phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»phkinetica-140Research ArticleИССЛЕДОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИPHARMACOKINETICS STUDIESРоль 3-оксиметаболита феназепама и леваны в реализации их нейротропного действияRole of 3-oximetabolite phenazepam and levan in realize their neurotropic efficacyВоронинаТатьяна АлександровнаVoroninaT. A.tavoronina@mtu-net.ruЛарионовВ. Б.LarionovV. B.noemail@neicon.ruГоловенкоН. Я.GolovenkoN. Y.noemail@neicon.ruНеробковаЛ. Н.NerobkovaL. N.noemail@neicon.ruГайдуковИ. О.GaidukovI. O.noemail@neicon.ruФБГУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАН»РоссияFGBI «Institute of Pharmacology named after V.V. Zakusov» RASRussian FederationФизико-химический институт им. А.В. Богатского НАН УкраиныРоссияPhysical-Chemical Institute named after A.V. Bogatsky NAS of UkraineRussian Federation201409042014014449Copyright © Воронина Т.А., Ларионов В.Б., Головенко Н.Я., Неробкова Л.Н., Гайдуков И.О., 20142014Воронина Т.А., Ларионов В.Б., Головенко Н.Я., Неробкова Л.Н., Гайдуков И.О.Voronina T.A., Larionov V.B., Golovenko N.Y., Nerobkova L.N., Gaidukov I.O.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/140

Работа посвящена сравнительному анализу фармакологического действия и интегральных показателей фармакокинетики производных 1,4-бенздиазепина - феназепама и леваны, а также их общего активного 3-оксиметаболита, образующегося различными механизмами. Показано, что левана в тестах антагонизма с коразолом и тиосемикарбазидом уступает по противосудорожной активности феназепаму, но превосходит феназепам по активности в тесте максимального электрошока и имеет меньшую выраженность миорелаксантного действия. Сопоставление эффектов феназепама и левады с эффектами 3-оксиметаболита свидетельствует о большем сходстве эффектов метаболита с феназепамом. С использованием радиоактивно меченых соединений установлено изменение соотношения площадей под концентрационными кривыми 3-оксиметаболита в мозгу и крови при введении феназепама (AUC /AUC = 0,96 ± 0,27) или леваны (AUC /AUC = 1,4 ± 0,1). Данный факт связан с различными путями биотрансформации: окислительное гидроксилирование феназепама P450 и гидролиз неспецифическими карбоксилэстеразами леваны, что и обуславливает отличие в фармакологическом действии исследуемых соединений.

Work is devoted to a comparative analysis of the pharmacological action and integral indicators pharmacokinetics of 1,4- benzodiazepine - phenazepam and levan, as well as their total active 3-oximetabolite formed by different mechanisms. It is shown that in the tests levan antagonism corazolum and thiosemicarbazide inferior phenazepam anticonvulsant activity, but surpasses phenazepam on activity in the maximal electroshock test and has a lower severity miorelaxation action. Comparison effects of phenazepam and levad with effects of 3-oximetabolite indicate greater similarity effects than metabolite with phenazepam. With the use of radiolabeled compounds were established change in the ratio of the areas under the concentration curve 3-oximetabolite in the brain and blood when administered phenazepam (AUCbrain / AUCblood = 0,96 ± 0,27) or levan (AUCbrain / AUCblood = 1,4 ± 0,1). This fact is associated with different ways of biotransformation: oxidative hydroxylation of phenazepam CYP450 and nonspecific carboxylesterase hydrolysis of levan, which explains the difference in the pharmacological effect of the test compounds.

феназепамлеванакарбоксилэстеразыгематоэнцефалический барьерметаболизмphenazepamlevancarboxylblood-brain barriermetabolismReferencesАндронати С.А., Макан С.Ю., Бойко И.А., Смульский С.П. Влияние циназепама на аффинитет к рецепторам нейромедиаторных систем головного мозга крыс. // Химико-фармацевтический журнал. 2007. № 5. С. 18-21.Андронати С.А., Макан С.Ю., Бойко И.А., Смульский С.П. Влияние циназепама на аффинитет к рецепторам нейромедиаторных систем головного мозга крыс. // Химико-фармацевтический журнал. 2007. № 5. С. 18-21.Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-бензлназепины и родственные структуры). Киев. Изд. Наукова думка. 1980. 281 С.Богатский А.В., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-бензлназепины и родственные структуры). Киев. Изд. Наукова думка. 1980. 281 С.Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. // Экспер. и клин фармакология. 2002. Т.65, №5. С.4-17.Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков. // Экспер. и клин фармакология. 2002. Т.65, №5. С.4-17.Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению снотворной активности фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, издание 2-е (ред. Р.У. Хабриев). Москва. 2005. С. 263-276.Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические указания по изучению снотворной активности фармакологических веществ. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, издание 2-е (ред. Р.У. Хабриев). Москва. 2005. С. 263-276.Воронина Т.А. Экспериментальная фармакология феназепама. // Феназепам: 25 лет в медицинской практике. Москва. Наука. (Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П.). Глава 1. 2007. С. 9-132.Воронина Т.А. Экспериментальная фармакология феназепама. // Феназепам: 25 лет в медицинской практике. Москва. Наука. (Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П.). Глава 1. 2007. С. 9-132.Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности циназепама. // Втник психктрн та психофармакотерапй. 2010. №2 (18). С. 13-24.Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности циназепама. // Втник психктрн та психофармакотерапй. 2010. №2 (18). С. 13-24.Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические рекомендации по доклиническому изучению противосудорожной активности лекарственных средств. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Издание ФГБУ «НЦЭМСП». Глава 14. Москва 2012. С. 235-250Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. Методические рекомендации по доклиническому изучению противосудорожной активности лекарственных средств. // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Издание ФГБУ «НЦЭМСП». Глава 14. Москва 2012. С. 235-250Головенко Н. Я., Зиньковский В.Г. Определение транквилизаторов 1,4-бенздиазепинонового ряда и их метаболитов в биологических средах. // Химико-фармацевтический Журнал. 1978. Т.12, № 1. С.3-14.Головенко Н. Я., Зиньковский В.Г. Определение транквилизаторов 1,4-бенздиазепинонового ряда и их метаболитов в биологических средах. // Химико-фармацевтический Журнал. 1978. Т.12, № 1. С.3-14.Головенко Н. Я., Зиньковский В. Г., Якубовская Л. Н. Синтез меченых радиоактивными изотопами производных 1,4-бенздиазепина и установление структуры их метаболитов. // Украинский химмический Журн. 1999. Т. 65, № 9. С. 34-44.Головенко Н. Я., Зиньковский В. Г., Якубовская Л. Н. Синтез меченых радиоактивными изотопами производных 1,4-бенздиазепина и установление структуры их метаболитов. // Украинский химмический Журн. 1999. Т. 65, № 9. С. 34-44.Головенко Н.Я. Физико-химическая фармакология. // изд «Астропринт» Одесса. 2004. 720 С.Головенко Н.Я. Физико-химическая фармакология. // изд «Астропринт» Одесса. 2004. 720 С.Жердев В.П., Колыванов Г.Б. Литвин А.А. Фармакокинетика и метаболизм феназепама. // Феназепам: 25 лет в медицинской практике. Москва. Наука. (Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П.). 2007. Глава 2. С. 133-202.Жердев В.П., Колыванов Г.Б. Литвин А.А. Фармакокинетика и метаболизм феназепама. // Феназепам: 25 лет в медицинской практике. Москва. Наука. (Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П.). 2007. Глава 2. С. 133-202.Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. // Фармакол. токси- кол. 1986. Т. 5. С.118-127.Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики. // Фармакол. токси- кол. 1986. Т. 5. С.118-127.Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. // Москва. Наука. 1980. С. 24-29.Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика. // Москва. Наука. 1980. С. 24-29.Шестеренко Е. А., Романовская И. И., Севастьянов О. В., Андронати С.А. Карбоксилэстеразы в энантиоселективном синтезе органических соединений. // Biotechnologia Acta. 2013. Т.6, № 1. С. 9-21.Шестеренко Е. А., Романовская И. И., Севастьянов О. В., Андронати С.А. Карбоксилэстеразы в энантиоселективном синтезе органических соединений. // Biotechnologia Acta. 2013. Т.6, № 1. С. 9-21.Andronati S. A., Sava V.M., Voronina T.A., Yakubovskaya L.N., Yavorskii A. S., Andronati K. S. Affinity of 3-oxyphenazepam esters for benzodiazepine receptors. // Neirofiziologiya/Neurophysiology. 1994. Т. 26, № 4. С. 262-265.Andronati S. A., Sava V.M., Voronina T.A., Yakubovskaya L.N., Yavorskii A. S., Andronati K. S. Affinity of 3-oxyphenazepam esters for benzodiazepine receptors. // Neirofiziologiya/Neurophysiology. 1994. Т. 26, № 4. С. 262-265.Angelis L., Predominanto M., Verlua R. Stereostructure-activity relationships for oxazepam hemisuccinate. Effects on central nervous system. // Arzneimittelforschung. 1972. VOL. 22, № 8. P.1328-1333.Angelis L., Predominanto M., Verlua R. Stereostructure-activity relationships for oxazepam hemisuccinate. Effects on central nervous system. // Arzneimittelforschung. 1972. VOL. 22, № 8. P.1328-1333.Baldwin, D. S., Ajel, K. I. & Garner, M. Pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2010. Vol. 2. P. 453-467.Baldwin, D. S., Ajel, K. I. & Garner, M. Pharmacological treatment of generalized anxiety disorder. // Curr. Top. Behav. Neurosci. 2010. Vol. 2. P. 453-467.Comi V., Fossati A., Gervasi G.B. Specific metabolic pathway in vitro of pinazepam and diazepam by liver microsomal enzymes of different animal species. // Farmaco Sci. 1977. Vol. 32, № 4. P. 278-285.Comi V., Fossati A., Gervasi G.B. Specific metabolic pathway in vitro of pinazepam and diazepam by liver microsomal enzymes of different animal species. // Farmaco Sci. 1977. Vol. 32, № 4. P. 278-285.Fitos I., Visy J., Simonyi M., Hermansson J. Stereoselective allosteric binding interaction on human serum albumin between ibuprofen and lorazepam acetate. // Chirality. 1999. Vol. 11, № 2. P. 115-1120.Fitos I., Visy J., Simonyi M., Hermansson J. Stereoselective allosteric binding interaction on human serum albumin between ibuprofen and lorazepam acetate. // Chirality. 1999. Vol. 11, № 2. P. 115-1120.Griebel G., Holmes A. 50 years of hurdles and hope in anxiolytic drug discovery. // Nature reviews. Drug discovery.2013. Vol. 12. P. 667-687.Griebel G., Holmes A. 50 years of hurdles and hope in anxiolytic drug discovery. // Nature reviews. Drug discovery.2013. Vol. 12. P. 667-687.Janbroers J.M. Pinazepam: review of pharmacological properties and therapeutic efficacy. // Clin Ther. 1984. Vol.6, № 4. P. 434-450.Janbroers J.M. Pinazepam: review of pharmacological properties and therapeutic efficacy. // Clin Ther. 1984. Vol.6, № 4. P. 434-450.Jones B.J., Roberts D.J. The quantiative measurement of motor incoordination in naive mice using an acelerating rotarod. // J Pharm Pharmacol. 1968. Vol. 20, № 4. P.302-304.Jones B.J., Roberts D.J. The quantiative measurement of motor incoordination in naive mice using an acelerating rotarod. // J Pharm Pharmacol. 1968. Vol. 20, № 4. P.302-304.Kumar M.S., Kuppast I.J. A review on gamma-aminobutyric acid (GABA) and its receptors. // Int j pharm biosci, 2012, Vol. 3, № 3. P. 60-69.Kumar M.S., Kuppast I.J. A review on gamma-aminobutyric acid (GABA) and its receptors. // Int j pharm biosci, 2012, Vol. 3, № 3. P. 60-69.Masakiyo Hosokawa Structure and catalytic properties of carboxylesterase isozymes involved in metabolic activation of prodrugs. // Molecules. 2008. Vol. 13. P. 412-431.Masakiyo Hosokawa Structure and catalytic properties of carboxylesterase isozymes involved in metabolic activation of prodrugs. // Molecules. 2008. Vol. 13. P. 412-431.Ono S., Hatanaka T., Miyazawa S., Aoyama T., Gonzalez F.J., Satoh T. Human liver microsomal diazepam metabolism using cDNA-expressed cytochrome P450s: role of CYP2B6,2C19 and the 3A subfamily. // Xenobiotica. 1996. Vol. 26,, № 11. P. 1155-1166.Ono S., Hatanaka T., Miyazawa S., Aoyama T., Gonzalez F.J., Satoh T. Human liver microsomal diazepam metabolism using cDNA-expressed cytochrome P450s: role of CYP2B6,2C19 and the 3A subfamily. // Xenobiotica. 1996. Vol. 26,, № 11. P. 1155-1166.Yang S.K., Lu X.L. N,N-dimethylcarbamyl derivatives of oxazepam. // Chirality. 1991. Vol. 3, № 3. P. 212-219.Yang S.K., Lu X.L. N,N-dimethylcarbamyl derivatives of oxazepam. // Chirality. 1991. Vol. 3, № 3. P. 212-219.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.