phkineticaФармакокинетика и ФармакодинамикаPharmacokinetics and Pharmacodynamics2587-78362686-8830ООО «Издательство ОКИ»10.24411/2588-0519-2019-10053phkinetica-100Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКАEXPERIMENTAL PHARMACOKINETICSСравнительная фармакокинетика и фармакодинамика ноопепта, его активного метаболита цикло-L-пролилглицина и пирацетамаComparative pharmacokinetics and pharmacodinamics of noopept, its activity metabolite cycloprolylglycine and piracetamБойкоСветлана СемёновнаBoykoSvetlanasvboyko@gmail.comКолясниковаКсения НиколаевнаKolyasnikovaKsenianoemail@neicon.ruЖердевВладимир ПавловичZherdevVladimirnoemail@neicon.ruВФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»РоссияFSBI «Zakusov Institute of Pharmacology»Russian Federation201906092019033438Copyright © Бойко С.С., Колясникова К.Н., Жердев В.П., 20192019Бойко С.С., Колясникова К.Н., Жердев В.П.Boyko S., Kolyasnikova K., Zherdev V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/100

При изучении экспериментальной фармакокинетики пептидного аналога пирацетама - лекарственного препарата ноопепт, представляющего собой этиловый эфир фенилацетил-L-пролилглицина, в качестве его активного метаболита был идентифицирован цикло-L-пролилглицин (ЦПГ). Позднее ЦПГ был обнаружен как эндогенное соединение в плазме и мозге крыс. Было показано, что фармакокинетические параметры ЦПГ имеют существенные отличия от ноопепта, а также от его прототипа - пирацетама по более продолжительному периоду полувыведения и лучшей биодоступности для мозга. Показано, что спектры ноотропной и анксиолитической активности ЦПГ и пирацетама совпадают. Для пирацетама были также выявлены антигипоксический и нейропротективный эффекты, которые не были изучены у ЦПГ. Кроме того, при изучении фармакологической активности были установлены значительные различия эффективных доз сравниваемых лекарственных веществ, которые нельзя было объяснить в полной мере различиями их фармакокинетики. В данной работе представлены результаты изучения антигипоксического и нейропротективного эффектов ЦПГ в сравнении с пирацетамом в сопоставлении с фармакокинетическими параметрами изучаемых соединений.

While studing of experimental pharmacokinetics of the peptide analogues piracetam noopept - N-phenylacetyl-L-prolyl-glycine ethyl ester, was found the active metabolite that identificated as cyclo-L-prolylglycine (CPG). At that thime CPG was detected as the endogenous compound in plasma and brain. It was found that the pharmacokinetic parameters of CPG have the better characteristics than noopept and its prototype piracetam for the longer period of eliminations and the best bioavailability for the brain. It is found that the spectrum of nootropic and anxiolytic activity CPG and piracetam are composed. For piracetam also found antihypoxic and neuroprotective effects that were not investigated for CPG. Furthermore while studying of the pharmacological activity was found significant differences in the effective doses of comparable drugs that were no described by their different pharmacokinetics. This paper presents the results of comparative study of the antihypoxic and neuroprotective effects of CPG and piracetam in comparision wich pharmacokinetic parameters of studied compounds.

цикло-L-пролилглицин (ЦПГ)ноопептпирацетамфармакокинетические параметрыфармакологическая активностьcyclo-L-prolylglycine (CPG)noopeptpiracetampharmacokinetics parameterspharmacological activityReferencesГудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов // Химико-фармацевтический журнал. – 1985. – Т. 19. – № 11. – С. 1322–1324. [Gudasheva ТA, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. Peptides analogues of piracetam are ligandes of nootropic receptores. Kimikofarmatsevticheskiy Zhurnal, 1985;19(11):1322–1324. (In Russ).]Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Пептидные аналоги пирацетама как лиганды предполагаемых ноотропных рецепторов // Химико-фармацевтический журнал. – 1985. – Т. 19. – № 11. – С. 1322–1324. [Gudasheva ТA, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. Peptides analogues of piracetam are ligandes of nootropic receptores. Kimikofarmatsevticheskiy Zhurnal, 1985;19(11):1322–1324. (In Russ).]Gudasheva ТA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters. 1996;391(1-2):149–152. DOI:10.1016/0014-5793(96)00722-3Gudasheva ТA, Boyko SS, Akparov VKh, et al. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain. FEBS Letters. 1996;391(1-2):149–152. DOI:10.1016/0014-5793(96)00722-3Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. – Т. 128. – № 10. – С. 411–413. [Gudasheva ТA, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. New endogenous dipetide cycloprolyl-glicine is similar to piracetam by its mnemotropic selectivity. Bulletin of experimental biology and medicine.1999;128(10):411–413. (In Russ).]Гудашева Т.А., Островская Р.У., Трофимов С.С., и др. Новый эндогенный дипептид циклопролилглицин подобен пирацетаму по селективности мнемотропного эффекта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. – Т. 128. – № 10. – С. 411–413. [Gudasheva ТA, Ostrovskaya RU, Trofimov SS, et al. New endogenous dipetide cycloprolyl-glicine is similar to piracetam by its mnemotropic selectivity. Bulletin of experimental biology and medicine.1999;128(10):411–413. (In Russ).]Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., и др. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропного пептида циклопролилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. – Т. 131. – № 5. – С. 545–550. [Gudasheva TA, Konstantinopol'skii MA, Ostrovskaya RU, et al. Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bulletin of experimental biology and medicine. 2001;131(5):454–466. (In Russ).]Гудашева Т.А., Константинопольский М.А., Островская Р.У., и др. Анксиолитическая активность эндогенного ноотропного пептида циклопролилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. – Т. 131. – № 5. – С. 545–550. [Gudasheva TA, Konstantinopol'skii MA, Ostrovskaya RU, et al. Anxiolytic activity of endogenous nootropic dipeptide cycloprolylglycine in elevated plus-maze test. Bulletin of experimental biology and medicine. 2001;131(5):454–466. (In Russ).]Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2012. – Т. 75.– № 9. – С. 3–6. [Kolyasnikova KN, Gudasheva TA, Nazarova GA, et al. Similarity of cycloprolylglycine to piracetam in antihypoxic and neuroprotective effects. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2012;75(9):3–6. (In Russ).] DOI:10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6Колясникова К.Н., Гудашева Т.А., Назарова Г.А., и др. Сходство цикло-пролилглицина с пирацетамом по антигипоксическому и нейропротекторному эффектам // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2012. – Т. 75.– № 9. – С. 3–6. [Kolyasnikova KN, Gudasheva TA, Nazarova GA, et al. Similarity of cycloprolylglycine to piracetam in antihypoxic and neuroprotective effects. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2012;75(9):3–6. (In Russ).] DOI:10.30906/0869-2092-2012-75-9-3-6Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, et al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cycloprolylglyzine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1997;22(3):245–252. DOI:10.1007/BF03189814Gudasheva TA, Boyko SS, Ostrovskaya RU, et al. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and similarlity to endogenous neuropeptide cycloprolylglyzine. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1997;22(3):245–252. DOI:10.1007/BF03189814Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт // Экспериментельная и клиническая фармакология. – 2002. – Т. 65. – № 5. – С. 66–72. [Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, et al. The novel nootropic and neuroprotector drug noopept (GVS-111). Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2002;65(5):66–72. (In Russ).] DOI:10.30906/0869-2092-2002-65-5-66-72Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт // Экспериментельная и клиническая фармакология. – 2002. – Т. 65. – № 5. – С. 66–72. [Ostrovskaya RU, Gudasheva TA, Voronina TA, et al. The novel nootropic and neuroprotector drug noopept (GVS-111). Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 2002;65(5):66–72. (In Russ).] DOI:10.30906/0869-2092-2002-65-5-66-72Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А., и др. Фармакокинетика дипептидного аналога пирацетама с нотропной активностью ГВС-111 и его основных метаболитов // Экспериментельная и клиническая фармакология. – 1997. – Т. 60. – № 2. – С. 53–55. [Boiko SS, Zherdev VP, Dvoryaninov AA, et al. Pharmacokinetics of piracetam dipeptide analog wich nootropic activity GWS-111 and its main metabolites. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 1997;60(2):53–55. (In Russ).]Бойко С.С., Жердев В.П., Дворянинов А.А., и др. Фармакокинетика дипептидного аналога пирацетама с нотропной активностью ГВС-111 и его основных метаболитов // Экспериментельная и клиническая фармакология. – 1997. – Т. 60. – № 2. – С. 53–55. [Boiko SS, Zherdev VP, Dvoryaninov AA, et al. Pharmacokinetics of piracetam dipeptide analog wich nootropic activity GWS-111 and its main metabolites. Russian Journal of Experimental and Clinical Pharmacology. 1997;60(2):53–55. (In Russ).]Бойко С.С., Жердев В.П., Коротков С.А., и др. Фармакокинетика нового потенциально активного дипептидного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс // Химико-фармацевтический журнал. – 2001. – Т. 35. – № 9. – С. 11–13. [Boiko SS, Zherdev VP, Korotkov SA, et al. Pharmacokinetics of new potencial dipeptide nootrope GWS-111 and its main metabolites in rat brain. Khimico-Farmatsevicheskiy Zhurnal. 2001;35(9):11–13. (In Russ).]Бойко С.С., Жердев В.П., Коротков С.А., и др. Фармакокинетика нового потенциально активного дипептидного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс // Химико-фармацевтический журнал. – 2001. – Т. 35. – № 9. – С. 11–13. [Boiko SS, Zherdev VP, Korotkov SA, et al. Pharmacokinetics of new potencial dipeptide nootrope GWS-111 and its main metabolites in rat brain. Khimico-Farmatsevicheskiy Zhurnal. 2001;35(9):11–13. (In Russ).]Коротков С.А. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биотрансформации нового дипептидного ноотропа ноопепта: Автореферат диссертации к. б. н. – М.: 2003. [Korotkov S.A. Eksperimental'noye izucheniye farmakokinetiki i biotransformatsii novogo dipeptidnogo nootropa noopepta. [dissertation] Moscow: 2003. (In Russ).] URL: http://medical-diss.com/docreader/92464/a#?page=1. (режим доступа 01.01.2019).Коротков С.А. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биотрансформации нового дипептидного ноотропа ноопепта: Автореферат диссертации к. б. н. – М.: 2003. [Korotkov S.A. Eksperimental'noye izucheniye farmakokinetiki i biotransformatsii novogo dipeptidnogo nootropa noopepta. [dissertation] Moscow: 2003. (In Russ).] URL: http://medical-diss.com/docreader/92464/a#?page=1. (режим доступа 01.01.2019).Nootropill. Ed. H. Van Hoof. 4-th rev.edition UCB, Brussels 1980. 224 p.Nootropill. Ed. H. Van Hoof. 4-th rev.edition UCB, Brussels 1980. 224 p.Prasad C. Bioactive cyclic dipeptides. Peptides. 1995,16(1):151–164. DOI:10.1016/0196-9781(94)00017-z.Prasad C. Bioactive cyclic dipeptides. Peptides. 1995,16(1):151–164. DOI:10.1016/0196-9781(94)00017-z.Бойко С.С., Гудашева Т.А., Вичужанин М.В., и др. Региональная и субклеточная локализация циклопролилглицина в мозге крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2010. – Т. 149. – № 6. – С. 648–650. [Boiko SS, Gudasheva TA, Vichuzhanin MV, et al. Regional'naya i subkletochnaya lokalizaciya cikloprolilglicina v mozge krys. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2010;149(6):648–650. (In Russ).]Бойко С.С., Гудашева Т.А., Вичужанин М.В., и др. Региональная и субклеточная локализация циклопролилглицина в мозге крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2010. – Т. 149. – № 6. – С. 648–650. [Boiko SS, Gudasheva TA, Vichuzhanin MV, et al. Regional'naya i subkletochnaya lokalizaciya cikloprolilglicina v mozge krys. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2010;149(6):648–650. (In Russ).]Николаев С.В., Логвинов И.О., Антипов П.И., и др. Нейропротекторное действие цикло-L-пролилглицина на моделях повреждения нейрональных клеток in vitro // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2017. – № 3. – С. 26029. [Nikolaev SV, Logvinov IO, Antipov PI, et al. Neuroprotective effect of L-cycloprolylglycine on models neuronal cells damage in vitro. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2017;3:26–29. (In Russ).]Николаев С.В., Логвинов И.О., Антипов П.И., и др. Нейропротекторное действие цикло-L-пролилглицина на моделях повреждения нейрональных клеток in vitro // Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2017. – № 3. – С. 26029. [Nikolaev SV, Logvinov IO, Antipov PI, et al. Neuroprotective effect of L-cycloprolylglycine on models neuronal cells damage in vitro. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2017;3:26–29. (In Russ).]Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В., и др. Нейропептид циклопролилглицин проявляет нейропротекторную активность при системном введении на модели неполной глобальной ишемии у крыс и в условиях глутаматной нейротоксичности in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2015. – Т. 160. – № 11. – С. 600–603. [Povarnina PYu, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine exhibits neuroprotective activity after systemic administration to rats with modeled incomplete global ischemia and in vitro modeled glutamate neurotoxicity. Bulletin of experimental biology and medicine. 2015;160(11):600–603. (In Russ).]Поварнина П.Ю., Колясникова К.Н., Николаев С.В., и др. Нейропептид циклопролилглицин проявляет нейропротекторную активность при системном введении на модели неполной глобальной ишемии у крыс и в условиях глутаматной нейротоксичности in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2015. – Т. 160. – № 11. – С. 600–603. [Povarnina PYu, Kolyasnikova KN, Nikolaev SV, et al. Neuropeptide cycloprolylglycine exhibits neuroprotective activity after systemic administration to rats with modeled incomplete global ischemia and in vitro modeled glutamate neurotoxicity. Bulletin of experimental biology and medicine. 2015;160(11):600–603. (In Russ).]Ковалев Г.И., Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., и др. Изучение фармакокинетики [3Н]-циклопролилглицина в крови крыс. Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2018. – № 3. – С. 48–54. [Кovalev GI, Zolotarev YuA, Dadayan AK, et al. The Study of cycloprolylglycine pharmacokinetics in rat blood. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2018;3:48–54. (In Russ).] DOI:10.24411/2588-0519-2018-10024Ковалев Г.И., Золотарев Ю.А., Дадаян А.К., и др. Изучение фармакокинетики [3Н]-циклопролилглицина в крови крыс. Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2018. – № 3. – С. 48–54. [Кovalev GI, Zolotarev YuA, Dadayan AK, et al. The Study of cycloprolylglycine pharmacokinetics in rat blood. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2018;3:48–54. (In Russ).] DOI:10.24411/2588-0519-2018-10024

The authors declare that there are no conflicts of interest present.