phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2021-1-23-29phkinetica-251Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESОценка противоопухолевой активности 2-[3-(2-хлорэтил)- 3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) у мышей C57BL/6 с трансплантированной интракраниально меланомой B16Evaluation of the antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol) in C57BL/6 mice with intracranially transplanted B16 melanomahttps://orcid.org/0000-0002-6573-3112МуразовЯ. Г.MurazovI. G.

Муразов Ярослав Геннадьевич, к. б. н., н. с. научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии

SPIN-код: 2770-5375

Санкт-Петербург 

Murazov Iaroslav G., PhD in Biological Sci., Research Scientist, Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

SPIN code: 2770-5375

Saint-Petersburg 

yaroslav84@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1741-6630СтуковА. Н.StukovA. N.

Стуков Александр Николаевич, д. м. н., с. н. с. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

SPIN-код: 4652-8674

Санкт-Петербург 

Stukov Alexander N., Dr. Sci. (Med.), Senior Research Scientist, Department of Innovative methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation

SPIN code: 4652-8674

Saint-Petersburg 

stukov2008@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9137-9532ЗмитриченкоЮ. Г.ZmitrichenkoIu. G.

Змитриченко Юлия Геннадьевна, м. н. с. научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии

Санкт-Петербург 

Zmitrichenko Yuliya G., Junior Research Scientist, Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

Saint-Petersburg 

zmitrichenko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2685-5093НюганенА. О.NiuganenA. O.

Нюганен Анна Олеговна, врач-патологоанатом патологоанатомического отделения

SPIN-код: 2357-6059

Санкт-Петербург 

Nyuganen Anna O., Pathologist, Department of Pathology

SPIN code: 2357-6059

Saint-Petersburg 

annanyuganen@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4232-8170ТочильниковГ. В.TochilnikovG. V.

Точильников Григорий Викторович, к. м. н., и. о. заведующего научной лаборатории химиопрофилактики рака и онкофармакологии

SPIN-код: 4366-6930

Санкт-Петербург 

Tochilnikov Grigory V., PhD Med. Sci., acting Head of the Scientific Laboratory of Cancer Chemoprevention and Oncopharmacology

SPIN code: 4366-6930

Saint-Petersburg 

gr75@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8906-0370ЛатиповаД. Х.LatipovaD. Ch.

Латипова Дилором Хамидовна, к. м. н., врач-онколог, химиотерапевт

SPIN-код: 5124-5881

Санкт-Петербург 

Latipova Dilorom V., PhD Med. Sci., Oncologist, chemotherapist

SPIN code: 5124-5881

Saint-Petersburg 

dilat77@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0728-4582ФилатоваЛ. В.FilatovaL. V.

Филатова Лариса Валентиновна, д. м. н., врач-онколог

SPIN-код: 2564-9233

Санкт-Петербург 

Filatova Larisa V., Dr. Sci. (Med.), oncologist

SPIN code: 2564-9233

Saint-Petersburg 

larisa_filatova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4305-6691СемиглазоваТ. Ю.SemiglazovaT. Yu.

Семиглазова Татьяна Юрьевна, д. м. н., профессор, в. н. с. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, заведующая научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации

SPIN-код: 9773-3759

Санкт-Петербург 

Semiglazova Tatiana Yu., Dr. Sci. (Med.), professor, Leading researcher, Scientific Department of Innovative methods of Therapeutic oncology and Rehabilitation, Head of the Scientific Department of Innovative methods of Therapeutic oncology and Rehabilitation

SPIN code: 9773-3759

Saint-Petersburg 

tsemiglazova@mail.ruФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РоссииРоссияNMRC of Oncology named after N.N. Petrov of MoH of RussiaRussian Federation202127092021012329Copyright © Муразов Я.Г., Стуков А.Н., Змитриченко Ю.Г., Нюганен А.О., Точильников Г.В., Латипова Д.Х., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю., 20212021Муразов Я.Г., Стуков А.Н., Змитриченко Ю.Г., Нюганен А.О., Точильников Г.В., Латипова Д.Х., Филатова Л.В., Семиглазова Т.Ю.Murazov I.G., Stukov A.N., Zmitrichenko I.G., Niuganen A.O., Tochilnikov G.V., Latipova D.C., Filatova L.V., Semiglazova T.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/251

Актуальность. Арсенал средств противоопухолевой терапии метастазов меланомы в головной мозг ограничен. Актуальным остаётся поиск и изучение новых средств, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать терапевтический эффект в отношении интракраниальных опухолевых очагов. Цель. Оценить противоопухолевую активность отечественного производного нитрозоалкилмочевин хлонизола у мышей с трансплантированной интракраниально сингенной меланомой B16. Методы. Эксперимент был проведён на 18 инбредных мышах самках линии C57BL/6. После интракраниальной трансплантации опухоли, выполненной по модифицированной методике, животные были рандомизированы в две группы: I. Контроль (n = 10) – животным однократно внутрибрюшинно вводили 0,9 % раствор натрия хлорида в объёме 10 мл/кг; II. Хлонизол (n = 8) – животным однократно внутрибрюшинно вводили тестируемое соединение в дозе 15 мг/кг в 0,9 % раствора натрия хлорида. Введение 0,9 % раствора натрия хлорида и хлонизола выполняли через 24 часа после трансплантации опухоли. Конечной точкой исследования была оценка общей выживаемости (ОВ) животных. Результаты. По сравнению с контрольной группой введение хлонизола значимо увеличило медиану ОВ мышей с 13 до 18 дней (логранговый тест, p = 0,0005). В группе хлонизола установлено достоверное снижение риска смерти животных на 71 % по сравнению с контрольной группой (HR = 0,29; 95% CI 0,10–0,82). К 15-му дню после интракраниальной трансплантации меланомы В16 все 10 мышей контрольной группы погибли от внутримозговой опухоли (100 %), а в группе хлонизола погибли 2 из 8 (25 %) мышей (точный критерий Фишера, p = 0,0015). Заключение. Несмотря на разведочный характер представленного исследования, его результаты могут служить обоснованием для дальнейшего изучения хлонизола при опухолевых поражениях головного мозга.

Background. The arsenal of antitumor drug therapy for melanoma brain metastases is limited. The search and study of new agents capable to penetrate the blood-brain barrier and provide a therapeutic effect against intracranial tumors remains an unmet clinical need. The aim is to evaluate the antitumor activity of the domestic derivative of nitrosoalkylureas, chlonisol, in mice with intracranially transplanted syngeneic B16 melanoma. Methods. The experiment was carried out in 18 female inbred C57BL/6 mice. After intracranial tumor transplantation, performed according to modified technique, the animals were randomized into two groups: I. Control (n = 10) – the animals were injected with normal saline 10 ml/kg intraperitoneally; II. Chlonisol (n = 8) – the animals were treated with the test compound at a dose of 15 mg/kg in normal saline intraperitoneally. The single administration of normal saline and chlonisol was performed 24 hours after tumor transplantation. The end point of the study was overall survival (OS) of the animals. Results. Compared with the control group, administration of chlonisol significantly increased the median OS of mice from 13 to 18 days (log rank test, p = 0.0005). Chlonisol significantly decreased the risk of death by 71 % compared with the control group (HR = 0.29; 95 %CI 0.10–0.82). By the 15th day after intracranial transplantation of B16 melanoma, all 10 mice in the control group died from intracerebral tumors (100 %), whereas in the chlonisol group only 2 out of 8 (25 %) mice died (Fisher's exact test, p = 0.0015). Conclusion. Despite the exploratory nature of the present study, it provides a good starting point for further research of chlonisol in brain tumors.

меланомаинтракраниальная опухольметастазы в головной мозгхлонизолдоклинические исследованияmelanomaintracranial tumorbrain metastaseschlonisolpreclinical studiesReferencesCohen JV, Tawbi H, Margolin KA, et al. Melanoma central nervous system metastases: current approaches, challenges, and opportunities. Pigment Cell Melanoma Res. 2016;29(6):627–642. DOI:10.1111/pcmr.12538.Cohen JV, Tawbi H, Margolin KA, et al. Melanoma central nervous system metastases: current approaches, challenges, and opportunities. Pigment Cell Melanoma Res. 2016;29(6):627-642. doi:10.1111/pcmr.12538.Di Giacomo AM, Valente M, Cerase A, et al. Immunotherapy of brain metastases: breaking a "dogma". J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):419. DOI:10.1186/s13046-019-1426-2.Di Giacomo AM, Valente M, Cerase A, et al. Immunotherapy of brain metastases: breaking a "dogma". J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):419. Published 2019 Oct 17. doi:10.1186/s13046-019-1426-2.Taggart D, Andreou T, Scott KJ, et al. Anti-PD-1/anti-CTLA-4 efficacy in melanoma brain metastases depends on extracranial disease and augmentation of CD8+ T cell trafficking. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(7): E1540-E1549. DOI:10.1073/pnas.1714089115.Taggart D, Andreou T, Scott KJ, et al. Anti-PD-1/anti-CTLA-4 efficacy in melanoma brain metastases depends on extracranial disease and augmentation of CD8+ T cell trafficking. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(7): E1540-E1549. doi:10.1073/pnas.1714089115.Glitza Oliva I, Tawbi H, Davies MA. Melanoma Brain Metastases: Current Areas of Investigation and Future Directions. Cancer J. 2017;23(1):68–74. DOI:10.1097/PPO.0000000000000237.Glitza Oliva I, Tawbi H, Davies MA. Melanoma Brain Metastases: Current Areas of Investigation and Future Directions. Cancer J. 2017;23(1):68-74. doi:10.1097/PPO.0000000000000237.Ostrom QT, Wright CH, Barnholtz-Sloan JS. Brain metastases: epidemiology. Handb Clin Neurol. 2018; 149:27–42. DOI:10.1016/B978-0-12-811161-1.00002-5.Ostrom QT, Wright CH, Barnholtz-Sloan JS. Brain metastases: epidemiology. Handb Clin Neurol. 2018;149:27-42. doi:10.1016/B978-0-12-811161-1.00002-5.Agarwala SS, Kirkwood JM, Gore M, et al. Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2004;22(11):2101–2107. DOI:10.1200/JCO.2004.11.044.Agarwala SS, Kirkwood JM, Gore M, et al. Temozolomide for the treatment of brain metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol. 2004;22(11):2101-2107. doi:10.1200/JCO.2004.11.044.Larkin JM, Hughes SA, Beirne DA, et al. A phase I/II study of lomustine and temozolomide in patients with cerebral metastases from malignant melanoma. Br J Cancer. 2007;96(1):44–48. DOI:10.1038/sj.bjc.6603503.Larkin JM, Hughes SA, Beirne DA, et al. A phase I/II study of lomustine and temozolomide in patients with cerebral metastases from malignant melanoma. Br J Cancer. 2007;96(1):44-48. doi:10.1038/sj.bjc.6603503.Stukov AN, Esikov KA, Usmanova LM, et al. Synthesis and antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethy)-3-nitrosoureido] -1,3-propanediol (chlonisol). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(6):579–581. DOI: 10.1007/s11094-020-02242-7.Stukov AN, Esikov KA, Usmanova LM, et al. Synthesis and antitumor activity of 2-[3-(2-chloroethy)-3-nitrosoureido] -1,3-propanediol (chlonisol). Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(6):579-581. doi: 10.1007/s11094-020-02242-7.Островская Л.А., Филов В.А., Ивин Б.А. и др. Хлонизол – новый эффективный противоопухолевый препарат из класса нитрозоалкилмочевин.Российский биотерапевтический журнал. 2004;3(1):37–48. [Ostrovskaya LA, Filov VA, Ivin BA, et al. Chlonizol – the new alkylnitrosourea drug with antitumor activity. Russian biotherapeutic journal. 1998;3(1):37–48 (In Russ).].Островская Л.А., Филов В.А., Ивин Б.А. и др. Хлонизол – новый эффективный противоопухолевый препарат из класса нитрозоалкилмочевин // Российский биотерапевтический журнал. – 2004. – Т.3. – №1. – С. 37-48. [Ostrovskaya LA, Filov VA, Ivin BA, et al. Chlonizol – the new alkylnitrosourea drug with antitumor activity. Russian biotherapeutic journal. 1998; 3(1):37-48 (In Russ.)].Aboody KS, Najbauer J, Schmidt NO, et al. Targeting of melanoma brain metastases using engineered neural stem/progenitor cells. Neuro Oncol. 2006;8(2):119–126. DOI:10.1215/15228517-2005-012.Aboody KS, Najbauer J, Schmidt NO, et al. Targeting of melanoma brain metastases using engineered neural stem/progenitor cells. Neuro Oncol. 2006;8(2):119-126. doi:10.1215/15228517-2005-012.Kircher DA, Silvis MR, Cho JH, Holmen SL. Melanoma Brain Metastasis: Mechanisms, Models, and Medicine. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1468. DOI:10.3390/ijms17091468.Kircher DA, Silvis MR, Cho JH, Holmen SL. Melanoma Brain Metastasis: Mechanisms, Models, and Medicine. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1468. Published 2016 Sep 2. doi:10.3390/ijms17091468.Staib L, Harel W, Mitchell MS. Protection against experimental cerebral metastases of murine melanoma B16 by active immunization. Cancer Res. 1993;53(5):1113–1121.Staib L, Harel W, Mitchell MS. Protection against experimental cerebral metastases of murine melanoma B16 by active immunization. Cancer Res. 1993;53(5):1113-1121.Стуков А.Н., Филатова Л.В., Латипова Д.Х. и др. Терапевтическая активность гемцитабина при интракраниальных опухолях. Вопросы онкологии. 2015;61(2):274–754. [Stukov AN, Filatova LV, Latipova DKh, et al. Therapeutic activity of gemcitabine in intracranial tumors. Voprosy onkologii. 2015;61(2):274–279. (In Russ).].Стуков А.Н., Филатова Л.В., Латипова Д.Х. и др. Терапевтическая активность гемцитабина при интракраниальных опухолях // Вопр. онкологии. – 2015. – Т. 61. – № 2. – С. 274-754. [Stukov AN, Filatova LV, Latipova DKh, et al. Therapeutic activity of gemcitabine in intracranial tumors. Vopr Onkol. 2015;61(2):274-279. (In Russ.)].Коньков С.А., Стуков А.Н., Резцова В.В. и др. Алкилнитрозоуреидодиоксаны и алкилнитрозоуреидопропандиолы — новые группы противоопухолевых соединений // Вопр. онкологии. 1998;44(1):97–99. [Kon`kov SA, Stukov AN, Rezczova VV, et al. Alkilnitrozoureidodioksany i alkilnitrozoureidopropandioly — novye gruppy protivoopuxolevyh soedinenij. Voprosy onkologii. 1998;44(1):97–99. (In Russ).].Коньков С.А., Стуков А.Н., Резцова В.В. и др. Алкилнитрозоуреидодиоксаны и алкилнитрозоуреидопропандиолы - новые группы противоопухолевых соединений // Вопр. онкологии. – 1998. – Т. 44. – №1. – С. 97-99. [Kon`kov SA, Stukov AN, Rezczova VV, et al. Alkilnitrozoureidodioksany i alkilnitrozoureidopropandioly - novye gruppy protivoopuxolevyh soedinenij //Vopr. onkologii. 1998; 44(1): 97-99. (In Russ.)].

The authors declare that there are no conflicts of interest present.