phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2020-1-11-17phkinetica-234Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESСкрининговое изучение эффектов миметиков фактора роста нервов и мозгового нейротрофического фактора на экспериментальной модели депрессииScreening study of nerve growth factor's and brain-derived neurotrophic factor's mimetics effects at the experimental depression modelhttps://orcid.org/0000-0003-2218-1992МежлумянА. Г.MezhlumyanA. G.

Межлумян Армен Гарикович - младший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов, SPIN-код: 7888-2236.

Mezhlumyan Armen -- Junior researcher of the laboratory of peptide bioregulators of medicinal chemistry department, SPIN code: 7888-2236

Moscow

ТаллероваА. В.TallerovaA. V.

Таллерова Анна Вадимовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств, SPIN-код: 2826-2687.

Москва

Tallerova Anna - PhD in Biology, Senior research scientist of laboratory of peptide bioregulators of medicinal chemistry department, SPIN code: 2826-2687.

https://orcid.org/0000-0002-0463-2190ПоварнинаП. Ю.PovarninaP. Yu.

Поварнина Полина Юрьевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств, SPIN-код: 5498-6724.

Москва

Povarnina Polina - PhD in Biology, Senior research scientist of laboratory of peptide bioregulators of medicinal chemistry department, SPIN code: 5498-6724.

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7608-7419СазоноваН. М.SazonovaN. M.

Сазонова Нелля Михайловна - кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств, SPIN-код: 8835-7887.

Москва

Sazonova Nellya - PhD Chemistry, Senior research scientist of laboratory of peptide bioregulators of medicinal chemistry department, SPIN code: 8835-7887.

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9750-4157ТарасюкА. В.TarasiukA. V.

Тарасюк Алексей Валерьевич  - научный сотрудник лаборатории пептидных биорегуляторов отдела химии лекарственных средств, SPIN-код: 9670-2415.

Москва

Tarasiuk Aleksey - Researcher of laboratory of peptide bioregulators of medicinal chemistry department, SPIN code: 9670-2415.

Moscow

tarasiuk86@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5185-4474ГудашеваТ. А.GudashevaT. A.

Гудашева Татьяна Александровна - доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, Руководитель отдела химии лекарственных средств, SPIN-код: 4970-0006.

Москва

Gudasheva Tatiana - D.Sci. in Biology, professor, corresponding member of the RAS, Head of medicinal chemistry department, SPIN code: 4970-0006.

Moscow

ФГБНУ НИИ фармакологии имени В.В. ЗакусоваРоссияFSBI Zakusov Institute of PharmacologyRussian Federation202015072020011117Copyright © Межлумян А.Г., Таллерова А.В., Поварнина П.Ю., Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Гудашева Т.А., 20202020Межлумян А.Г., Таллерова А.В., Поварнина П.Ю., Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Гудашева Т.А.Mezhlumyan A.G., Tallerova A.V., Povarnina P.Y., Sazonova N.M., Tarasiuk A.V., Gudasheva T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/234

В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова сконструированы и синтезированы димерные дипептидные миметики 1-й (ГК-6) и 4-й (ГК-2) петель фактора роста нервов, 1-й (ГСБ-214), 2-й (ГТС-201) и 4-й (ГСБ-106, ГСБ-106Ас) петель мозгового нейротрофического фактора. Для ГСБ-106 ранее установлена антидепрессивноподобная активность в дозах 0,1-5,0 мг/кг при введении внутрь и внутрибрюшинно. Вновь синтезированные миметики изучены в сравнении с ГСБ-106 на наличие антидепрессивноподобной активности в тесте вынужденного плавания на мышах-самцах Balb/c при однократном внутрибрюшинном введении. Установлено, что только миметик 4-й петли BDNF ГСБ-106Ас, отличающийся от ГСБ-106 заменой моно-сукцинильного фрагмента на ацетильный, обладал антидепрессивноподобным действием в дозах 1,0 мг/кг и 5,0 мг/кг.

At the Zakusov Institute of Pharmacology designed and synthesized dimeric dipeptide mimetics of the 1st (GK-6) and 4th (GK-2) nerve growth factor loops, 1st (GSB-214), 2nd (GTS-201) and 4th (GSB -106, GSB-106Ac) brain-derived neurotrophic factor loops. Antidepressant activity of GSB-106 has already been established by oral and intraperitoneal administration in 0.1-5.0 mg/kg doses. Newly synthesized mimetics were studied in comparison with GSB-106 for antidepressant-like activity in the forced swim test on male Balb/c mice with a single intraperitoneal administration. It was found that only mimetic of the fourth brain-derived neurotrophic factor loop GSB-106Ac, varied from GSB-106 by replace monosuccinyl fragment to acetyl, has antidepressant activity in doses of 1.0 mg / kg and 5.0 mg / kg.

NGFBDNFмиметикГСБ-106ГК-2дипептидантидепрессивное действиетест вынужденного плаванияBDNFlow-molecular weight mimeticGSB-106antidepressant activityforced swimming testReferencesChen Y Lin P, Tu K. Significantly lower nerve growth factor levels in patients with major depressive disorder than in healthy subjects: a metaanalysis and systematic review. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2015;11:925-933. DOI: 10.2147/ndt.s81432Chen Y Lin P, Tu K. Significantly lower nerve growth factor levels in patients with major depressive disorder than in healthy subjects: a metaanalysis and systematic review. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2015;11:925-933. DOI: 10.2147/ndt.s81432Mondal AC, Fatima M. Direct and indirect evidences of BDNF and NGF as key modulators in depression: role of antidepressants treatment. Int. J. Neurosci. 2019;129(3):283-296. DOI: 10.1080/00207454.2018.1527328Mondal AC, Fatima M. Direct and indirect evidences of BDNF and NGF as key modulators in depression: role of antidepressants treatment. Int. J. Neurosci. 2019;129(3):283-296. DOI: 10.1080/00207454.2018.1527328Banerjee R, Ghosh A, Ghosh B. Bhattacharyya S. Decreased mRNA and Protein Expression of BDNF, NGF and their Receptors in the Hippocampus from Suicide: An Analysis in Human Postmortem Brain. Clin. Med. Insights Pathol. 2013;6:1-11. DOI: 10.4137/cpath.s12530Banerjee R, Ghosh A, Ghosh B. Bhattacharyya S. Decreased mRNA and Protein Expression of BDNF, NGF and their Receptors in the Hippocampus from Suicide: An Analysis in Human Postmortem Brain. Clin. Med. Insights Pathol. 2013;6:1-11. DOI: 10.4137/cpath.s12530Siuciak JA, Lewis DR, Wiegand SJ, Lindsay RM. Antidepressant-Like Effect of Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF). Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56(1):131-137. DOI: 10.1016/s0091-3057(96)00169-4Siuciak JA, Lewis DR, Wiegand SJ, Lindsay RM. Antidepressant-Like Effect of Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF). Pharmacol. Biochem. Behav. 1997;56(1):131-137. DOI: 10.1016/s0091-3057(96)00169-4Overstreet DH, Fredericks K, Knapp D, et al. Nerve growth factor (NGF) has novel antidepressant-like properties in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2010;94(4):553-560. DOI: 10.1016/j.pbb.2009.11.010Overstreet DH, Fredericks K, Knapp D, et al. Nerve growth factor (NGF) has novel antidepressant-like properties in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 2010;94(4):553-560. DOI: 10.1016/j.pbb.2009.11.010Гудашева ТА., Антипова ТА., Середенин С.Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов // Доклады Академии Наук. — 2010. — Т. 434. — № 4. — С. 549—552. DOI: 10.1134/s160767291005011xGudasheva TA, Antipova TA, Seredenin SB. Novel low-molecular-weight mimetics of the nerve growth factor. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2010;434(4):549—552. (In Russ). DOI: 10.1134/s160767291005011xТарасюк А.В., Гудашева Т.А., Сазонова Н.М. и др. Анализ зависимости структура—активность в ряду аналогов ГСБ-106 — дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора // Биоорганическая Химия. — 2014. — Т. 40. — № 2. — С. 142—156. DOI: 10.7868/S0132342314020134Tarasyuk AV, Gudasheva TA, Sazonova NM, et al. Study of structure-activity relationship among similar analogues of GSB-106, a dipeptide mimetic of a brain-derived neurotrophic factor. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2014;40(2):142— 156. (In Russ). DOI: 10.7868/S0132342314020134Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Шумский А.Н. и др. Синтез и нейропротекторная активность in vitro диастереомеров димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 // Химико-фармацевтический журнал. — 2018. — Т. 52. — № 8. — С. 25—31. [DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-8-25-31Sazonova NM, Tarasyuk AV, Shumskii AN, et al. Synthesis and In Vitro Neuroprotector Activity of Diastereoisomers of a Dimeric Dipeptide Mimetic of Nerve Growth Factor GK-2. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;52(8):25—31. (In Russ). DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-8-25-31Сазонова Н.М., Тарасюк А.В., Курилов Д.В., и др. Синтез димерного дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2, потенциального нейропротективного препарата // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49. - № 7. - С. 10-19. DOI: 10.1007/s11094-015-1301-1Sazonova NM, Tarasyuk AV, Kurilov DV, et. al. Synthesis of GK-2, a Dimeric Dipeptide Nerve Growth Factor Mimetic and Potential Neuroprotective Agent. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2015;49(7):10-19. (In Russ). DOI: 10.1007/s11094-015-1301-1Гудашева Т.А., Логвинов И.О., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Анализ зависимости антидепрессивного действия лигандов рецепторов TrkB от активации MAP-киназного пути // Доклады академии наук. — 2015. - Т. 460. - № 3. - С. 346-348. DOI: 10.7868/S0869565215030251Gudasheva tA, Logvinov IO, Antipova TA, Seredenin SB. Analysis of dependence of antidepressant properties of TrkB receptor ligands on MAP-kinase pathway activation. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2015;460(3):346-348. (In Russ). DOI: 10.7868/S0869565215030251Гудашева Т.А., Тарасюк А.В., Сазонова Н.М. и др. Новый дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора селективно активирует сигнальный путь MAPK/Erk // Доклады академии наук. - 2017. - Т. 476. - № 1. - C. 108-112. DOI: 10.7868/S0869565217250235Gudasheva TA, Tarasiuk AV, Sazonova NM, et al. A novel dimeric dipeptide mimetic of the BDNF selectively activates the MAPK-Erk signaling pathway. Doklady Biochemistry and Biophysics. 2017;476(1):108-112. (In Russ). DOI: 10.7868/S0869565217250235Середенин С.Б., Гудашева ТА. Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов // Журнал неврологии и психиатрии. — 2015. - Т. 115. - № 6. -С. 63-70. DOI: 10.17116/jnevro20151156163-70Seredenin SB, Gudasheva TA. The development of a pharmacologically active low-molecular mimetic of the nerve growth factor. Zhurnal nevrologii ipsikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2015;115(6):63—70. (In Russ). DOI: 10.17116/jnevro20151156163-70Gudasheva TA, Povarnina PY, Antipova TA, et al. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction. J. Biomed. Sci. 2015;22(1):1-10. DOI: 10.1186/s12929-015-0198-zGudasheva TA, Povarnina PY, Antipova TA, et al. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction. J. Biomed. Sci. 2015;22(1):1-10. DOI: 10.1186/s12929-015-0198-zГудашева ТА., Тарасюк А.В., Помогайбо С.В. и др. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора // Биоорганическая химия. — 2012. -Т. 38. - № 3. - С. 280-290. DOI: 10.1134/S1068162012030053Gudasheva TA, Tarasyuk AV, Pomogaibo SV, et al. Design and synthesis of dipeptide mimetics of the brain-derived neurotrophic factor. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2012;38(3):280—290. (In Russ). DOI: 10.1134/S1068162012030053Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А. и др. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 // Acta Naturae. - 2013. - Т. 5. -№ 4(19). - С. 116-120. DOI: 10.32607/20758251-2013-5-4-105-109Seredenin SB, Voronina TA, Gudasheva TA, et. al. Antidepressant effect of dimeric dipeptide GSB-106, an original low-molecular-weight mimetic of BDNF. Acta Naturae. 2013;5(4 Pt 19):116—120. (In Russ). DOI: 10.32607/20758251-2013-5-4-105-109Can A, Dao DT, Arad M, et al. The mouse forced swim test. J. Vis. Exp. 2012;(59):1-5. DOI: 10.3791/3638Can A, Dao DT, Arad M, et al. The mouse forced swim test. J. Vis. Exp. 2012;(59):1-5. DOI: 10.3791/3638Островская Р.У., Ягубова С.С., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Низкомолекулярный миметик NGF корригирует когнитивный дефицит и депрессивные проявления при экспериментальном диабете // Acta Naturae. - 2017. - Т. 9. - № 2(33). - С. 100-108. DOI: 10.32607/20758251-2017-9-2-94-102Ostrovskaya RU, Yagubova SS, Gudasheva TA, Seredenin SB. Low-Molecular-Weight NGF Mimetic Corrects the Cognitive Deficit and Depression-like Behavior in Experimental Diabetes. Acta Naturae. 2017;9(2 Pt 33):100—108. (In Russ). DOI: 10.32607/20758251-2017-9-2-94-102Поварнина П.Ю., Гудашева Т.А., Воронцова О.Н. Антипаркин-сонические свойства дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 в экспериментах in vivo // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2011. - Т. 151. - № 6. - С. 634-637. DOI: 10.1007/s10517-011-1417-6Povarnina PY, Gudasheva TA, Vorontsova ON, et al. Antiparkinsonian properties of a nerve growth factor dipeptide mimetic GK-2 in vivo experiments. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2011;151(6):634—637. (In Russ). DOI: 10.1007/s10517-011-1417-6Gupta G, Jia Jia T, Woon LY, et al. Pharmacological Evaluation of Antidepressant-Like Effect of Genistein and Its Combination with Amitriptyline: An Acute and Chronic Study. Adv. Pharmacol. Sci. 2015;2015:1-6. DOI: 10.1155/2015/164943Gupta G, Jia Jia T, Woon LY, et al. Pharmacological Evaluation of Antidepressant-Like Effect of Genistein and Its Combination with Amitriptyline: An Acute and Chronic Study. Adv. Pharmacol. Sci. 2015;2015:1-6. DOI: 10.1155/2015/164943Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977;266(5604):730—732. DOI: 10.1038/266730a0Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature. 1977;266(5604):730—732. DOI: 10.1038/266730a0Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978;47(4):379—391. DOI: 10.1016/0014-2999(78)90118-8Porsolt RD, Anton G, Blavet N, Jalfre M. Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978;47(4):379—391. DOI: 10.1016/0014-2999(78)90118-8Crowley JJ, Blendy JA, Lucki I. Strain-dependent antidepressant-like effects of citalopram in the mouse tail suspension test. Psychopharmacology. 2005;183(2):257—264. DOI: 10.1007/s00213-005-0166-5Crowley JJ, Blendy JA, Lucki I. Strain-dependent antidepressant-like effects of citalopram in the mouse tail suspension test. Psychopharmacology. 2005;183(2):257—264. DOI: 10.1007/s00213-005-0166-5Tang M, He T, Meng Q, et al. Immobility responses between mouse strains correlate with distinct hippocampal serotonin transporter protein expression and function. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014;17(11):1737— 1750. DOI: 10.1017/s146114571400073xTang M, He T, Meng Q, et al. Immobility responses between mouse strains correlate with distinct hippocampal serotonin transporter protein expression and function. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014;17(11):1737— 1750. DOI: 10.1017/s146114571400073xPovarnina PY, Garibova TL, Gudasheva TA, Seredenin SB. Antidepressant effect of an orally administered dipeptide mimetic of the brain-derived neurotrophic factor. Acta Naturae. 2018;10(3 Pt 38):81 —83. DOI: 10.32607/20758251-2018-10-3-81-84Povarnina PY, Garibova TL, Gudasheva TA, Seredenin SB. Antidepressant effect of an orally administered dipeptide mimetic of the brain-derived neurotrophic factor. Acta Naturae. 2018;10(3 Pt 38):81 —83. DOI: 10.32607/20758251-2018-10-3-81-84Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. J. Neurosci. 2002;22(8):3251—3261. DOI: 10.1523/jneurosci.22-08-03251.2002Shirayama Y, Chen AC, Nakagawa S, et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. J. Neurosci. 2002;22(8):3251—3261. DOI: 10.1523/jneurosci.22-08-03251.2002Schmidt HD, Duman RS. Peripheral BDNF produces antidepressantlike effects in cellular and behavioral models. Neuropsychopharmacology. 2010;35(12):2378—2391. DOI: 10.1038/npp.2010.114Schmidt HD, Duman RS. Peripheral BDNF produces antidepressantlike effects in cellular and behavioral models. Neuropsychopharmacology. 2010;35(12):2378—2391. DOI: 10.1038/npp.2010.114Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Comparison of ketamine, 7,8-dihydroxyflavone, and ANA-12 antidepressant effects in the social defeat stress model of depression. Psychopharmacology. 2015;232(23):4325—4335. DOI: 10.1007/s00213-015-4062-3Zhang JC, Yao W, Dong C, et al. Comparison of ketamine, 7,8-dihydroxyflavone, and ANA-12 antidepressant effects in the social defeat stress model of depression. Psychopharmacology. 2015;232(23):4325—4335. DOI: 10.1007/s00213-015-4062-3Liu X, Chan C, Jang S, et al. A synthetic 7,8-dihydroxyflavone derivative promotes neurogenesis and exhibits potent antidepressant effect. J. Med. Chem. 2010;53(23):8274-8286. DOI: 10.1021/jm101206pLiu X, Chan C, Jang S, et al. A synthetic 7,8-dihydroxyflavone derivative promotes neurogenesis and exhibits potent antidepressant effect. J. Med. Chem. 2010;53(23):8274-8286. DOI: 10.1021/jm101206pJang SW, Liu X, Yepes M, et al. A selective TrkB agonist with potent neurotrophic activities by 7,8-dihydroxyflavone. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107(6):2687—2692. DOI: 10.1073/pnas.0913572107Jang SW, Liu X, Yepes M, et al. A selective TrkB agonist with potent neurotrophic activities by 7,8-dihydroxyflavone. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010;107(6):2687—2692. DOI: 10.1073/pnas.0913572107

The authors declare that there are no conflicts of interest present.