Антарейт – синергидная комбинация магалдрат+симетикон с гастропротекторными свойствами
Сб, 25 Май 2019
346

Резюме. Препарат «Антарейт» – комбинация магалдрата (антацида нового поколения) с симетиконом (противопенным компонентом для уменьшения метеоризма). Антацидный эффект препарата развивается быстро (1–2 мин) и действует продолжительно (до 3 часов). Магалдрат — антацид мультитаргетного воздействия, проявляющий выраженное цитопротекторное действие на слизистую оболочку желудка. При растворении магалдрата в соляной кислоте желудка кристаллическая структура этого вещества обусловливает формирование плотноупакованных частиц гидроксида алюминия. Эти частицы обволакивают область изъязвления, причём размер этих частиц (2 мкм) таков, что облегчает миграцию эпителиоцитов и фибробластов в процессе репарации стенки желудка. Дополнительные лечебные эффекты магалдрата связаны с постепенной секрецией ионов магния и алюминия (гексаакваалюминия), способствующей поддержанию оптимальных концентраций этих ионов. Биологические эффекты ионов алюминия осуществляются посредством активации G-белков и ингибирования аденилатциклаз. В результате модулируется метаболизм простагландинов, повышаются уровни вазодилатора оксида азота (NO), проявляются антигистаминные эффекты — важные составляющие мультитаргетного действия магалдрата.

Antarite – synergistic combination of «magaldrat + simethicone» with gastroprotective properties

Resume. The preparation "Antarite” is a combination of magaldrate (antacid of a new generation) with simethicone (antifoam component to reduce flatulence). The antacid effect of the drug develops quickly (1-2 minutes) and lasts for a long time (up to 3 hours). Magaldrat is antacid of multitarget effect, exhibiting a pronounced cytoprotective effect on the gastric mucosa. When the galdrate is dissolved in the hydrochloric acid of the stomach, the crystal structure of this substance causes the formation of tightly packed aluminum hydroxide particles. These particles envelop the area of ulceration, and the size of these particles (2 microns) is such that it facilitates the migration of epithelial cells and fibroblasts in the process of repair of the stomach wall. Additional curative effects of magaldrate are associated with the gradual secretion of magnesium and aluminum ions (hexa-aluminum), which help to maintain optimal concentrations of these ions. The biological effects of aluminum ions are accomplished by activating G-proteins and inhibiting adenylate cyclases. As a result, the metabolism of prostaglandins is modulated, the levels of the vasodilator of nitric oxide (NO) increase, and antihistamine effects are manifested – important components of the multitarget action of magaldrate.

Введение

Основным механизмом действия антацидных препаратов считается просто нейтрализация избытка соляной кислоты желудка. Однако имеющиеся данные фундаментальных и клинических исследований указывают на гораздо более широкий спектр биологического действия антацидов. Рассматриваемый в статье препарат Антарейт является единственным комбинированным препаратом, основанный на синергидной комбинации «новой антацидной молекулы» магалдрата и хорошо известного симетикона. Препарат показан при симптомах, связанных с повышенной кислотностью желудочного сока и рефлюкс-эзофагитом (изжога, отрыжка «кислым вкусом», нерегулярные боли в области желудка, чувство переполнения или тяжести в эпигастральной области, метеоризм, диспепсия) и диспепсии (вызванной нарушениями в диете, приёмом некоторых лекарственных средств, злоупотреблением алкоголем, никотином или кофе).

Фармакологические свойства магалдрата принципиально отличаются от всех других антацидов. Магалдрат (алюминия магния гидроксид сульфат с формулой Al5Mg10(OH)31(SO4)2) развивает антацидный эффект в считанные минуты, поддерживает значение внутрижелудочного рН в диапазоне 3…4 достаточно продолжительное время (до 3 ч). Дополнительно магалдрат снижает ульцерацию стенки желудка, уровень перекисного окисления липидов [1], адсорбирует желчные кислоты, адсорбирует и инактивирует гормон пепсин [2], модулирует синтез простагландина Е2, проявляет холинергическое действие, снижает количество антральных G-клеток, блокирует Н2-рецепторы гистамина [3], участвующие в секреции соляной кислоты. Интересно также, что после нейтрализации соляной кислотой желудка гастропротекторное действие магалдрата не ослабляется, а наоборот усиливается [4].

Особенности структуры и фармакологические эффекты магалдрата

Состав антацидов на основе гидроксидов алюминия/магния значительно варьирует даже в пределах одного и того же антацидного препарата [5]. Например, альмагат и альмагцит (которые считаются оригинальными фармакологическими веществами), представляют собой, в действительности, смеси из гидроталькита, гидроксикарбоната магния и/или карбоната магния и аморфного гидроксида алюминия. Из исследованных в работе [5] действующих начал различных антацидов только образцы магалдрата содержали высокую долю основного вещества (кристаллическая фаза Al5Mg10(OH)31(SO4)2) и незначительное количество аморфного гидроксида алюминия.

По сравнению с гидроксидами алюминия/магния, магалдрат проявляет меньшую токсичность, ассоциированную с поступлением избытка алюминия. Пациенты, которым предстояла операция на головном мозге, за 10 дней до операции получали антацид на основе гидроксидов алюминия/магния (Maalox-70) или магалдрат. Анализ хирургически удалённой ткани головного мозга выявил в два раза более высокие уровни алюминия у пациентов, получавших аморфные гидроксиды алюминия/магния, по сравнению с пациентами, получавшими магалдрат [6]. Более низкая алюмотоксичность магалдрата может быть связана с тем, что это вещество формирует упорядоченную кристаллическую структуру (рис. 1), которая более устойчива к действию соляной кислоты желудочного сока, чем аморфные гидроксиды алюминия/магния, не образующие кристаллической структуры.

Кристаллическая решётка магалдрата растворяется медленно и обеспечивает стабильно низкое высвобождение ионов алюминия и магния, осаждающихся на поверхности слизистой оболочки. Исследование с использованием ЯМР показало, что смеси AL(OH) /Mg(OH) показывают резкий всплеск концентраций катиона гексаакваалюминия при добавлении кислоты с последующей медленной элиминацией этого катиона из раствора. Магалдрат, наоборот, демонстрирует устойчивое увеличение катиона гексаакваалюминия при добавлении кислоты [7].

Исследования светорассеяния, которые позволяют измерить распределение размеров частиц в растворах, показали, что частицы магалдрата и смесей гидроксидов алюминия/магния действительно ведут себя поразному при растворении в соляной кислоте. Первоначально помещённые в раствор соляной кислоты кристаллические частицы магалдрата уменьшаются в размере, причём в зависимости от концентрации соляной кислоты. При этом происходит нейтрализация всего гидроксида магния из кристаллических частиц магалдрата. Затем размер частиц в растворе увеличивается до 2 мкм и остаётся стабильным [7].

И наоборот, в случае растворения аморфных смесей AL(OH)3 /Mg(OH)2 в соляной кислоте образуются частицы, состоящие из ядра гидроксида магния, окружённого оболочкой из гидроксида алюминия. Эти частицы демонстрируют медленную эрозию гидроксида алюминия с последующим полным распадом частиц и диссипацией ионов магния и алюминия в образующемся растворе [7]. Это формирует условие для всасывания ионов алюминия и впоследствии условие для формирования алюмотоксикоза.

Анализ молекулярных механизмов действия ионов гексаакваалюминия

Проведённый ранее анализ структуры и свойств магалдрата [4] показал, что одним из механизмов мультитаргетного действия магалдрата является формирование водного раствора ионов алюминия, причём без алюмотоксикоза. Заметим, что в водной среде ион алюминия, Al3+, взаимодействует с молекулами воды и образует комплексное соединение – ион гексаакваалюминия, Al3+[H O] . Ионы гексааквалюминия проявляют холинергический, ГАМКергический, антигистаминный эффекты, модулируют метаболизм простагландинов, секрецию вазодилатора оксида азота (NO) и др. [8].

Установление таргетных белков алюминия проводилось методом анализа функциональных взаимосвязей [9]. В результате проведённого анализа среди известных 50 057 белков протеома человека было выделено 20 180 аннотированных белков протеома (т. е. белков, для которых известны хотя бы основные биологические роли). Среди 20 180 белков по меньшей мере 10 белков являлись алюминий-зависимыми: для данных белков либо имелась информация, подтверждающая связывание одного или нескольких ионов Al3+ соответствующим белком, либо экспериментальная информация о воздействии (пусть даже и косвенном) ионов Al3+ на активность белка (табл. 1).

Активация G-белков ионами алюминия является одним из основных механизмов осуществления биологических эффектов данного микроэлемента. Как известно, G-белки или «гуанинтрифосфат (ГТФ) связывающие белки» опосредуют внутриклеточную передачу сигнала от различных типов рецепторов (гормональных, нейротрансмиттерных, ростовых факторов и др.). Заметим, что в молекулярной биологии фторид алюминия используется как стандартный реактив для неселективной активации G-белков [10], в т. ч. участвующих в ГАМКергической нейротрансмиссии [11], модуляции метаболизма простагландинов, синтезе оксида азота и др. (рис. 2).

Влияние иона алюминия на ранозаживление и гастропротекцию через модуляцию метаболизма простагландинов

Имеющиеся данные позволяют утверждать, что эффекты ионов алюминия на метаболизм простагландинов и синтез оксида азота обусловлены именно активацией Gq-белка Gq/11 (см. выше). Показано, что активация G-белков (посредством их специфического эндогенного активатора, молекулы ГТФ-гамма-S), действительно повышает синтез и секрецию простагландина E2 [12]. Поскольку в обеспечении воздействия ионов алюминия на уровни простагландина E2 важную роль играет активность протеинкиназы C (PKC) [13], то это указывает на активацию ионами алюминия именно Gq-белков, а не Gs-белков (которые активируют аденилатциклазы).

Влияние ионов алюминия на метаболизм простагландинов подтверждается результатами биохимических и экспериментальных исследований. Достаточно давно известно, что секреция простагландинов в костной ткани увеличивается в результате имплантации протезов на основе алюмооксидных керамик [14]. Магалдрат стимулирует внутрижелудочную секрецию простагландина Е2. Концентрация простагландина E2 значительно увеличивается уже при низких дозах алюминия (~6 мг/кг в расчёте на элементный алюминий), что способствует заживлению язв желудка [15].

Влияние алюминия на метаболизм оксида азота

Магалдрат дозозависимо предотвращают образование желудочных поражений, вызванных этанолом, аспирином или иммобилизационным стрессом. В эксперименте было показано, что гастропротекторные эффекты, аналогичные действию алюмо-магниевых антацидов, обусловлены не только воздействием простагландина E2, но также и воздействием эндогенного вазодилатора оксида азота (см. ранее). Стимулируемая алюминием NO-зависимая вазодилатация увеличивает микроциркуляцию крови в слизистой желудка, что повышает обеспеченность тканей желудка кислородом и нутриентами и способствует гастропротекции. И наоборот, применение селективного ингибитора NOсинтазы блокировало гастропротекторные и гиперемические эффекты алюмосодержащих антацидов [16]. Важно отметить, что воздействие иона Al3+ на увеличение синтеза/секреции NO установлено не только в экспериментах на животных, но и в экспериментах на растениях (проростки риса) [17]. Влияние ионов алюминия на синтез/секрецию NO на столь разных типах клеток (клеток растений, клеток животных) указывает на существование универсального молекулярного механизма, опосредующего воздействие алюминия на синтез NO.

Таким молекулярным механизмом является модуляция ионами Al3+ активности белков внутриклеточной передачи сигнала (прежде всего активация сигнальных G-белков). Хорошо известно, что блокада активности G-белков приводит к выраженным нарушениям синтеза и секреции NO [18]. Показано, что неспецифическая активация фторидом алюминия G-белков способствует повышению синтеза 3',5'-циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) – сигнальной молекулы, участвующей передаче сигналов от рецепторов NOсинтетазы. Специфический ингибитор NO-синтетазы блокировал эффекты фторида алюминия [19].

Кроме того, в результате приёма AlCl3 в эксперименте установлено достоверное повышение экспрессии гена iNOS [20]. Поскольку в активации NO-синтетазы участвует молекула инозитолтрифосфата (ИФ3) [21], то G-белком, опосредующим действие алюминия на синтез оксида азота, является белок «Gq».

Скорость миграции клеток и особенности фармакокинетики магалдрата, способствующие ускорению заживления эрозии слизистой желудочно-кишечного тракта

Процесс заживления повреждений как на коже, так и на слизистых ЖКТ включает две важные стадии: (1) воспаление и удаление бактериальных загрязнений, (2) деление и миграцию клеток, восстанавливающих структуру ткани. Эти фазы характеризуются различными типами клеток, которые передвигаются в области повреждения ткани. Сначала осуществляется инфильтрация различных воспалительных клеток (нейтрофилы, макрофаги и др.) через стенки капилляров с последующей миграцией клеток иммунной системы в область раны, где они уничтожают болезнетворные микроорганизмы. Затем происходит интенсификация деления фибробластов и клеток эндотелия, осуществляется их миграция к очагу повреждения для грануляции и реэпителизации области повреждения. Обеспечение адекватной скорости миграции клеток в область повреждения имеет принципиальное значение для восстановления тканей: ведь скорость миграции клеток на место раны должна быть достаточно быстрой, чтобы избежать скарификации и низкого качества излечиваемой ткани. Принимая во внимание агрессивность среды ЖКТ (избыточный выброс соляной кислоты, желчных кислот, инфекции H.pylori, et al.), достаточная скорость миграции клеток для заживления эрозивных повреждений желудка и кишечника особенно важна.

Отметим, что адгезия кератиноцитов, фибробластов и других типов клеток, участвующих в заживлении ран, сильно зависит от степени «зернистости» субстрата, к которому адгезируются клетки. Например, исследования адгезии кератиноцитов и фибробластов к наноперфорированной поверхности из оксида алюминия показали, что размер пор существенно влияет на скорость миграции клеток [22].

Таким образом, для ранозаживления важны не только оптимальные концентрации иона алюминия, но и оптимальная «зернистость» субстрата, по которому передвигаются клетки (в соответствии с результатами цитированного выше исследования, размер «зёрен» должен быть не менее, чем 500 нм). Рассматриваемые ниже особенности фармакокинетики магалдрата указывают на уникальность магалдрата и с точки зрения оптимальных концентраций алюминия, и с точки зрения «зернистости» формируемого субстрата.

В отличие от многих других алюмомагниевых антацидов, содержащих смеси аморфных гидроксидов алюминия и магния, магалдрат – вещество с точно известным составом (отражённым в формуле Al5Mg10(OH)31(SO4)2), которое формирует упорядоченную кристаллическую структуру [4]. Кристаллы магалдрата более устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока, чем аморфные гидроксиды алюминия/магния. Исследования светорассеяния частиц, образуемых при растворении магалдрата и смесей гидроксидов алюминия/магния в соляной кислоте, указали на важные отличия магалдрата. Сначала микрокристаллические частицы магалдрата уменьшаются в размере и происходит нейтрализация всего гидроксида магния. Затем, средний размер частиц, содержащих плотноупакованный гидроксид алюминия, достигает 2±0,5 мкм и остаётся достаточно стабильным. В то же время при растворении смесей гидроксидов алюминия/магния в соляной кислоте происходит полный распад исходных частиц соответствующего антацида, после чего ионы магния и алюминия равномерно распределяются по всему объёму образующегося раствора [23].

Из полученных в работе [23] результатов анализа динамики светорассеяния при растворении магалдрата и гидроксидов алюминия/магния в соляной кислоте желудка следуют несколько важных выводов, качественно описывающих фармакокинетику магалдрата. Во-первых, при растворении кристаллов магалдрата происходит быстрый переход в раствор ионов магния, чему соответствует выраженный пик концентрации магния (рис. 3).

Во-вторых, образующиеся при растворении кристаллов магалдрата частицы содержат структурированный, плотно упакованный гидроксид алюминия, поскольку, в соответствии с данными работы [23], эти частицы характеризуются стабильным размером. Поэтому секреция алюминия из этих частиц происходит постепенно и достаточно медленно (см. рис. 3), что обеспечивает поддержание нетоксических концентраций ионов алюминия.

В-третьих, растворение смесей аморфных AL(OH)3 /Mg(OH)2 приводит к формированию более выраженного пика концентрации ионов алюминия (см. рис. 3), т. к., в отличие от магалдрата, в смесях AL(OH) /Mg(OH) сначала растворяется алюминий.

Этот вывод подтверждается результатами ЯМР исследований. Действительно, смеси AL(OH)3 /Mg(OH)2 показывают резкий всплеск концентраций ионов алюминия при добавлении соляной кислоты. Магалдрат, наоборот, демонстрирует устойчивое увеличение концентрации ионов алюминия при добавлении HCl [7, 23], без резкого всплеска концентраций иона алюминия и, следовательно, без сколько-нибудь значительного риска достижения токсических уровней алюминия.

В-четвёртых, как было отмечено ранее, средний размер стабильных частиц гидроксида алюминия, образуемых при растворении мелкокристаллического магалдрата, составляет 2±0,5 мкм, где 0,5 мкм – стандартное отклонение. Это означает, что 50 % образующихся частиц менее, чем 2 мкм в диаметре — т. е. сравнимы с размером нанопор, обеспечивающих наилучшие условия для миграции клеток (0,5–2 мкм, см. ранее). Кроме того, на поверхности стабильных частиц гидроксида алюминия может происходить эффективная адсорбция факторов свертывания крови II, VII, IX и X [24], что будет способствовать остановке внутрижелудочных кровотечений. В то же время частицы, образующиеся при растворении смесей AL(OH)3 /Mg(OH)2, гораздо менее стабильны, полностью переходят в раствор и не могут адсорбировать факторы свёртывания крови. Все эти особенности фармакокинетики магалдрата обеспечивают быстрое начало антацидного эффекта, высокий репаративный потенциал и высокую безопасность применения препарата.

Биологические роли магния и заживление эрозивных повреждений слизистой желудка

Магалдрат относится к алюмомагниевым антацидам. Помимо нейтрализации избытка соляной кислоты, воздействия ионов алюминия на заживление ран и описанных выше фармакокинетических особенностей, магалдрат также является своеобразным «донором» магния – микроэлемента, весьма важного для заживления эрозивных повреждений слизистой ЖКТ.

Магний участвует в формировании активных центров сотен ферментов, энергетическом обмене (в большинстве реакций, в которых принимает участие АТФ, истинным субстратом является комплекс АТФ-Mg), транскрипции, репликации, репарации ДНК, трансляции РНК в белки, функции митохондрий [25] и др. Дефицит магния способствует возникновению окислительного стресса (в частности, вследствие нарушения функций митохондрий). Окислительный стресс и воспаление, в свою очередь, способствуют ускорению клеточного старения через понижение стабильности генома и укорочение теломер [26]. В эксперименте местное применение солей магния оказывает стимулирующее воздействие на процессы регенерации ран и улучшает биомеханические свойства рубцовой ткани в инфицированных и неинфицированных ранах [27].

Дотации магния способствуют NO-опосредованной дилатации микрососудов, увеличивая тем самым микроциркуляцию тканей [28]. Положительное влияние магния на структуру соединительной ткани подтверждается результатами экспериментальных исследований моделей ран и ожогов [29–32].

Ионы магния также оказывают существенное воздействие на процессы репарации тканей. Например, внутривенный MgSO4 ускоряет заживление ожогов плавиковой кислотой [33]. В эксперименте ионы магния проявляют противоязвенные свойства против индуцированных индометацином язв желудка. На фоне применения магния отмечалось значительное снижение балла язвы (9,4±0,8) по сравнению с контролем (20,8±0,9). При этом, возрастало число слизистых клеток (264,6±8,3) по сравнению с контролем (170,0±17,7) [34]. Топическое применение Mg-силикатного соединения (минерал смектит) к хирургическим ранам в эксперименте ускоряло заживление, усиливая неоваскуляризацию, синтез и созревание коллагена [35].

В клинической практике хорошо известна эффективность питьевых магниевых минеральных вод при комбинированном лечении язв двенадцатиперстной кишки [36]. Пероральный приём магния в течение 12 недель среди пациентов с язвенной болезнью благотворно влиял на параметры размера язвы, сывороточный hs-CRP и общую антиоксидантную способность плазмы [37]. Таким образом, магний существенно способствует поддержанию процессов заживления эрозий и язв желудка.

Заключение

Несмотря на широкий спектр лекарственных средств, относящихся к антацидам, выбор наиболее эффективного и безопасного препарата по-прежнему актуален. Например, быстрое антацидное действие пищевой соды практически полностью нивелируется достаточно тяжёлыми побочными эффектами (алкалоз, гипертонический криз). Гидроксид алюминия, входящий в большинство антацидных средств, не приводит к алкалозу, но вызывает алюмотоксикоз, гипофосфатемию, нефрокальциноз, а при длительном применении – остеомаляцию и алюминиевую энцефалопатию. Поэтому врач при выборе антацидного препарата должен опираться не только на скорость наступления антацидного эффекта, но и на такие характеристики антацидов, как всасывание, продолжительность поддержания нужного рН, наличие у препарат нежелательных эффектов и регенераторных возможностей (табл. 2), алгелдрат (гидроокись алюминия). Препарат нейтрализует соляную кислоту (1 г гидроокиси алюминия эквивалентен 250 мл 0,1 N раствора соляной кислоты), образуя нерастворимые и невсасывающиеся соединения алюминия. Гидроокись алюминия целесообразно комбинировать с окисью магния (легко взаимодействует с соляной кислотой), так как появляющийся хлорид магния обладает послабляющими свойствами. Часто используется комбинация под названием алмагель (окись магния, окись алюминия, D-сорбит). Наряду с антацидным алмагель оказывает адсорбирующее и обволакивающее действие. D-сорбит способствует желчеотделению и дефекации. В сочетании с анестезином (алмагель А) используется при наличии болевого синдрома в эпигастральной области. Длительное применение (более 3–4 нед.) алмагеля приводит к гипофосфатемии. Поэтому более предпочтителен (для длительного приёма) фосфалюгель (минеральный гель фосфата алюминия, органический гель, агар-агар).

Адсорбирующими, обволакивающими и антацидными свойствами обладает трисиликат магния. Коллоид, образующийся в результате взаимодействия трисиликата магния и соляной кислоты, предохраняет слизистую желудка от агрессивного действия пепсина и соляной кислоты. Особенностью препарата является длительный антацидный эффект.

Экспертный анализ фармакологических свойств действующих начал антацидных препаратов (табл. 2) показывает, что магалдрат отличается наиболее благоприятным профилем антацидного действия. С одной стороны, магалдрат быстро облегчает гиперацидное состояние пациента (в течение 1…2 мин.) и способствует поддержанию компортного диапазона рН (3…4) в течение нескольких часов. С другой стороны, магалдрат не вызывает алюмотоксикоза, диспепсии и газообразования в желудке. Кроме того, магалдрат проявляет комплексные регенераторные эффекты: облегчает миграцию эпителиоцитов и фибробластов при заживлении эрозий слизистой, модулирует метаболизм простагландинов, повышает уровни вазодилатора оксида азота, проявляет антигистаминные эффекты. Точный состав и кристаллическая структура магалдрата обусловливают существование чёткого механизма фармакологического действия. Растворение магалдрата в соляной кислоте желудка приводит к образованию стабильных, плотноупакованных частиц гидроксида алюминия. Параллельно происходит переход в раствор значительного количества ионов магния, который является важным синергистом алюминия в заживлении ран. Эти частицы, во-первых, адсорбируются на поверхности язвенного повреждения (т. к. магалдрат обладает обволакивающим эффектом), во-вторых, будучи оптимального размера, способствуют более быстрой миграции фибробластов и других видов клеток в зону эрозивного повреждения желудочной стенки. Образованные при растворении магалдрата частицы плотноупакованного AL(OH)3 постепенно секретируют ионы алюминия. Физиологические эффекты ионов алюминия осуществляются посредством активации G-белков и ингибирования аденилатциклаз. В результате модулируется метаболизм простагландинов, повышаются уровни вазодилатора оксида азота (NO), проявляются антигистаминные эффекты. Кроме того, активация G-белков ионами алюминия также будет ускорять миграцию клеток. Известно, что G-белок G12/13 участвует в сигнальном каскаде Rho ГТФаз и его активность важна для реструктурирования цитоскелета и регулировки миграции клеток [38]. Активация этого белка ионами алюминия будет способствовать ускорению процесса миграции клеток в зоне повреждения (рис. 4).

Работа выполнена по гранту 17-07-01419 РФФИ.

Литература / References

1.               Patel AV, Santani DD, Goyal RK. Antiulcer activity and the mechanism of action of magaldrate in gastric ulceration models of rat. Indian J Physiol Pharmacol. 2000;44(3):350–354.

2.               Cousar GD, Gadacz TR. Comparison of antacids on the binding of bile salts. Arch Surg. 1984; 119(9):1018–1020.

3.               Arnold R, Garbe I, Koop H, et al. Effect of antacid and H2-receptor blocker treatment on gastric endocrine cells. Scand J Gastroenterol Suppl. 1984;101:31–37.

4.               Громова О.А., Торшин И.Ю., Максимов В.А. Магалдрат как антацид с мульти-таргетным воздействием: клинико-фармакологическое эссе // Лечащий врач. – 2018. – № 2. 67 с. [Gromova OA, Torshin IYu, Maksimov VA. Magaldrat kak antatsid s mul'ti-targetnym vozdeistviem: kliniko-farmakologicheskoe esse. Lechashchii vrach. 2018;2(67):67. (In Russ).]

5.               Peterson CL, Perry DL, Masood H, et al. Characterization of antacid compounds containing both aluminum and magnesium. I. Crystalline powders. Pharm Res. 1993;10(7):998–1004.

6.               Winterberg B, Bertram H, Rolf N, et al. Differences in plasma and tissue aluminum concentrations due to different aluminum-containing drugs in patients with renal insufficiency and with normal renal function. J Trace Elem Electrolytes Health Dis. 1987;1(2):69–72.

7.               Wilson GE Jr, Falzone CJ, Johnson R, Lee HK. Action of hydrochloric acid on aluminum hydroxide-magnesium hydroxide gels and magaldrate: 27Al NMR and pH-stat studies. J Pharm Sci. 1985;74(10):1075–1077.

8.               Graf GA, Burns PD, Silvia WJ. Oxytocinand aluminium fluoride induced phospholipase C activity and prostaglandin F2 alpha secretion during the ovine luteolytic period. JReprodFertil. 1998;112(2):225–231.

9.               Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. МЦНМО; 2012. [Torshin IYu,Gromova OA. Expert Data Analysis in Molecular Pharmacology. MTsNMO; 2012. (In Russ).]

10.             Wessel K, Resch K, Kaever V. Aluminium fluoride enhances phospholipase A2 activity and eicosanoid synthesis in macrophages. Eicosanoids. 1989;2(4):223–227.

11.             Ong J, Kerr DI. Interactions of N-ethylmaleimide and aluminium fluoride with GABAB receptor function in rat neocortical slices. Eur J Pharmacol. 1995;287(2):197–200.

12.             Liu P, Wen M, Hayashi J. Guanine nucleotide-binding protein stimulates arachidonic acid metabolism in TEA3A1 thymic epithelial cells by stimulating release and inhibiting incorporation of arachidonic acid. Biochem Mol Biol Int. 1993;31(4):613–625.

13.             Rawlinson SC, Wheeler-Jones CP, Lanyon LE. Arachidonic acid for loading induced prostacyclin and prostaglandin E(2) release from osteoblasts and osteocytes is derived from the activities of different forms of phospholipase A(2). Bone. 2000;27(2):241–247.

14.             Wittenberg JM, Wittenberg RH, Osborn JF. Prostaglandin release from rat femurs after implantation of hydroxylapatite and aluminium oxide ceramics. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995;53(6):413–417.

15.             Berstad K, Vergin H, Postius S, et al. Gastric prostaglandin E2 release induced by aluminium hydroxide and aluminium hydroxide-containing antacids in rats. Effect of low doses and citric acid. Scand J Gastroenterol. 1987;22(7):884–888.

16.             Konturek SJ, Brzozowski T, Majka J, et al. Nitric oxide in gastroprotection by aluminium-containing antacids. Eur J Pharmacol. 1992;229(2-3):155–162.

17.             Yang L, Tian D, Todd CD, et al. Comparative proteome analyses reveal that nitric oxide is an important signal molecule in the response of rice to aluminum toxicity. J Proteome Res. 2013;12(3):1316–1330. DOI: 10.1021/pr300971n

18.             Evora PR, Pearson PJ, Schaff HV. Impaired endothelium-dependent relaxation after coronary reperfusion injury: evidence for G-protein dysfunction. Ann Thorac Surg. 1994;57(6):1550–1556.

19.             Kuchan MJ, Jo H, Frangos JA. Role of G proteins in shear stress-mediated nitric oxide production by endothelial cells. Am J Physiol. 1994 Sep;267(3):753–758.

20.             Stevanovic ID, Jovanovic MD, Colic M, et al. Cytochrome c oxidase activity and nitric oxide synthase in the rat brain following aluminium intracerebral application. Folia Neuropathol. 2013;51(2):140–146.

21.             Datta SR, Brunet A, Greenberg ME. Cellular survival: a play in three Akts. Genes Dev. 1999 Nov 15;13(22):2905–2927.

22.             Parkinson LG, Giles NL, Adcroft KF, et al. The potential of nanoporous anodic aluminium oxide membranes to influence skin wound repair. Tissue Eng Part A. 2009;15(12):3753–3763. DOI: 10.1089/ten.tea.2008.0594

23.             Guterman LR, Falzone J, Wilson GE Jr. Action of hydrochloric acid on aluminum hydroxide-magnesium hydroxide gels and magaldrate: quasielastic light scattering studies. J Pharm Sci. 1986;75(5):502–505.

24.             Swart AC, Klaassen BH, Bloys-van Treslong-de, Hemker HC. The adsorption of blood coagulation factors II, VII, IX and X from human plasma to aluminium hydroxide. Thromb Diath Haemorrh. 1972;27(3):490–501.

25.             Громова О.А., Торшин И.Ю., Рудаков К.В., и др. Систематический анализ магнийзависимых митохондриальных белков // Кардиология. – 2014. – Т. 54. – № 9. – С.86–92. [Gromova OA, Torshin IYu, Rudakov KV, et al. Systematic Analysis of Magnesium Dependent Mitochondrial Proteins. Kardiologiia. 2014;54(9):86–92. (In Russ).] DOI: 10.18565/cardio.2014.9.86-92

26.             Belin RJ, He K. Magnesium physiology and pathogenic mechanisms that contribute to the development of the metabolic syndrome. MagnesRes. 2007;20(2):107–129.

27.             Эффективность магнийсодержащего препарата "Поликатан" в терапии гнойных ран Спасов А.А., Фомичев Е.В., Гусева Т.Н., и др. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2001. – Т. 131. – № 2. – С. 163–166. [SpasovAA, FomichevEV, GusevaTN, etal. Efficiency of magnesium-containing preparation polykatan in therapy of purulent wounds. Bull Exp Biol Med. 2001;131(2):132–135. (In Russ).] DOI: 10.1023/a:1017531609786

28.             Heidarianpour A, Sadeghian E, Gorzi A, Nazem F. The influence of oral magnesium sulfate on skin microvasculature blood flow in diabetic rats. Biol Trace Elem Res. 2011;143(1):344–350. DOI: 10.1007/s12011-010-8842-7

29.             Yue H, Lee JD, Shimizu H, et al. Effects of magnesium on the production of extracellular matrix metalloproteinases in cultured rat vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis. 2003;166(2):271–277. DOI: 10.1016/s0021-9150(02)00390-8

30.             Юдина Н.В., Торшин И.Ю., Громова О.А., и др. Обеспеченность ионами калия и магния – фундаментальное условие для поддержания нормального артериального давления // Кардиология. – 2016. – Т. 56. – № 10. – С. 80–89. [Yudina NV, Torshin IYu, Gromova OA, et al. Availability of Potassium and Magnesium Ions Is a Fundamental Condition for Maintenance of Normal Arterial Pressure. Kardiologiia. 2016;56(10):80–89. (In Russ).] DOI: 10.18565/cardio.2016.10.80-89

31.             Громова О.А., Торшин И.Ю., Юдина Н.В., и др. Дефицит магния и нарушения регуляции тонуса сосудов // Кардиология. – 2014. – Т. 54. – № 7. – С. 66–72. [Gromova OA, Torshin IYu, Yudina NV. Magnesium Deficiency and Dysregulation of Vascular Tone. Kardiologiia. 2014;54(7):66–72. (In Russ).] DOI: 10.18565/cardio.2014.7.66-72

32.             Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». – М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. [Gromova OA, Torshin IYu. Magnii i «bolezni tsivilizatsii». Moscow: GEOTAR-Media; 2018/ (In Russ).].

33.             Cox RD, Osgood KA. Evaluation of intravenous magnesium sulfate for the treatment of hydrofluoric acid burns. J Toxicol Clin Toxicol. 1994;32(2):123–136.

34.             Adewoye EO, Salami AT. Anti-ulcerogenic mechanism of magnesium in indomethacin induced gastric ulcer in rats. Niger J Physiol Sci. 2013;28(2):193–199.

35.             Sasaki Y, Sathi GA, Yamamoto O. Wound healing effect of bioactive ion released from Mg-smectite. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2017;77:52–57. DOI: 10.1016/j.msec.2017.03.236

36.             Вологжанина Л.Г., Владимирский Е.В. Эффективность применения питьевой сульфатной магниево-кальциевой минеральной воды в комплексном лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2005. – № 6. – С. 17–19 [VologzhaninaLG, VladimirskiiEV. Efficacy of the drinking magnesium-calcium sulfate mineral water in the combined treatment of duodenal ulcer comorbid with gastroesophageal reflux. Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult. 2005;(6): 17–19. (In Russ).]

37.             Razzaghi R, Pidar F, Momen-Heravi M, et al. Magnesium Supplementation and the Effects on Wound Healing and Metabolic Status in Patients with Diabetic Foot Ulcer: a Randomized, Double-Blind, PlaceboControlled Trial. Biol Trace Elem Res. 2018;181(2):207–215. DOI: 10.1007/s12011-017-1056-5

38.             Suzuki N, Hajicek N, Kozasa T. Regulation and physiological functions of G12/13-mediated signaling pathways. Neurosignals. 2009;17(1):55–70. DOI: 10.1159/000186690

Похожие статьи