phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»phkinetica-130Research ArticleАКТУАЛЬНЫЙ ОБЗОРCURRENT REVIEWSИсследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных лекарственных формStudy the pharmacokinetics and bioavailability in the creation of new original drugs peptide structures and their optimum dosage formsИванниковаЕ. В.IvannikovaE. V.noemail@neicon.ruЖердевВ. П.ZherdevV. P.noemail@neicon.ruБойкоС. С.BoykoS. S.noemail@neicon.ruБлынскаяЕ. В.BlynskayaE. V.noemail@neicon.ruТурчинскаяК. Г.TurchinskayaK. G.noemail@neicon.ruАлексеевК. В.AlekseevK. V.noemail@neicon.ruФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» Российской академии медицинских наукРоссияFGBI «Institute of Pharmacology the V.V. Zakusov», Russian Academy of Medical SciencesRussian Federation20130909201302117Copyright © Иванникова Е.В., Жердев В.П., Бойко С.С., Блынская Е.В., Турчинская К.Г., Алексеев К.В., 20132013Иванникова Е.В., Жердев В.П., Бойко С.С., Блынская Е.В., Турчинская К.Г., Алексеев К.В.Ivannikova E.V., Zherdev V.P., Boyko S.S., Blynskaya E.V., Turchinskaya K.G., Alekseev K.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/130

В обзоре акцентируется внимание на исследованиях фармакокинетики и биодоступности при создании новых оригинальных препаратов пептидной структуры. Большое внимание уделяется методам количественного определения пептидных соединений в биоматериале, изучению их фармакокинетических характеристик, факторам, влияющих на биодоступность этих веществ, а также приводятся некоторые фармакокинетические данные по внедрённым в медицинскую практику лекарственным препаратам пептидной структуры.

The review focuses on the pharmacokinetics and bioavailability studies for creating new original drugs peptide structure. Much attention is paid to methods for the quantitative determination of peptide compounds in biological material, the study of their pharmacokinetic characteristics, factors that affect the bioavailability of these substances, as well as provide some pharmacokinetic data embedded in the practice of medicines peptide structure.

фармакокинетикакороткие пептидыбиодоступностьвспомогательные веществаpharmacokineticsshort peptides bioavailabilityReferencesMichael T., Zetsche U., Margraf J. Epidemiology of anxiety disorders. // Psychiatry. 2007. 6 issue 4. P. 136-142.Michael T., Zetsche U., Margraf J. Epidemiology of anxiety disorders. // Psychiatry. 2007. 6 issue 4. P. 136-142.Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Бабичева Н.Н. и др. Клинико-нейрофизиологическая оценка эффективности применения мексидола в лечении тревожных расстройств у больных рассеянным склерозом хронической ишемией головного мозга. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2012. С. 6-10.Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Бабичева Н.Н. и др. Клинико-нейрофизиологическая оценка эффективности применения мексидола в лечении тревожных расстройств у больных рассеянным склерозом хронической ишемией головного мозга. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2012. С. 6-10.Andrews G., Sanderson K., Slade T. et al. Why does the burden of disease persist? Relating the burden of anxiety and depression to effectiveness of treatment. // Bulletin of the World Health Organization 2000. 78 (4). P. 446-454.Andrews G., Sanderson K., Slade T. et al. Why does the burden of disease persist? Relating the burden of anxiety and depression to effectiveness of treatment. // Bulletin of the World Health Organization 2000. 78 (4). P. 446-454.Аведисова А.С., Чахава В.О., Лесс Ю.Э. и др. Новый анксиолитик «Афобазол» при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом). // Психиатр. и психофармакотер. 2006. 8 (3). С. 116-119.Аведисова А.С., Чахава В.О., Лесс Ю.Э. и др. Новый анксиолитик «Афобазол» при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом). // Психиатр. и психофармакотер. 2006. 8 (3). С. 116-119.Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность и переносимость терапии Афобазолом. // Психиатр. и психофармакотер. 2007. 9 (3). | С. 16-20.Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность и переносимость терапии Афобазолом. // Психиатр. и психофармакотер. 2007. 9 (3). | С. 16-20.Краснов В.Н., Вельтищев Д.Ю., Немцов А.В., и др. Новые подходы к лечению стрессовых и тревожных расстройств: результаты многоцентрового исследования эффективности Афобазола в психиатрической практике. // Психиатр. и психофармакотер. 2007. 9 (4). С. 16-20.Краснов В.Н., Вельтищев Д.Ю., Немцов А.В., и др. Новые подходы к лечению стрессовых и тревожных расстройств: результаты многоцентрового исследования эффективности Афобазола в психиатрической практике. // Психиатр. и психофармакотер. 2007. 9 (4). С. 16-20.Незнамов Г.Г., Давыдова И.А., Сюняков С.А. и др. Новый анксиолитик Афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве. // Психиатр. и психофармакотер. 2006. 8 (4). С. 8-13.Незнамов Г.Г., Давыдова И.А., Сюняков С.А. и др. Новый анксиолитик Афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве. // Психиатр. и психофармакотер. 2006. 8 (4). С. 8-13.Fink H., Rex A., Voits M. et al. Major biological actions of CCK — a critical evaluation of research findings. // Exp. Brain Res. 1998. 123(1-2). P. 77-83.Fink H., Rex A., Voits M. et al. Major biological actions of CCK — a critical evaluation of research findings. // Exp. Brain Res. 1998. 123(1-2). P. 77-83.Bourin M., Malinge M., Vasar E. et. al. Two faces of cholecystokinin: anxiety and schizophrenia. // Fundam. Clin. Pharmacol. 1996. 10(2). P. 116-126.Bourin M., Malinge M., Vasar E. et. al. Two faces of cholecystokinin: anxiety and schizophrenia. // Fundam. Clin. Pharmacol. 1996. 10(2). P. 116-126.Bradwejn J., Koszycki D. Cholecystokinin and panic disorder: past and future clinical research strategies. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 2001. 234. P. 19-27.Bradwejn J., Koszycki D. Cholecystokinin and panic disorder: past and future clinical research strategies. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 2001. 234. P. 19-27.Zwanzger P., Domschke K., Bradwejn J. Neuronal network of panic disorder: the role of the neuropeptide cholecystokinin. // Depress Anxiety. 2012.Zwanzger P., Domschke K., Bradwejn J. Neuronal network of panic disorder: the role of the neuropeptide cholecystokinin. // Depress Anxiety. 2012.Del Boca C., Lutz P.E., Le Merrer J. et.al. Cholecystokinin knock-down in the basolateral amygdala has anxiolytic and antidepressant-like effects in mice. // Neuroscience. 2012. T. 218. P. 185-195.Del Boca C., Lutz P.E., Le Merrer J. et.al. Cholecystokinin knock-down in the basolateral amygdala has anxiolytic and antidepressant-like effects in mice. // Neuroscience. 2012. T. 218. P. 185-195.Гудашева Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств. // Вестн. Рос. акад. мед. наук. 2011. Т.7. С. 8-15.Гудашева Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств. // Вестн. Рос. акад. мед. наук. 2011. Т.7. С. 8-15.Гудашева Т.А., Кирьянова Е.П., Колик Л.Г. и др. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холецистокинина-4 с анксиолитической и анксиогенной активностью. // Биоорг. хим. 2007. 33(4). С. 413-420.Гудашева Т.А., Кирьянова Е.П., Колик Л.Г. и др. Дизайн и синтез дипептидных аналогов холецистокинина-4 с анксиолитической и анксиогенной активностью. // Биоорг. хим. 2007. 33(4). С. 413-420.Гудашева Т.А., Середенин С.Б., Лезина В.П. и др. Синтез, анксиолитическая активность и конформационный анализ ретропептидных аналогов холецистокинина-4. // Хим-фарм. Журнал. 2006. Т. 7. С. 21-26.Гудашева Т.А., Середенин С.Б., Лезина В.П. и др. Синтез, анксиолитическая активность и конформационный анализ ретропептидных аналогов холецистокинина-4. // Хим-фарм. Журнал. 2006. Т. 7. С. 21-26.Колик Л.Г. Разработка оригинального анксиолитика с антиалкогольной активностью на основе фармакологического изучения новых производных холецистокинина (Диссертация на соискание учёной степени доктора биологических наук). Москва; 2012.Колик Л.Г. Разработка оригинального анксиолитика с антиалкогольной активностью на основе фармакологического изучения новых производных холецистокинина (Диссертация на соискание учёной степени доктора биологических наук). Москва; 2012.Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А. и др. Фармакокинетика. Ростов Феникс; 2001.Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А. и др. Фармакокинетика. Ростов Феникс; 2001.Кукеса В.Г. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство. М.: ГЭОТАР_Медиа. 2009.Кукеса В.Г. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство. М.: ГЭОТАР_Медиа. 2009.Urso R., Blardi P., Giorgi G. A short introduction to pharmacokinetics. // Eu Rev. for Med. and Pharmacol. Sci. 2002. 6. P. 33-44.Urso R., Blardi P., Giorgi G. A short introduction to pharmacokinetics. // Eu Rev. for Med. and Pharmacol. Sci. 2002. 6. P. 33-44.Panchagnula R., Narisetty S. Biopharmaceutics and pharmacokinetics in drug research. // Int. Jour. of Pharm. 2000. 201. P.131 —150.Panchagnula R., Narisetty S. Biopharmaceutics and pharmacokinetics in drug research. // Int. Jour. of Pharm. 2000. 201. P.131 —150.Srivastava P. Drug Metabolism and Individualized Medicine. // Current Drug Metabolism. 2003. 4: P. 33-44.Srivastava P. Drug Metabolism and Individualized Medicine. // Current Drug Metabolism. 2003. 4: P. 33-44.Kenndler E. Introduction to chromatography. Vienna: Institute for Analytical Chemistry, 2004.Kenndler E. Introduction to chromatography. Vienna: Institute for Analytical Chemistry, 2004.Шпигун О. А., Яшин Я. И. Состояние и перспективы развития хроматографических методов и аппаратуры. Всероссийская конференция «Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез». Краснодар. — 26 сентября — 01 октября 2010 г.Шпигун О. А., Яшин Я. И. Состояние и перспективы развития хроматографических методов и аппаратуры. Всероссийская конференция «Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез». Краснодар. — 26 сентября — 01 октября 2010 г.McPolin O. An introduction to HPLC for pharmaceutical analysis. Mourne training services. 2009.McPolin O. An introduction to HPLC for pharmaceutical analysis. Mourne training services. 2009.Settle F. Handbook of Instrumental Techniques for Analytical Chemistry, Editor: «High Performance Liquid Chromatography», Phyllis Brown, Kathryn DeAntonois, Prentice Hall. 1997. P.147-164.Settle F. Handbook of Instrumental Techniques for Analytical Chemistry, Editor: «High Performance Liquid Chromatography», Phyllis Brown, Kathryn DeAntonois, Prentice Hall. 1997. P.147-164.Skoog, Holler, Nieman. Principles of Instrumental Analysis., 5th Edition., Saunders College Publishing. 1998. P. 673-697, 725-766.Skoog, Holler, Nieman. Principles of Instrumental Analysis., 5th Edition., Saunders College Publishing. 1998. P. 673-697, 725-766.HPLC of peptides and proteins: methods and protocols / edited by Marie-Isabel Aguilar. Humana Press Inc. 2004.HPLC of peptides and proteins: methods and protocols / edited by Marie-Isabel Aguilar. Humana Press Inc. 2004.Vydac G. The Handbook of analysis and purification of peptides and proteins by reversed-phase HPLC, third edition. 2002.Vydac G. The Handbook of analysis and purification of peptides and proteins by reversed-phase HPLC, third edition. 2002.Carr D. A guide to the analysis and purification of proteins and peptides by reversed-phase HPLC: www.ace-hplc.comCarr D. A guide to the analysis and purification of proteins and peptides by reversed-phase HPLC: www.ace-hplc.comChen, Y., Mehok, A.R., Mant, C.T. et. al. Optimum concentration of trifluoroacetic acid for reversed-phase liquid chromatography of peptides revisited. // J. of Chromatogr. 2004. № 1043. P. 9 — 18.Chen, Y., Mehok, A.R., Mant, C.T. et. al. Optimum concentration of trifluoroacetic acid for reversed-phase liquid chromatography of peptides revisited. // J. of Chromatogr. 2004. № 1043. P. 9 — 18.Chen Y., Mant C.T., Hodges R.S. The selectivity differences in the separation of amphipathic a-helical peptides during reversed phase liquid chromatography at pHs 2.0 and 7.0 Effects of different packings, mobile phase conditions and temperature. // J.Chromatogr., 1043. P. 99-111.Chen Y., Mant C.T., Hodges R.S. The selectivity differences in the separation of amphipathic a-helical peptides during reversed phase liquid chromatography at pHs 2.0 and 7.0 Effects of different packings, mobile phase conditions and temperature. // J.Chromatogr., 1043. P. 99-111.Corradini D., Kalghatgi K., Horvath C. Effect of mobile phase additives on peptide retention in reversed phase chromatography with pellicular and totally porous sorbents. // J. Chromatogr. 1996. P. 225-233.Corradini D., Kalghatgi K., Horvath C. Effect of mobile phase additives on peptide retention in reversed phase chromatography with pellicular and totally porous sorbents. // J. Chromatogr. 1996. P. 225-233.McCalley D.V. Effect of the ionic strength of salts on retention and overloading behavior of ionizable compounds in reversed-phase liquid chromatogr. 2004. P. 43-55.McCalley D.V. Effect of the ionic strength of salts on retention and overloading behavior of ionizable compounds in reversed-phase liquid chromatogr. 2004. P. 43-55.Dr. Stuart Jones. HPLC in a World Without Acetonitrile. Laserchrom HPLC Laboratories Ltd, Rochester, Kent ME2 4HU, UK.Dr. Stuart Jones. HPLC in a World Without Acetonitrile. Laserchrom HPLC Laboratories Ltd, Rochester, Kent ME2 4HU, UK.E. Lendi B., R. Meyer V. The UV Detector for HPLC — An Ongoing Success Story OmniLab Ltd, Mettmenstetten, Switzerland, EMPA St. Gallen, Swiss Federal Laboratories for Materials Testing and Research, St. Gallen, Switzerland. LC∙GC Europe. 2005. 18(3). P. 156—163.E. Lendi B., R. Meyer V. The UV Detector for HPLC — An Ongoing Success Story OmniLab Ltd, Mettmenstetten, Switzerland, EMPA St. Gallen, Swiss Federal Laboratories for Materials Testing and Research, St. Gallen, Switzerland. LC∙GC Europe. 2005. 18(3). P. 156—163.Бражников В.В. Детекторы для хроматографии. М.: Машиностроение. 1992. С. 320.Бражников В.В. Детекторы для хроматографии. М.: Машиностроение. 1992. С. 320.Sutariya V., Wehrung D., J. Geldenhuys W. Development and Validation of a Novel RP-HPLC Method for the Analysis of Reduced Glutathione. // Journ. of Chrom. Science. 2012. V.50. P. 271—276.Sutariya V., Wehrung D., J. Geldenhuys W. Development and Validation of a Novel RP-HPLC Method for the Analysis of Reduced Glutathione. // Journ. of Chrom. Science. 2012. V.50. P. 271—276.Hamrnikova I., MiksikI., Uhrova M. et. al. Ultraviolet detector response of glycine and alanine homopeptides: Some specific features in capillary electrophoresis. // Analytica Chimica Acta. 1998. V.372. P. 257-272.Hamrnikova I., MiksikI., Uhrova M. et. al. Ultraviolet detector response of glycine and alanine homopeptides: Some specific features in capillary electrophoresis. // Analytica Chimica Acta. 1998. V.372. P. 257-272.Руденко А.О., Карцова Л.А. Снарский С.И. Определение важнейших аминокислот в сложных объектах биологического происхождения методом обращённо-фазовой ВЭЖХ с получением фенилтиогидантоинов аминокислот. // Сорб. и хром. процессы. 2010. Т. 10(2). C. 223-230.Руденко А.О., Карцова Л.А. Снарский С.И. Определение важнейших аминокислот в сложных объектах биологического происхождения методом обращённо-фазовой ВЭЖХ с получением фенилтиогидантоинов аминокислот. // Сорб. и хром. процессы. 2010. Т. 10(2). C. 223-230.Scott E. Van Bramer. An Introduction to Mass Spectrometry. Chester. 1998.Scott E. Van Bramer. An Introduction to Mass Spectrometry. Chester. 1998.Dr Alison E. Ashcroft. An Introduction to Mass Spectrometry. LeedsDr Alison E. Ashcroft. An Introduction to Mass Spectrometry. LeedsLee M. S. LC/MS Applications in Drug Development. John Wiley & Sons, New York. 2002.Lee M. S. LC/MS Applications in Drug Development. John Wiley & Sons, New York. 2002.Rohrs H. W., Gross M. L. The Encyclopedia of Mass Spectrometry. 2007. V. 6. P. 285.Rohrs H. W., Gross M. L. The Encyclopedia of Mass Spectrometry. 2007. V. 6. P. 285.Gasteiger E., Hoogland C., Gattiker A. et. al. The Proteomics Protocols Handbook. ed. J. M. Walker, Humana Press, Clifton, New Jersey. 2005. P. 751.Gasteiger E., Hoogland C., Gattiker A. et. al. The Proteomics Protocols Handbook. ed. J. M. Walker, Humana Press, Clifton, New Jersey. 2005. P. 751.Chakraborty A.B., Berger S.J. Optimizatio of Reversed-Phase Peptide Liquid Chromatography Ultraviolet Mass Spectrometry Analyses Using an Automated Blending Methodology. Journal of Biomol. Techn. 2005. V.16 P. 325—333.Chakraborty A.B., Berger S.J. Optimizatio of Reversed-Phase Peptide Liquid Chromatography Ultraviolet Mass Spectrometry Analyses Using an Automated Blending Methodology. Journal of Biomol. Techn. 2005. V.16 P. 325—333.DownardK. Mass Spectrometry: A Foundation Course. Royal Society of Chemistry, UK. 2004.DownardK. Mass Spectrometry: A Foundation Course. Royal Society of Chemistry, UK. 2004.Dass C. An Introduction to Biological Mass Spectrometry. Wiley, USA. 2002.Dass C. An Introduction to Biological Mass Spectrometry. Wiley, USA. 2002.Siuzdak G. The Expanding Role of Mass Spectrometry in Biotechnology. MCC Press, San Diego. 2004.Siuzdak G. The Expanding Role of Mass Spectrometry in Biotechnology. MCC Press, San Diego. 2004.Ashcroft A.E. Ionization Methods in Organic Mass Spectrometry. Analytical Monograph, Royal Society of Chemistry, UK. 1997.Ashcroft A.E. Ionization Methods in Organic Mass Spectrometry. Analytical Monograph, Royal Society of Chemistry, UK. 1997.Mamyrin B.A. Time-of-flight mass spectrometry (concepts, achievements, and prospects). // Intern. Journ. of Mass Spectr. 2001. V. 206. P.251-266.Mamyrin B.A. Time-of-flight mass spectrometry (concepts, achievements, and prospects). // Intern. Journ. of Mass Spectr. 2001. V. 206. P.251-266.John Н., Walden М., Schafer S. et. al. Analytical procedures for quantification of peptides in pharmaceutical research by liquid chromatography-mass spectrometry. // Anal. Bioanal. Chem. 2004. V. 378. P. 883-897.John Н., Walden М., Schafer S. et. al. Analytical procedures for quantification of peptides in pharmaceutical research by liquid chromatography-mass spectrometry. // Anal. Bioanal. Chem. 2004. V. 378. P. 883-897.Qin W., Zhang Z., Tian Y., Xu F. et. al. Rapid quantification of lisinopril in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. // Biomed. Chromatogr. 2007. V. 21. P. 415-421.Qin W., Zhang Z., Tian Y., Xu F. et. al. Rapid quantification of lisinopril in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. // Biomed. Chromatogr. 2007. V. 21. P. 415-421.Chernushevich I.V., Loboda A.V., Thomson, B.A. An introductionto quadrupole-time-of-flight mass spectrometry. // J. Mass. Spectrom. 2001. V. 36. P. 849-865.Chernushevich I.V., Loboda A.V., Thomson, B.A. An introductionto quadrupole-time-of-flight mass spectrometry. // J. Mass. Spectrom. 2001. V. 36. P. 849-865.Hortin G.L. The MALDI-TOF mass spectrometric view of the plasma proteome and peptidome. // Clin. Chem’. 2006. V. 52. P. 1223-1237.Hortin G.L. The MALDI-TOF mass spectrometric view of the plasma proteome and peptidome. // Clin. Chem’. 2006. V. 52. P. 1223-1237.Na D.H., DeLuca P.P., Lee K.C. Direct determination of the peptide content in microspheres by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. // Anal. Chem. 2004. V. 76. P. 2669-2673.Na D.H., DeLuca P.P., Lee K.C. Direct determination of the peptide content in microspheres by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. // Anal. Chem. 2004. V. 76. P. 2669-2673.Amini A., Nilsson E. Quantitative analysis of polypeptide pharmaceuticals by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2008. V. 46. P. 411-417.Amini A., Nilsson E. Quantitative analysis of polypeptide pharmaceuticals by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. // J. Pharm. Biomed. Anal. 2008. V. 46. P. 411-417.Qizhi Hu, Robert J. N., Hongyan Li et. al. The Orbitrap: a new mass spectrometer. // J. Mass Spectrom. 2005. V. 40. P. 430—443.Qizhi Hu, Robert J. N., Hongyan Li et. al. The Orbitrap: a new mass spectrometer. // J. Mass Spectrom. 2005. V. 40. P. 430—443.Scigelova M., Makarov A. Orbitrap Mass Analyzer — Overview and Applications in Proteomics. // Practical Proteomics. 2006. P. 16-21.Scigelova M., Makarov A. Orbitrap Mass Analyzer — Overview and Applications in Proteomics. // Practical Proteomics. 2006. P. 16-21.Bhusan R., Mahesh V. K., Mallikharjun P. V. Thin layer chromatography of peptides and proteins: A review. // Biomed. Chrom. 1989. V.3 (3). P. 95—104.Bhusan R., Mahesh V. K., Mallikharjun P. V. Thin layer chromatography of peptides and proteins: A review. // Biomed. Chrom. 1989. V.3 (3). P. 95—104.Thermo scientific Pierce GC and HPLC technical handbook. Thermo Fisher Scientifi c Inc. 2008. www.thermo.com.Thermo scientific Pierce GC and HPLC technical handbook. Thermo Fisher Scientifi c Inc. 2008. www.thermo.com.Priddle J.D., Rose K., Offord R.E. The Separation and Sequencing of Permethylated Peptides by Mass Spectrometry Directly Coupled to GasLiquid Chromatography. // Biochem. J. 1976. V.157. P. 777-780.Priddle J.D., Rose K., Offord R.E. The Separation and Sequencing of Permethylated Peptides by Mass Spectrometry Directly Coupled to GasLiquid Chromatography. // Biochem. J. 1976. V.157. P. 777-780.Mohabbat, T., Drew, B., Caple, M. A Rapid, Simultaneous Determination of 33 Amino Acids and Dipeptides in Spent Cell Culture Media by Gas Chromatography-Flame Ionization Detection Following Solid and Liquid Phase Extraction. 2006.Mohabbat, T., Drew, B., Caple, M. A Rapid, Simultaneous Determination of 33 Amino Acids and Dipeptides in Spent Cell Culture Media by Gas Chromatography-Flame Ionization Detection Following Solid and Liquid Phase Extraction. 2006.Kaspar H. Amino acid analysis in biological fluids by GC-MS.Regensburg. — 2009.Kaspar H. Amino acid analysis in biological fluids by GC-MS.Regensburg. — 2009.Seifert W.E., McKee R.E., Beckner C.F. et. al. Characterization of mixtures of dipeptides by gas chromatography/mass spectrometry. // Anal. Biochem. 1978. V. 88. P.149-161.Seifert W.E., McKee R.E., Beckner C.F. et. al. Characterization of mixtures of dipeptides by gas chromatography/mass spectrometry. // Anal. Biochem. 1978. V. 88. P.149-161.Kingston E.E., Duffield A.M. Plasma amino acid quantitation using gas chromatography chemical ionization mass spectrometry and 13C amino acids as internal standards. // Biomed. Mass. Spectrom. 1978. V. 5. P. 621-626.Kingston E.E., Duffield A.M. Plasma amino acid quantitation using gas chromatography chemical ionization mass spectrometry and 13C amino acids as internal standards. // Biomed. Mass. Spectrom. 1978. V. 5. P. 621-626.Patzold R., Theis C., Bruckner H. Gas-chromatographic separation of stereoisomers of dipeptides. // Chirality. 2006. V. 18. P. 551-557.Patzold R., Theis C., Bruckner H. Gas-chromatographic separation of stereoisomers of dipeptides. // Chirality. 2006. V. 18. P. 551-557.Monlar-Perl I., Katona Z.F. GC-MS of amino acids as their trimethylsilyl/t-butyldimethylsilyl derivatives: in model solutions III. // Chromatographia (suppl.). -2000. V. 51. P. 228-236.Monlar-Perl I., Katona Z.F. GC-MS of amino acids as their trimethylsilyl/t-butyldimethylsilyl derivatives: in model solutions III. // Chromatographia (suppl.). -2000. V. 51. P. 228-236.Husek P. Rapid derivatization and gas chromatographic determination of amino acids. // J. Chromatogr. 1991. V. 552. P. 289-299.Husek P. Rapid derivatization and gas chromatographic determination of amino acids. // J. Chromatogr. 1991. V. 552. P. 289-299.Zahradnckovà H., Chvalovà D., Husek P et. al. HPLC/MS and GC/MS analysis of amino acids, small peptides and biogenic amines in body fluids as their N (O,S) alkoxycarbonyl alkyl ester derivatives. 15th International symposium on pharmaceutical and biomedical analysis, Florence, Italy, Abstract Book. 2004. P. 273.Zahradnckovà H., Chvalovà D., Husek P et. al. HPLC/MS and GC/MS analysis of amino acids, small peptides and biogenic amines in body fluids as their N (O,S) alkoxycarbonyl alkyl ester derivatives. 15th International symposium on pharmaceutical and biomedical analysis, Florence, Italy, Abstract Book. 2004. P. 273.Koivunen M.E., Krogsrud R.L. Principles of Immunochemical Techniques Used in Clinical Laboratories. // LABMEDICINE. 2006. V.37 (8).Koivunen M.E., Krogsrud R.L. Principles of Immunochemical Techniques Used in Clinical Laboratories. // LABMEDICINE. 2006. V.37 (8).Renshaw S. Immunohistochemistry: Methods Express. Scion Publishing Ltd, Bloxham, UK. 2007.Renshaw S. Immunohistochemistry: Methods Express. Scion Publishing Ltd, Bloxham, UK. 2007.Sedlakova P., Svobodova J., Miksik I. Capillary electrophoresis of peptides and proteins with plug of Pluronic gel. // J. of Chrom. B. 2006. V.839. P. 112—117.Sedlakova P., Svobodova J., Miksik I. Capillary electrophoresis of peptides and proteins with plug of Pluronic gel. // J. of Chrom. B. 2006. V.839. P. 112—117.Surugau L.N. Peptide separation by capillary electrophoresis with ultraviolet detection: some simple approaches to enhance detection sensitivity and resolution. // The Malaysian Journal of Analytical Sciences. 2011. V.15 (2). P. 273 — 287.Surugau L.N. Peptide separation by capillary electrophoresis with ultraviolet detection: some simple approaches to enhance detection sensitivity and resolution. // The Malaysian Journal of Analytical Sciences. 2011. V.15 (2). P. 273 — 287.Catai J.R. Efficient capillary electrophoresis of peptides and proteins with bilayer-coated capillaries. — 2006.Catai J.R. Efficient capillary electrophoresis of peptides and proteins with bilayer-coated capillaries. — 2006.Heiger D., Grimm R., Marzell H. Peptide mapping and analysis using capillary electrophoresis. Agilent Technologies, Waldbronn, Germany.Heiger D., Grimm R., Marzell H. Peptide mapping and analysis using capillary electrophoresis. Agilent Technologies, Waldbronn, Germany.Schwartz. H., Pritchett T. Separation of Proteins and Peptides by Capillary Electrophoresis: Application to Analytical Biotechnology. Beckman Coulter.Schwartz. H., Pritchett T. Separation of Proteins and Peptides by Capillary Electrophoresis: Application to Analytical Biotechnology. Beckman Coulter.Sekhon B.S. An overview of capillary electrophoresis: Pharmaceutical, biopharmaceutical and biotechnology applications. // J Pharm Educ Res. 2011. V.2 (2).Sekhon B.S. An overview of capillary electrophoresis: Pharmaceutical, biopharmaceutical and biotechnology applications. // J Pharm Educ Res. 2011. V.2 (2).Хомов Ю.А., Фомин А.Н. Капиллярный электрофорез как высокоэффективный метод. // Совр. пробл. науки и образ. 2012. Т. 5. С. 349.Хомов Ю.А., Фомин А.Н. Капиллярный электрофорез как высокоэффективный метод. // Совр. пробл. науки и образ. 2012. Т. 5. С. 349.Руководство по экспертизе лекарственных средств. ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2013. Т.1.Руководство по экспертизе лекарственных средств. ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2013. Т.1.Хоружая Т.Г., Чучалин В.С. Биофармация — научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов. 2006.Хоружая Т.Г., Чучалин В.С. Биофармация — научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов. 2006.Toutain P.L., Bousquet-Me ?Lou A. Bioavailability and its assessment. // J.vet. Pharmac.Therapy. 2004. V.27. P. 455—466Toutain P.L., Bousquet-Me ?Lou A. Bioavailability and its assessment. // J.vet. Pharmac.Therapy. 2004. V.27. P. 455—466Oral bioavailability: prediction using in vitro kinetic data. Kinetics and Metabolism. 2009.Oral bioavailability: prediction using in vitro kinetic data. Kinetics and Metabolism. 2009.Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug, Products — General Considerations. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 2003.Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug, Products — General Considerations. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). 2003.Fischer U.M., Harting M.T., Jimenez. F. Pulmonary Passage is a Major Obstacle for Intravenous Stem Cell Delivery: The Pulmonary First-Pass Effect. // Stem cells and devel. 2009. V.18 (5).Fischer U.M., Harting M.T., Jimenez. F. Pulmonary Passage is a Major Obstacle for Intravenous Stem Cell Delivery: The Pulmonary First-Pass Effect. // Stem cells and devel. 2009. V.18 (5).Boer F. The role of the lungs in drug distribution. Amsterdam. 1999.Boer F. The role of the lungs in drug distribution. Amsterdam. 1999.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Универсум Паблишинг. 1997. C. 532.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Универсум Паблишинг. 1997. C. 532.Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Зупанец И.А. Биофармация. Издательство «Золотые страницы». 2003.Тихонов А.И., Ярных Т.Г., Зупанец И.А. Биофармация. Издательство «Золотые страницы». 2003.Larran M. Micronisation of Pharmaceutical Powders for Use in Inhalation. // Pharmaceutical Manufacturing and Packing Sourcer Spring. 2005. (5).Larran M. Micronisation of Pharmaceutical Powders for Use in Inhalation. // Pharmaceutical Manufacturing and Packing Sourcer Spring. 2005. (5).VoelkerM., HammerM. Dissolution and pharmacokinetics of a novel micronized aspirin formulation. // Inflammopharmacology. 2012. V.20(4). P. 225-231.VoelkerM., HammerM. Dissolution and pharmacokinetics of a novel micronized aspirin formulation. // Inflammopharmacology. 2012. V.20(4). P. 225-231.Cooper S.A., Voelker M. Evaluation of onset of pain relief from micronized aspirin in a dental pain model. // Inflammopharmacology. 2012. V.20(4). P.233-242.Cooper S.A., Voelker M. Evaluation of onset of pain relief from micronized aspirin in a dental pain model. // Inflammopharmacology. 2012. V.20(4). P.233-242.http://www.drugs.com/pro/glyburide-micronized.htmlhttp://www.drugs.com/pro/glyburide-micronized.htmlPifferi G., Restani P. The safety of pharmaceutical excipients. // Il Farmaco. 2003. V.58. P. 541-550.Pifferi G., Restani P. The safety of pharmaceutical excipients. // Il Farmaco. 2003. V.58. P. 541-550.Bharate S.S., Bharateb S.B., Bajajc A.N. Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review. // J. Exc. and Food Chem. 2010. 1 (3).Bharate S.S., Bharateb S.B., Bajajc A.N. Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review. // J. Exc. and Food Chem. 2010. 1 (3).Tekeshwar K., Shailendra K.G., Mukesh K.P. et. al. Natural Excipients: A Review. // Asian J. of Pharm.and Life Sci. 2012. V.2 (1). P. 97-108.Tekeshwar K., Shailendra K.G., Mukesh K.P. et. al. Natural Excipients: A Review. // Asian J. of Pharm.and Life Sci. 2012. V.2 (1). P. 97-108.Patel H., Shah V., Upadhyay U. New pharmaceutical excipients in solid dosage forms — A review. // Int. J. of Pharm. & Life Sci. (IJPLS), Vol. 2, Issue 8. 2011.Patel H., Shah V., Upadhyay U. New pharmaceutical excipients in solid dosage forms — A review. // Int. J. of Pharm. & Life Sci. (IJPLS), Vol. 2, Issue 8. 2011.Ipatova O.M., Torkhovskaia T.I., Medvedeva N.V. et. al. Bioavailability of oral drug formulations and methods for its improvement. // Biomed Khim. 2010. V. 56(1). P. 101-119.Ipatova O.M., Torkhovskaia T.I., Medvedeva N.V. et. al. Bioavailability of oral drug formulations and methods for its improvement. // Biomed Khim. 2010. V. 56(1). P. 101-119.Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве. // Усп. совр. естесств. 2009. №10. С. 30-33.Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве. // Усп. совр. естесств. 2009. №10. С. 30-33.http://www.neusilin.com/http://www.neusilin.com/http://www.harke.com/fileadmin/images/pharma/Broschueren/Fuji_Neusilin.http://www.harke.com/fileadmin/images/pharma/Broschueren/Fuji_Neusilin.Gupta M.K. Formation of physically stable drugs by milling with Neusillin. // J.Pharm. Sci. 2003. V. 92(3). P. 536-551.Gupta M.K. Formation of physically stable drugs by milling with Neusillin. // J.Pharm. Sci. 2003. V. 92(3). P. 536-551.Gupta M.K. Enhanced drug dissolution and bulk properties of solid dispersions granulated with a surface adsorbent. // Pharm. Dev. Technol. 2001. V.6(4). P. 563-572.Gupta M.K. Enhanced drug dissolution and bulk properties of solid dispersions granulated with a surface adsorbent. // Pharm. Dev. Technol. 2001. V.6(4). P. 563-572.http://www.pharmaingredients.basf.com/ Documents/ENP/ Brochure/ EN/ BASF_Ludipress_LCE.pdfhttp://www.pharmaingredients.basf.com/ Documents/ENP/ Brochure/ EN/ BASF_Ludipress_LCE.pdfhttp://www.pharmaingredients.basf.com/Statements/Technical%20Informations /EN/Pharma%20Solutions/EMP%20030731e_Ludipress. pdfhttp://www.pharmaingredients.basf.com/Statements/Technical%20Informations /EN/Pharma%20Solutions/EMP%20030731e_Ludipress. pdfHeinz R., Wolf H., Schuchmann H., et. al. Formulation and development of tablets based on Ludipress and scale-up from laboratory to production scale. // Drug Dev Ind Pharm. 2000. V. 26(5). P. 513-521.Heinz R., Wolf H., Schuchmann H., et. al. Formulation and development of tablets based on Ludipress and scale-up from laboratory to production scale. // Drug Dev Ind Pharm. 2000. V. 26(5). P. 513-521.Serajuddin A.T.M. Solid dispersions of poorly water-soluble drugs: early promises, subsequent problems and recent breakthroughs. // I. Pharm. Sci. 1999. V.88 (10). P. 1058-1066.Serajuddin A.T.M. Solid dispersions of poorly water-soluble drugs: early promises, subsequent problems and recent breakthroughs. // I. Pharm. Sci. 1999. V.88 (10). P. 1058-1066.Leuner С., Dressman J. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions. // Eur. J. Pharm. u biopharm. 2000. V.50 P. 47-60. актуальный обзорLeuner С., Dressman J. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions. // Eur. J. Pharm. u biopharm. 2000. V.50 P. 47-60. актуальный обзорCraig D.Q.M. The mechanism of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers. // Int. J. of Pharmaceutics. 2002. V.231. P. 131144.Craig D.Q.M. The mechanism of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers. // Int. J. of Pharmaceutics. 2002. V.231. P. 131144.Anupama K., Poddar M. Solid dispersions: an approach towards enhancing dissolution rate. // International. J. of Pharm. and Pharm. Sci. 2011. V. 3(4).Anupama K., Poddar M. Solid dispersions: an approach towards enhancing dissolution rate. // International. J. of Pharm. and Pharm. Sci. 2011. V. 3(4).Carina D. Drugs and polymers in dissolving solid dispersions: NMR imaging and spectroscopy. Doctoral Thesis at the Royal Institute of Technology Stockholm, Sweden. 2010.Carina D. Drugs and polymers in dissolving solid dispersions: NMR imaging and spectroscopy. Doctoral Thesis at the Royal Institute of Technology Stockholm, Sweden. 2010.Sanjoy K.D., Sudipta R., Yuvaraja K. et. al. Solid Dispersions: An Approach to Enhance the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs. // Int. J. of Pharmac. and Pharm.Tech. V. 1(1). P. 37-46.Sanjoy K.D., Sudipta R., Yuvaraja K. et. al. Solid Dispersions: An Approach to Enhance the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs. // Int. J. of Pharmac. and Pharm.Tech. V. 1(1). P. 37-46.Tiwari R., Tiwari G., Srivastava B., et.al. Solid Dispersions: An Overview To Modify Bioavailability Of Poorly Water Soluble Drugs. // International Journal of PharmTech Research. 2009. V.1(4). P. 1338-1349.Tiwari R., Tiwari G., Srivastava B., et.al. Solid Dispersions: An Overview To Modify Bioavailability Of Poorly Water Soluble Drugs. // International Journal of PharmTech Research. 2009. V.1(4). P. 1338-1349.Хабриев Р.У., Решетняк В.Ю., Попков В.А. и др. Повышение растворимости мезапама путём получения его твёрдых дисперсий. // Химфарм. Журн. 2010. №11. С. 25-29.Хабриев Р.У., Решетняк В.Ю., Попков В.А. и др. Повышение растворимости мезапама путём получения его твёрдых дисперсий. // Химфарм. Журн. 2010. №11. С. 25-29.Ratnaparkhi M.P., Chaudharis S.P., Pandya V.A. Peptides and proteins in pharmaceuticals. // Int. J. of Curr. Pharm. research. 2011. V.3(2).Ratnaparkhi M.P., Chaudharis S.P., Pandya V.A. Peptides and proteins in pharmaceuticals. // Int. J. of Curr. Pharm. research. 2011. V.3(2).Morishita M., Peppas N.A. Is the oral route possible for peptide and protein drug delivery? // Drug Disc.Today. 2006. V.11(19/20).Morishita M., Peppas N.A. Is the oral route possible for peptide and protein drug delivery? // Drug Disc.Today. 2006. V.11(19/20).Saltero R., Ekwuribe N. The oral delivery of protein and peptide drugs. // Innov.in pharm. tech. P.106-110.Saltero R., Ekwuribe N. The oral delivery of protein and peptide drugs. // Innov.in pharm. tech. P.106-110.Sotto C. Converting a peptide into a drug: strategies to improve stability and bioavailability. // Curr. Med. Chem. 2002. V. 9 (9). P. 963-978.Sotto C. Converting a peptide into a drug: strategies to improve stability and bioavailability. // Curr. Med. Chem. 2002. V. 9 (9). P. 963-978.Adessi C., Sotto C. Strategies to improve stability and bioavailability of peptide drugs. // Frontiers in Med. Chem. 2004. V.1 (1). P. 513-527.Adessi C., Sotto C. Strategies to improve stability and bioavailability of peptide drugs. // Frontiers in Med. Chem. 2004. V.1 (1). P. 513-527.Kompella U.B. Delivery systems for penetration enhancement of peptide and protein drugs: design considerations. // Adv. Drug Del. Rev. 2001. V. 46. P.211-245.Kompella U.B. Delivery systems for penetration enhancement of peptide and protein drugs: design considerations. // Adv. Drug Del. Rev. 2001. V. 46. P.211-245.Pawan D. Protein or Peptide drugs: Applications, Problems and Solutions. // Biotech. Soc. Of Nep. 2010. V.2.Pawan D. Protein or Peptide drugs: Applications, Problems and Solutions. // Biotech. Soc. Of Nep. 2010. V.2.Harris, J.M., Chess R.B. Effect of pegylation on pharmaceuticals. // Nat. Rev. 2. 2010. P. 214—221.Harris, J.M., Chess R.B. Effect of pegylation on pharmaceuticals. // Nat. Rev. 2. 2010. P. 214—221.Herrero E.P., Alonso M.J., Csaba N. Polymer-based oral peptide nanomedicines. // Therapeutic Delivery. 2012. 3(5). P. 657—668.Herrero E.P., Alonso M.J., Csaba N. Polymer-based oral peptide nanomedicines. // Therapeutic Delivery. 2012. 3(5). P. 657—668.Bodhankar M.M., Agnihotri V.V., Bhushan S.B. Feasibility, formulation and characterization of innovative microparticles for oral delivery of peptide drug. // Int. J. of research in pharm. and chem. 2011. V.1 (3). P. 630-636.Bodhankar M.M., Agnihotri V.V., Bhushan S.B. Feasibility, formulation and characterization of innovative microparticles for oral delivery of peptide drug. // Int. J. of research in pharm. and chem. 2011. V.1 (3). P. 630-636.Almeida A.J., Souto E. Solid lipid nanoparticles as a drug delivery system for peptides and proteins. // Adv. Drug. Del. Rev. 2007. V.59 P. 478—490.Almeida A.J., Souto E. Solid lipid nanoparticles as a drug delivery system for peptides and proteins. // Adv. Drug. Del. Rev. 2007. V.59 P. 478—490.Chunbai H., Fuying C., Lichen Y.A. A polymeric composite carrier for oral delivery of peptide drugs: bilaminated hydrogel film loaded with nanoparticles. // Eur. Polymer J. 2009. V.45. P. 368-376.Chunbai H., Fuying C., Lichen Y.A. A polymeric composite carrier for oral delivery of peptide drugs: bilaminated hydrogel film loaded with nanoparticles. // Eur. Polymer J. 2009. V.45. P. 368-376.Vikash D., Behera S. K., Agarwal R., et.al. Pelletization technique in drug delivery system. // J.of Curr. Pharm. Research. 2012. V. 9 (1). P. 19-25.Vikash D., Behera S. K., Agarwal R., et.al. Pelletization technique in drug delivery system. // J.of Curr. Pharm. Research. 2012. V. 9 (1). P. 19-25.Manivannan R. Maltiparticlate drug delivery system: pellet & pelletization technique. // Drug Inv.today. 2010. V.2(5). P. 233-237.Manivannan R. Maltiparticlate drug delivery system: pellet & pelletization technique. // Drug Inv.today. 2010. V.2(5). P. 233-237.Бойко С.С., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. и др. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115. // Бюлл. эксп. биолог. и мед. 2007. Т.144(9). С. 285-287.Бойко С.С., Колыванов Г.Б., Жердев В.П. и др. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115. // Бюлл. эксп. биолог. и мед. 2007. Т.144(9). С. 285-287.Бойко С.С., Островская Р.У., Жердев В.П. и др. Фармакокинетика и проницаемость через гематоэнцефалический барьер нового ацилпролилдипептида с ноотропными свойствами после перорального введения. // Бюлл. эксп. биолог. и мед. 2000. Т.129(4). С. 426-429.Бойко С.С., Островская Р.У., Жердев В.П. и др. Фармакокинетика и проницаемость через гематоэнцефалический барьер нового ацилпролилдипептида с ноотропными свойствами после перорального введения. // Бюлл. эксп. биолог. и мед. 2000. Т.129(4). С. 426-429.Менсонжник Н.В. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма нового фармакологического препарата дилепт. Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук. Москва. 2009.Менсонжник Н.В. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма нового фармакологического препарата дилепт. Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук. Москва. 2009.Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А. и др. Фармакокинетика и метаболизм гептапептида — перспективного синтетического аналога тафтсина с психостимулирующим действием у крыс. // Эксп. и клин. Фармаколог. 1998. Т.61(5). С. 42-45.Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А. и др. Фармакокинетика и метаболизм гептапептида — перспективного синтетического аналога тафтсина с психостимулирующим действием у крыс. // Эксп. и клин. Фармаколог. 1998. Т.61(5). С. 42-45.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.