phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»phkinetica-173Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИPHARMACODYNAMICS STUDIESЭкспериментальная оценка влияния ладастена и ГБ-115 на развитие толерантности к анальгетическому действию морфинаExperimental assessment of ladasten and GB-115 effects on the antinociceptive tolerance to morphineКонстантинопольскийМ. А.KonstantinopolskyM. A.makonstant.24@mail.ruЧерняковаИ. В.ChernyakovaI. V.noemail@neicon.ruКоликЛ. Г.KolikL. G.noemail@neicon.ruФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI «Zakusov Institute of Pharmacology»Russian Federation201609032016024045Copyright © Константинопольский М.А., Чернякова И.В., Колик Л.Г., 20162016Константинопольский М.А., Чернякова И.В., Колик Л.Г.Konstantinopolsky M.A., Chernyakova I.V., Kolik L.G.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/173

Изучено влияние пептидного анксиолитика ГБ-115 и психостимулятора с анксиолитическим действием ладастена на формирование толерантности к опиатам на белых крысах-самцах. Развитие толерантности оценивали по выраженности анальгетического эффекта морфина (2,0 мг/кг/5 дней, 2 раза в день) при его внутрибрюшинном (в/б) введении в иммерсионном тесте «отдергивание хвоста». Показано, что ладастен (50,0 мг/кг, в/б) per se при однократном и субхроническом введении не влиял на пороги болевой реакции и не препятствовал формированию толерантности к морфину на 5-й день эксперимента. Напротив, ГБ-115 (0,1 мг/кг, в/б) per se при однократном и субхроническом введении статистически значимо повышал болевые пороги у крыс и препятствовал развитию толерантности к анальгетическому эффекту морфина.

The development of morphine-induced antinociceptive tolerance limits its therapeutic efficacy in pain management. Effects of non-benzodiazepine anxiolytics ladasten and GB-115 on the development of antinociceptive tolerance to morphine were studied in albino male rats. The tolerance was induced by daily sub-chronic administration of morphine (2,0 mg/kg, i.p., twice daily for 5 days) and assessed in immersion tail-flick test on days 1 and 5. Concomitant sub-chronic administration of dipeptide anxiolytic GB-115 (0,1 mg/kg/5 days, i.p.), developed on the base of endogenous tetrapeptide cholecystokinin (CCK), followed by morphine (2,0 mg/kg), reversed the antinociceptive tolerance to morphine on day 5. GB-115 per se at the same anxiolytic dose demonstrated a short-term analgesic activity on days 1 and 5. In contrast, 2-aminoadamantane derivative Ladasten (50,0 mg/kg/5 days, i.p.) with psychostimulant and anxiolytic activity, failed to do so. Ladasten at dose employed in the study, did not exert any effects on pain threshold on days 1 and 5. Our results suggest that in this well-characterized model of acute somatic pain, the development of tolerance to the antinociceptive effect of systemic morphine can be prevented by co-administration with GB-115.

ладастенГБ-115толерантность к морфинуанальгезиякрысыladastenGB-115tolerance to morphineantinociceptionratsReferencesUchitomi Y., Mikami I., Nagai K. et al. Depression and psychological distress in patients during the year after curative resection of non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 69-77.Uchitomi Y., Mikami I., Nagai K. et al. Depression and psychological distress in patients during the year after curative resection of non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 69-77.Brands B., Blake J., Marsh D.C. et al. The impact of benzodiazepine use on methadone maintenance treatment outcomes. J Addict Dis. 2008; 27: 37-48.Brands B., Blake J., Marsh D.C. et al. The impact of benzodiazepine use on methadone maintenance treatment outcomes. J Addict Dis. 2008; 27: 37-48.Griffiths R.R., Wolf B. Relative abuse liability of different benzodiazepines in drug abusers. J Clin Psychopharmacol. 1990; 40: 237-243.Griffiths R.R., Wolf B. Relative abuse liability of different benzodiazepines in drug abusers. J Clin Psychopharmacol. 1990; 40: 237-243.Lai S.H., Yao Y.J., Lo D.S.T. A survey of buprenorphine related deaths in Singapore. Forensic Sci Int. 2006; 162: 80-86.Lai S.H., Yao Y.J., Lo D.S.T. A survey of buprenorphine related deaths in Singapore. Forensic Sci Int. 2006; 162: 80-86.Jones A.W., Holmgren A., Ahlner J.J. Blood methadone concentrations in living and deceased persons: variations over time, subject demographics, and relevance of coingested drugs. Anal Toxicol. 2012; 36: 1: 12-8.Jones A.W., Holmgren A., Ahlner J.J. Blood methadone concentrations in living and deceased persons: variations over time, subject demographics, and relevance of coingested drugs. Anal Toxicol. 2012; 36: 1: 12-8.Hara Y., Nakajima M., Miyamoto K., Yokoi T. Morphine glucuro-nosyltransferase activity in human liver microsomes is inhibited by a variety of drugs that are co-administered with morphine. Drug Metab. Pharmacokinet. 2007; 22: 2: 103-12.Hara Y., Nakajima M., Miyamoto K., Yokoi T. Morphine glucuro-nosyltransferase activity in human liver microsomes is inhibited by a variety of drugs that are co-administered with morphine. Drug Metab. Pharmacokinet. 2007; 22: 2: 103-12.Sribanditmongkol P., Sheu M.J., TejwaniG.A. Inhibition of morphine tolerance and dependence by diazepam and its relation to the CNS Met-enkephalin levels. Brain Res. 1994; 645: 1-2: 1-12.Sribanditmongkol P., Sheu M.J., TejwaniG.A. Inhibition of morphine tolerance and dependence by diazepam and its relation to the CNS Met-enkephalin levels. Brain Res. 1994; 645: 1-2: 1-12.Hull L.C., Gabra B.H., Bailey C.P. et al. Reversal of Morphine Analgesic Tolerance by Ethanol in the Mouse. J Pharmacol Exp Ther. 2013; 345: 512-519.Hull L.C., Gabra B.H., Bailey C.P. et al. Reversal of Morphine Analgesic Tolerance by Ethanol in the Mouse. J Pharmacol Exp Ther. 2013; 345: 512-519.Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С. и др. Новый препарат со стимулирующими и анксиолитическими свойствами ладастен при лечении неврастении (результаты сравнительного клинического исследования с плацебо). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2009; 109: 5: 20-26.Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Телешова Е.С. и др. Новый препарат со стимулирующими и анксиолитическими свойствами ладастен при лечении неврастении (результаты сравнительного клинического исследования с плацебо). Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2009; 109: 5: 20-26.Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Об участии холецисто-кининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115. Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 2012; 153: 6: 828-832.Колик Л.Г., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Об участии холецисто-кининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115. Бюлл. Экспер. Биол. и мед. 2012; 153: 6: 828-832.Колик Л.Г., Гарибова Т.Л., Литвинова С.А. и др. Отсутствие толерантности и синдрома отмены у нового L-триптофансодержащего дипептидного анксиолитика ГБ-115. Вестник РАМН. 2011; 7: 37-42.Колик Л.Г., Гарибова Т.Л., Литвинова С.А. и др. Отсутствие толерантности и синдрома отмены у нового L-триптофансодержащего дипептидного анксиолитика ГБ-115. Вестник РАМН. 2011; 7: 37-42.Константинопольский М.А., Чернякова И. В., Кудрин В. С., Клодт П.М., Колик Л.Г., Гудашева Т.А. Дипептидный аналог нейротензина NT(8-13) дилепт повышает болевой порог и снижает выраженность синдрома отмены морфина у крыс. Эксп. и клин. Фармакол. 2013; 76: 10: 6-11.Константинопольский М.А., Чернякова И. В., Кудрин В. С., Клодт П.М., Колик Л.Г., Гудашева Т.А. Дипептидный аналог нейротензина NT(8-13) дилепт повышает болевой порог и снижает выраженность синдрома отмены морфина у крыс. Эксп. и клин. Фармакол. 2013; 76: 10: 6-11.Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдилов Н.А. и др. Механизмы нейротропного действия бромантана. Эксп. и клин.фармакол. 1999; 62: 1: 11-14.Морозов И.С., Пухова Г.С., Авдилов Н.А. и др. Механизмы нейротропного действия бромантана. Эксп. и клин.фармакол. 1999; 62: 1: 11-14.Зимин И.А., Абаимов Д.А., Будыгин Е.А., Золотарев Ю.А., Ковалев Г. И. Участие дофамин- и серотонинергических систем мозга в реализации психофармакологических эффектов ладастена и сиднокарба. Экспер. и клин. фармакол. 2010; 73: 2: 2-5.Зимин И.А., Абаимов Д.А., Будыгин Е.А., Золотарев Ю.А., Ковалев Г. И. Участие дофамин- и серотонинергических систем мозга в реализации психофармакологических эффектов ладастена и сиднокарба. Экспер. и клин. фармакол. 2010; 73: 2: 2-5.Freye E., Latasch L. Development of opioid tolerance - molecular mechanisms and clinical consequences. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003 Jan; 38 (1): 14-26.Freye E., Latasch L. Development of opioid tolerance - molecular mechanisms and clinical consequences. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003 Jan; 38 (1): 14-26.Bujak-Gizycka B., Kqcka K., Suski M. et al. Beneficial effect of amantadine on postoperative pain reduction and consumption of morphine in patients subjected to elective spine surgery. Pain Med. 2012; 13: 3: 459-65.Bujak-Gizycka B., Kqcka K., Suski M. et al. Beneficial effect of amantadine on postoperative pain reduction and consumption of morphine in patients subjected to elective spine surgery. Pain Med. 2012; 13: 3: 459-65.Колик Л.Г., Жуков В.Н., Середенин С.Б. Влияние соединения ГБ-115 на индуцированную морфином анальгезию. Бюлл.Экспер. биол. и мед. 2007; 143: 6: 645-647.Колик Л.Г., Жуков В.Н., Середенин С.Б. Влияние соединения ГБ-115 на индуцированную морфином анальгезию. Бюлл.Экспер. биол. и мед. 2007; 143: 6: 645-647.Kolik L.G., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. Dipeptide anxiolytic GB-115: new receptor targets. European Neuropsychopharmacology. 2011; 21: S2: S146.Kolik L.G., Gudasheva T.A., Seredenin S.B. Dipeptide anxiolytic GB-115: new receptor targets. European Neuropsychopharmacology. 2011; 21: S2: S146.Xiong W., Yu L.C. Involvement of endogenous cholecystokinin in tolerance to morphine antinociception in the nucleus accumbens of rats. Behav Brain Res. 2006; 173: 1: 116-21.Xiong W., Yu L.C. Involvement of endogenous cholecystokinin in tolerance to morphine antinociception in the nucleus accumbens of rats. Behav Brain Res. 2006; 173: 1: 116-21.Xie J.Y., Herman D.S., Stiller C.O. et al. Cholecystokinin in the rostral ventromedial medullamediates opioid-induced hyperalgesia and antinociceptive tolerance. J Neurosci. 2005; 25: 2: 409-16.Xie J.Y., Herman D.S., Stiller C.O. et al. Cholecystokinin in the rostral ventromedial medullamediates opioid-induced hyperalgesia and antinociceptive tolerance. J Neurosci. 2005; 25: 2: 409-16.Agnes R.S., Ying J., Kovér K.E. et al. Structure-activity relationships of bifunctional cyclic disulfide peptides based on overlapping pharmacophores at opioid and cholecystokinin receptors. Peptides. 2008; 29: 8: 1413-23.Agnes R.S., Ying J., Kovér K.E. et al. Structure-activity relationships of bifunctional cyclic disulfide peptides based on overlapping pharmacophores at opioid and cholecystokinin receptors. Peptides. 2008; 29: 8: 1413-23.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.