в медицине. 2003;3(2):11–13. [Permyakova AV, Pirogov AC, Yakimov IA. Alcoholic cardiomyopathy on the data of Izhevskforensic-legal department for 3 years (2000–2003). Problems of expertise in medicine. 2003;3(2):11–13. (In Russ).].Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В., Велеславова О.Е. и др. Внезапная сердечная смерть молодых людей. Вестник аритмологии. 2012;68:34–44. [Gordeeva MV, Mitrofanova LB, Pakhomov AV, Veleslavova OE et al. Sudden cardiac death adolescents and young adult. Vestnik aritmologii. 2012;68:34–44. (In Russ).].Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В., Велеславова О.Е. и др. Внезапная сердечная смерть молодых людей. Вестник аритмологии. 2012;68:34–44. [Gordeeva MV, Mitrofanova LB, Pakhomov AV, Veleslavova OE et al. Sudden cardiac death adolescents and young adult. Vestnik aritmologii. 2012;68:34–44. (In Russ).].Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н. и др. К возможности использования афобазола для лечения алкогольной кардиомиопатии и профилактики сопутствующих ей осложнений. Молекулярная медицина. 2015;(4):35–42. [Kryzhanovskii SA, Tsorin IB, Kolik LG, Stolyaruk VN et al. About possibility of the use of afobazol for treatment of alcoholic cardiomyopathy and prevention of its concomitant complications. Molekulyarnaya meditsina. 2015;(4):35–42. (In Russ).]Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н. и др. К возможности использования афобазола для лечения алкогольной кардиомиопатии и профилактики сопутствующих ей осложнений. Молекулярная медицина. 2015;(4):35–42. [Kryzhanovskii SA, Tsorin IB, Kolik LG, Stolyaruk VN et al. About possibility of the use of afobazol for treatment of alcoholic cardiomyopathy and prevention of its concomitant complications. Molekulyarnaya meditsina. 2015;(4):35–42. (In Russ).]Середенин С.Б., Цорин И.Б., Вититнова М.Б., Столярук В.Н., Чичканов Г.Г., Крыжановский С.А. К механизму противоишемического действия препарата «Афобазол». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;155(6):723–727. [Seredenin SB, Tsorin IB, Vititnova MB, Stolyaruk VN, Chichkanov GG, Kryzhanovskii SA. On the mechanism of anti-ischemic effects of afobazole. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013;155(6):723–727. (In Russ).]Середенин С.Б., Цорин И.Б., Вититнова М.Б., Столярук В.Н., Чичканов Г.Г., Крыжановский С.А. К механизму противоишемического действия препарата «Афобазол». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;155(6):723–727. [Seredenin SB, Tsorin IB, Vititnova MB, Stolyaruk VN, Chichkanov GG, Kryzhanovskii SA. On the mechanism of anti-ischemic effects of afobazole. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013;155(6):723–727. (In Russ).]Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009;72(1):3-11. [Seredenin SB, Voronin MV. Neuroreceptor mechanisms involved in the action of afobazole. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(1):3–11. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0869-2092-2009-72-1-3-11Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009;72(1):3-11. [Seredenin SB, Voronin MV. Neuroreceptor mechanisms involved in the action of afobazole. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(1):3–11. (In Russ).]. DOI: 10.30906/0869-2092-2009-72-1-3-11Le Heuzey JY, Copie X, Henry P, Halimi F et al. Mechanisms of atrial fibrillation: recent advances. Arch Mal Coeur Vaiss. 1994;87(Spec №3):41–45.Le Heuzey JY, Copie X, Henry P, Halimi F et al. Mechanisms of atrial fibrillation: recent advances. Arch Mal Coeur Vaiss. 1994;87(Spec №3):41–45.Haverkamp W, Rolf S, Osterziel KJ, Dietz R, Peters S. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Herz. 2005;30(6):565–570. DOI: 10.1007/s00059-005-2733-2.Haverkamp W, Rolf S, Osterziel KJ, Dietz R, Peters S. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Herz. 2005;30(6):565–570. DOI: 10.1007/s00059-005-2733-2.Yang Z, Bowles NE, Scherer SE, Taylor MD et al. Desmosomal dysfunction due to mutations in desmoplakin causes arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circ Res. 2006;99(6):646–655. DOI: 10.1161/01.RES.0000241482.19382.c6.Yang Z, Bowles NE, Scherer SE, Taylor MD et al. Desmosomal dysfunction due to mutations in desmoplakin causes arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circ Res. 2006;99(6):646–655. DOI: 10.1161/01.RES.0000241482.19382.c6.Calore M, Lorenzon A, De Bortoli M, Poloni G, Rampazzo A. Arrhythmogenic cardiomyopathy: a disease of intercalated discs. Cell Tissue Res. 2015;360(3):491–500. DOI: 10.1007/s00441-014-2015-5.Calore M, Lorenzon A, De Bortoli M, Poloni G, Rampazzo A. Arrhythmogenic cardiomyopathy: a disease of intercalated discs. Cell Tissue Res. 2015;360(3):491–500. DOI: 10.1007/s00441-014-2015-5.Hohendanner F, McCulloch AD, Blatter LA, Michailova AP. Calcium and IP3 dynamics in cardiac myocytes: Experimental and computational perspectives and approaches. Front Pharmacol. 2014;5:35. DOI: 10.3389/fphar.2014.00035.Hohendanner F, McCulloch AD, Blatter LA, Michailova AP. Calcium and IP3 dynamics in cardiac myocytes: Experimental and computational perspectives and approaches. Front Pharmacol. 2014;5:35. DOI: 10.3389/fphar.2014.00035.Oestreich EA, Wang H, Malik S et al. Epac-mediated activation of phospholipase C(epsilon) plays a critical role in beta-adrenergic receptordependent enhancement of Ca2+ mobilization in cardiac myocytes. J Biol Chem. 2007;282(8):5488–5495. DOI: 10.1074/jbc.M608495200.Oestreich EA, Wang H, Malik S et al. Epac-mediated activation of phospholipase C(epsilon) plays a critical role in beta-adrenergic receptordependent enhancement of Ca2+ mobilization in cardiac myocytes. J Biol Chem. 2007;282(8):5488–5495. DOI: 10.1074/jbc.M608495200.Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н. и др. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии. Молекулярная медицина. 2015;(3):40–47. [Kryzhanovskii SA, Tsorin IB, Kolik LG, Stolyaruk VN et al. Translation model of alcoholic cardiomyopathy. Molekulyarnaya meditsina. 2015;(3):40–47. (In Russ).].Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н. и др. Трансляционная модель алкогольной кардиомиопатии. Молекулярная медицина. 2015;(3):40–47. [Kryzhanovskii SA, Tsorin IB, Kolik LG, Stolyaruk VN et al. Translation model of alcoholic cardiomyopathy. Molekulyarnaya meditsina. 2015;(3):40–47. (In Russ).].Ulucan C, Wang X, Baljinnyam E et al. Developmental changes in gene expression of Epac and its upregulation in myocardial hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293(3):H1662–1672. DOI: 10.1152/ajpheart.00159.2007.Ulucan C, Wang X, Baljinnyam E et al. Developmental changes in gene expression of Epac and its upregulation in myocardial hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;293(3):H1662–1672. DOI: 10.1152/ajpheart.00159.2007.Métrich M, Lucas A, Gastineau M et al. Epac mediates beta-adrenergic receptor-induced cardiomyocyte hypertrophy. Circ Res. 2008;102(8):959–965. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.164947.Métrich M, Lucas A, Gastineau M et al. Epac mediates beta-adrenergic receptor-induced cardiomyocyte hypertrophy. Circ Res. 2008;102(8):959–965. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.107.164947.Nikolaienko R, Bovo E, Zima AV. Redox dependent modifications of ryanodine receptor: Basic mechanisms and implications in heart diseases. Front Physiol. 2018;9:1775. DOI: 10.3389/fphys.2018.01775.Nikolaienko R, Bovo E, Zima AV. Redox dependent modifications of ryanodine receptor: Basic mechanisms and implications in heart diseases. Front Physiol. 2018;9:1775. DOI: 10.3389/fphys.2018.01775.Harzheim D, Movassagh M, Foo RS et al. Increased InsP3Rs in the junctional sarcoplasmic reticulum augment Ca2+ transients and arrhythmias associated with cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(27):11406–11411. DOI: 10.1073/pnas.0905485106.Harzheim D, Movassagh M, Foo RS et al. Increased InsP3Rs in the junctional sarcoplasmic reticulum augment Ca2+ transients and arrhythmias associated with cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(27):11406–11411. DOI: 10.1073/pnas.0905485106.Hothi SS, Gurung IS, Heathcote JC et al. Epac activation, altered calcium homeostasis and ventricular arrhythmogenesis in the murine heart. Pflugers Arch. 2008;457(2):253–270. DOI: 10.1007/s00424-008-0508-3.Hothi SS, Gurung IS, Heathcote JC et al. Epac activation, altered calcium homeostasis and ventricular arrhythmogenesis in the murine heart. Pflugers Arch. 2008;457(2):253–270. DOI: 10.1007/s00424-008-0508-3.Mammucari C, Patron M, Granatiero V, Rizzuto R. Molecules and roles of mitochondrial calcium signaling. Biofactors. 2011;37(3):219–227. DOI: 10.1002/biof.160.Mammucari C, Patron M, Granatiero V, Rizzuto R. Molecules and roles of mitochondrial calcium signaling. Biofactors. 2011;37(3):219–227. DOI: 10.1002/biof.160.Tagashira H, Bhuiyan MS, Fukunaga K. Diverse regulation of IP3 and ryanodine receptors by pentazocine through σ1-receptor in cardiomyocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305(8):H1201–212. DOI: 10.1152/ajpheart.00300.2013.Tagashira H, Bhuiyan MS, Fukunaga K. Diverse regulation of IP3 and ryanodine receptors by pentazocine through σ1-receptor in cardiomyocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305(8):H1201–212. DOI: 10.1152/ajpheart.00300.2013.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.