phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.37489/2587-7836-2019-4-18-23phkinetica-227Research ArticleДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPRECLINICAL PHARMACODYNAMICS STUDIESИсследование кардиотропной активности орто-алкокси аналогов соединения АЛМ-802Study of ALM-802 orto-alkoxi analogues cardiotropic activityhttps://orcid.org/0000-0003-2617-0334МокровГ. В.MokrovG. V.

Мокров Григорий Владимирович, SPIN-код: 8755-7666, к. х. н., в. н. с. лаборатории тонкого органического синтеза отдела химии лекарственных средств, Москва

Mokrov Grigory, SPIN code: 8755-7666, Candidate of Chemical Sciences, Leading Researcher of the fine organic synthesis laboratory at the medicinal chemistry department, Moscow

g.mokrov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5935-5146ЛихошерстовА. М.LikhosherstovA. M.

Лихошерстов Аркадий Михайлович, SPIN-код: 1980-7331, к. х. н., консультант отдела химии лекарственных средств, Москва

Likhosherstov Arkady, SPIN code: 1980-7331, Candidate of Chemical Sciences, Consultant of drug chemistry department, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4229-3107БарчуковВ. В.BarchukovV. V.

Барчуков Владимир Валерьевич, SPIN-код: 6743-4280, н. с. лаборатории фармакологического скрининга, Москва

Barchukov Vladimir, SPIN code: 6743-4280, Research Scientist of laboratory of pharmacological screening, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4779-427XСтолярукВ. Н.StolyarukV. N.

Столярук Валерий Николаевич, SPIN-код: 3405-8229, к. м. н., с. н. с. лаборатории фармакологического скрининга, Москва

Stolyaruk Valeriy, SPIN code: 3405-8229, PhD, Senior Researcher Scientist of laboratory of pharmacological screening, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3988-7724ЦоринИ. Б.TsorinI. B.

Цорин Иосиф Борисович, SPIN-код: 4015-3025, д. б. н., в. н. с. лаборатории фармакологического скрининга, Москва

Tsorin Iosif, SPIN code: 4015-3025, Doctor of Biological Sciences, Leading researcher of laboratory of pharmacological screening, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7407-7516ВититноваМ. Б.VititnovaM. B.

Вититнова Марина Борисовна, SPIN-код: 1901-8919, к. б. н., с. н. с. лаборатории фармакологического скрининга, Москва

Vititnova Marina, SPIN code: 1901-8919, Candidate of Biologicall Sciences, Senior researcher scientist of laboratory of pharmacological screening, Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2832-4739КрыжановскийС. А.KryzhanovskiyS. A.

Крыжановский Сергей Александрович, SPIN-код: 6596-4865, д. м. н., заведующий лабораторией фармакологического скрининга, Москва

Kryzhanovskii Sergey, SPIN code: 6596-4865, Doctor of Medical Sciences, Head of laboratory of pharmacological screening, Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5185-4474ГудашеваТ. А.GudashevaT. A.

Гудашева Татьяна Александровна, SPIN-код: 4970-0006, д. б. н., профессор, член-корреспондент РАН, Руководитель отдела химии лекарственных средств, Москва

Gudasheva Tatiana, SPIN code: 4970-0006, Doctor of Biological Sciences, professor, RAS corresponding member, Head of medicinal chemistry department, Moscow

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI «Zakusov Institute of Pharmacology»Russian Federation201927042020041823Copyright © Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., Столярук В.Н., Цорин И.Б., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А., Гудашева Т.А., 20202020Мокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В., Столярук В.Н., Цорин И.Б., Вититнова М.Б., Крыжановский С.А., Гудашева Т.А.Mokrov G.V., Likhosherstov A.M., Barchukov V.V., Stolyaruk V.N., Tsorin I.B., Vititnova M.B., Kryzhanovskiy S.A., Gudasheva T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/227

Синтезированы новые орто-алкокси аналоги соединения АЛМ-802 — 1a (N1-(2-метоксибензил)-N2-[2-((2-метоксибензил)амино)этил] этан-1,2-диамин тригидрохлорид) и 1b (N1-(2-этоксибензил)-N2-[2-((2-этоксибензил)амино)этил]этан-1,2-диамин тригидрохлорид), отличающиеся от него наличием алкокси-групп в фенильных кольцах только в орто-положениях. Установлено, что эти структурные изменения приводят к исчезновению антиишемической активности. В то же время у соединения 1b выявлена антиаритмическая активность на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмии у крыс (1 мг/кг, внутривенно), которая отсутствовала у 1a.

New ortho-alkoxy analogs of the compound ALM-802 1a (N1-(2-methoxybenzyl)-N2-[2-((2-methoxybenzyl)amino)ethyl]ethane-1,2-diamine trihydrochloride) and 1b (N1-(2-ethoxybenzyl)-N2-[2-((2-ethoxybenzyl)amino)ethyl]ethane-1,2-diamine trihydrochloride), which differ from it by the presence of alkoxy groups in the phenyl rings only in the ortho positions. It was established that these structural changes lead to the disappearance of anti-ischemic activity. At the same time, antiarrhythmic activity was revealed in compound 1b on the models of aconitine and calcium chloride arrhythmias in rats (1 mg / kg, intravenously), which was absent in 1a.

ингибиторы окисления свободных жирных кислотантиишемическая и антиаритмическая активностилинейные метоксифенилтриазаалканыАЛМ-802free fatty acid oxidation inhibitorsanti-ischemic and antiarrhythmic activitieslinear methoxyphenyltriazaalkanesALM-802ReferencesМокров Г.В., Лихошерстов А.М., Барчуков В.В. и др. Синтез и кардиотропная активность линейных метоксифенилтриазаалканов // Хим.-фарм. журн. – 2019. – Т. 53. – № 6. – 16–23. DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-6-16-23Mokrov GV, Likhosherstov AM, Barchukov VV, et al. Synthesis and cardiotropic activity of linear methoxyphenyltriazalkanes. Khim.-Pharm. Journal. 2019;53(6): 16–23. (In Russ). DOI: 10.30906/0023-1134-2019-53-6-16-23Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000;86(5):580–588. DOI: 10.1161/01.RES.86.5.580Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000;86(5):580–588. DOI: 10.1161/01.RES.86.5.580Aldakkak M, Camara AK, Heisner JS, et al. Ranolazine reduces Ca2+ overload and oxidative stress and improves mitochondrial integrity to protect against ischemia reperfusion injury in isolated hearts. Pharmacol Res. 2011;64(4):381–392. DOI: 10.1016/j.phrs.2011.06.018Aldakkak M, Camara AK, Heisner JS, et al. Ranolazine reduces Ca2+ overload and oxidative stress and improves mitochondrial integrity to protect against ischemia reperfusion injury in isolated hearts. Pharmacol Res. 2011;64(4):381–392. DOI: 10.1016/j.phrs.2011.06.018Fragasso G, Salerno A, Spoladore R, et al. Effects of metabolic approach in diabetic patients with coronary artery disease. Curr. Pharm. Des. 2009;15(8):857–862. DOI: 10.2174/138161209787582093Fragasso G, Salerno A, Spoladore R, et al. Effects of metabolic approach in diabetic patients with coronary artery disease. Curr. Pharm. Des. 2009;15(8):857–862. DOI: 10.2174/138161209787582093Hu B, Li W, Xu T, et al. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin. Cardiol. 2011;34(6):395–400. DOI: 10.1002/clc.20888Hu B, Li W, Xu T, et al. Evaluation of trimetazidine in angina pectoris by echocardiography and radionuclide angiography: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin. Cardiol. 2011;34(6):395–400. DOI: 10.1002/clc.20888Zhang L, Lu Y, Jiang H, et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012;59(10):913–922. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.11.027Zhang L, Lu Y, Jiang H, et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2012;59(10):913–922. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.11.027Vizzardi E, D’Aloia A, Quinzani F, et al. A focus on antiarrhythmic properties of ranolazine. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2012;17(4):353–356. DOI: 10.1177/1074248412442000Vizzardi E, D’Aloia A, Quinzani F, et al. A focus on antiarrhythmic properties of ranolazine. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2012;17(4):353–356. DOI: 10.1177/1074248412442000Yamamoto S, Matsui K, Sasabe M, Ohashi N. Effect of an orally active Na+/H+ exchange inhibitor, SMP-300, on experimental angina and myocardial infarction models in rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002;39(2):234–241. DOI: 10.1097/00005344-200202000-00010Yamamoto S, Matsui K, Sasabe M, Ohashi N. Effect of an orally active Na+/H+ exchange inhibitor, SMP-300, on experimental angina and myocardial infarction models in rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002;39(2):234–241. DOI: 10.1097/00005344-200202000-00010Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств, часть 1, Гриф и К, – М.: 2013; сс. 385–416Mironov AN. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv, part 1. Grif i K. Moscow: 2013. (In Russ).Илюшкина И.А., Берчатова А.Н., Дьяченко И.А., и др. Модели оценки новых противоаритмических препаратов // Биомедицина. – 2012. – № 2. – С. 6–13.Ilushkina IA, Berchatova AN, Dyachenko IA, et al. Model evaluation of new antiarrhithmic drugs. Biomedicina. 2012:(2); 6–13. (In Russ).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.